Современная противоэпилептическая терапия характеризуется возможностью использования свыше 20 противоэпилептических препаратов (ПЭП), большая часть из которых внедрена в клиническую практику на протяжении последних 10-15 лет. Проблема недостатка ассортимента ПЭП, которая существовала до 90-х г. XX века сейчас превратилась в проблему их выбора [2]. В этом плане помощь практикующему эпилептологу оказывают рекомендации таких организаций как ILAE, SIGN, NICE, AAN и AAE, а также «Стандарты терапии эпилепсии» (РФ), основанные на принципах доказательной медицины. Однако на практике при выборе конкретного ПЭП эпилептолог опирается не только на общепризнанные рекомендации, но и на собственный опыт. И если даже этот опыт хотя бы в единичном наблюдении отрицательный, то несмотря на декларируемую высокую эффективность препарата, практическим врачом он будет использоваться с настороженностью, а при повторном негативном опыте может сознательно избегаться. В поликлинической практике эпилептолог во главу угла ставит эффективность, переносимость и возможность длительного удержания больного на том или ином ПЭП с учетом возрастных, гендерных, соматических и других индивидуальных особенностей пациента.

С 1999 г. в объединенной Европе, а в РФ - с 2003 г. получил достаточно широкое применение леветирацетам (ЛТЦ), или (кеппра). Препарат исходно использовался в качестве дополнительного лекарственного средства в терапии парциальной эпилепсии, но в настоящее время он разрешен для применения в качестве монотерапии у взрослых старше 16 лет, а также в составе комплексной терапии при лечении парциальной эпилепсии у детей старше 4 лет и генерализованной эпилепсии у взрослых и подростков старше 12 лет. ЛТЦ является высокоэффективным препаратом в лечении эпилепсии, действие которого сравнимо с влиянием вальпроатов (ВК) и карбамазепина (КБЗ). Он обладает широким спектром терапевтической эффективности и отличается редкостью серьезных побочных явлений (практически полным их отсутствием). ЛТЦ обладает благоприятным фармакокинетическим профилем: высокой биодоступностью (более 90%) при пероральном назначении независимо от времени приема пищи; достижением пиковой концентрации уже через 1,3 ч; низкой (менее 10%) связываемостью с белками плазмы; линейной фармакокинетикой; отсутствием стимулирования микросомальных ферментов печени, а следовательно, отсутствием влияния на концентрацию в плазме крови других лекарственных препаратов, в том числе ПЭП; элиминацией через почки в неизменной форме (более 65%); период полувыведения около 8 ч делает применение ЛТЦ чрезвычайно перспективным [7]. Введение препарата может быть осуществлено очень быстро (не требуется длительного титрования), ЛТЦ может быть применен при тяжелых формах эпилепсии, при которых фактор времени может иметь решающее значение.

Внедрение любого нового ПЭП в практическую медицину осуществляется поэтапно. В эпилептологии на первых порах препарат обычно используется в качестве дополнительного средства терапии, как правило, парциальной эпилепсии, в последующем расширяются и уточняются показания к его применению, снижается возраст, при котором допускается его использование.

В настоящей публикации обощается и анализируется собственный опыт назначения ЛТЦ при эпилепсии.

Цель настоящего исследования - оценка эффективности и переносимости монотерапии ЛТЦ у взрослых, больных парциальной эпилепсией.

Одним из основных показателей для оценки влияния терапии являлся показатель «удержания» на монотерапии кеппрой в течении длительного периода времени - максимальный срок 3 года. Сам по себе показатель «удержания» является интегративным и отражает как эффективность, так и переносимость препарата.

В исследование были включены 143 пациента (56 мужчин и 87 женщин) с парциальной эпилепсией в возрасте от 16 до 73 лет (средний - 23 года).

Подавляющее большинство пациентов наблюдались на кафедре нервных болезней лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета и городской клинической больницы №6; около 10% составили пациенты, наблюдающиеся в поликлинике №69.

Критериями включения больных в исследования были парциальная эпилепсия, возраст старше 16 лет, исходная монотерапия ЛТЦ, назначенная впервые в жизни, либо перевод на ЛТЦ с другого, ранее недостаточно эффективного ПЭП или в результате выраженных побочных эффектов. В исследование не включались больные с грубыми интеллектуальными расстройствами и при текущем церебральном процессе (опухоль, либо другое прогрессирующее органическое поражение головного мозга).

В случае перехода на монотерапию ЛТЦ с других препаратов вначале добавлялся ЛТЦ с постепенной последующей отменой предыдущего препарата. Заболевание диагностировалось в соответствии с Международной классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов (1989).

Распределение больных по формам заболевания было следующим: криптогенная эпилепсия - 94 (65,7%) пациентов, симптоматическая эпилепсия - 49 (34,3%). Преобладание криптогенных форм эпилепсии отражает реальное соотношение форм парциальной эпилепсии у взрослых, тем не менее это может косвенно отражать и слабые разрешающие способности нейровизуализационных методик, в частности исследования с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Различия локализации эпилептического очага отражены в табл. 1.

В настоящей выборке преобладали пациенты, у которых наблюдалось сочетание простых, сложных парциальных и вторично генерализованных эпилептических приступов - 103 (72,0%) больных. Парциальные припадки без вторичной генерализации встречались значительно реже - у 26 (9,8%) пациентов, при этом частота их, как правило, была высокой и могла достигать десятков в месяц. Вторично генерализованные мономорфные припадки наблюдались у 26 (18,2%) человек.

Клиническая характеристика парциальной эпилепсии по длительности болезни и средней частоте припадков у обследованных больных приведена в табл. 2.

В зависимости от того, была ли монотерапия ЛТЦ первичной или препарат был назначен после отмены других ПЭП, все пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа включала 71 пациента с вновь диагностированной эпилепсией (27 мужчин и 44 женщины), которым проводилась первичная монотерапия ЛТЦ; 2-я группа - 72 пациента (29 мужчин и 43 женщины), для которых это была вторая либо третья последовательная монотерапия, так как исходная монотерапия другими ПЭП была недостаточно эффективна либо исходный ПЭП пациентом плохо переносился.

В 1-ю группу вошло достаточно большое число пациентов с длительностью заболевания от 1 года до 3 лет и даже более 3 лет. Это были случаи, когда пациент, не веря в эффективность лечения, отказывался принимать исходный ПЭП, либо после короткого периода приема препарата (вследствие различных причин) отвергал лекарства и лишь в связи с прогрессированием заболевания повторно обращался к эпилептологу. Во 2-ю группу наряду с пациентами с истинной неэффективностью/плохой переносимостью базового ПЭП также были включены пациенты, формально наблюдавшиеся неврологом, однако, несмотря на недостаточную эффективность исходного ПЭП, которым коррекция суточной дозы не проводилась, и пациенты допускали нарушения общего и медикаментозного режимов.

Во обеих группах ЛТЦ назначался исходно в дозировке 1000 мг/сут^[*] с последующим титрованием дозы по 500 мг/сут при недостаточной эффективности. Максимальная поддерживающая доза достигала 4000 мг/сут*. Назначенные дозы были разделены на 2 приема (утром и вечером).

Сводные данные, касающиеся результатов терапии, приведены в табл. 3.

Выше говорилось о том, что основным показателем эффективности терапии является процент удержания больных. Речь идет об интегральном показателе суммарной эффективности терапии (ремиссия и уменьшение частоты припадков на 50% и более) за вычетом случаев отмены препарата в результате различных причин за определенный период наблюдения. В 1-й группе уровень удержания составил: 90,1% (64 больных из 71) - в первый год; 87,3% (62 из 71) - во второй год; 83,1% (59 из 71) - в третий год. Во 2-й группе - 75,0% (54 из 72) - в первый год; 70,8% (51 из 72) - во второй; 69,4% (50 из 72) - в третий (см. рисунок).

Через 1 год лечения ЛТЦ была достигнута устойчивая ремиссия в 1-й группе пациентов у 76,1% (54 больных из 71) и у 70,8% (51 из 72) во 2-й группе. Снижение частоты припадков более, чем на 50% к концу 1-го года наблюдения в 1-й группе было у 14,1% (10 больных из 71 и у 4,2% (3 из 72) - во 2-й соответственно. Терапия оказалась недостаточно эффективной в 4,2% (1-я группа) и в 16,6% (2-я группа) случаев.

В первый год наблюдения 1-й группе ЛТЦ был отменен: из-за недостаточной эффективности у 4,2% (3 больных из 71), включая 1 случай парадоксального учащения припадков; вследствие побочных эффектов в виде сонливости, или раздражительности - у 2,8% (2 из 71), по другим причинам (финансовые затруднения) - у 2,8% (2 из 71). Отмена препарата в течение первого года во 2-й группе осуществлялась из-за недостаточной эффективности у 16,6% (12 из 72), также включая 1 случай парадоксального учащения припадков; вследствие побочных эффектов в виде беспокойства и раздражительности - у 2,7% (2 из 72); а также при сочетании первых двух причин и невозможности приобретения препарата из-за финансовых ограничений - у 5,5% (4 из 72). Итого отмена ЛТЦ на протяжении первого года в 1-й группе осуществлена в 9,8% случаев (7 больных), во 2-й группе препарат был отменен в 24,8% (18). В целом ЛТЦ хорошо переносился, а побочные явления были легкими.

К сожалению, на втором году применения ЛТЦ в обеих группах наблюдения при изначальной медикаментозной ремиссии в дальнейшем - в 10-22% случаев - были зарегистрированы единичные эпилептические припадки, однако все они были спровоцированы нарушением общего либо медикаментозного режимов (пропуск приема ЛТЦ, самостоятельное уменьшение дозы, депривация сна, интенсивная физическая и эмоциональная нагрузка). Поэтому специальный анализ декомпенсации медикаментозной ремиссии в последующие временные интервалы (через 2 и 3 года наблюдения) не проводился. Причинами отмены препарата на втором и третьем годах лечения являлись, по мнению пациентов, недостаточная эффективность ЛТЦ в течение всего периода лечения, а также высокая стоимость препарата.

В 1-й группе пациентов средняя поддерживающая доза ЛТЦ соответствовала: мода 1000 мг, разброс - от 500 до 2500 мг; во 2-й группе: мода - 1000 мг, разброс - от 500 до 4000 мг, причем дозу 4000 мг/сут* получала всего 1 пациентка.

Полученные в настоящем исследовании результаты свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости ЛТЦ. Они согласуются с данными мультицентрового открытого рандомизированного исследования [11], в котором была проанализирована эффективность ЛТЦ при впервые выявленной эпилепсии в сравнении с пролонгированными формами ВК и КБЗ на протяжении 1 года. ЛТЦ в стартовой дозе 1000 мг/сут* применялся у 841 пациента, еще 847 больных эпилепсией получали пролонгированные формы ВК 1000 мг/сут КБЗ 600 мг/сут. Отмена ЛТЦ вследствие недостаточной эффективности была осуществлена в 4,2% случаев в сравнении с 3% - при применении базовых КБЗ либо ВК. Из-за побочных эффектов ЛТЦ был отменен только у 8,4% больных, что оказалось в 1,5 раза реже (13,0%), чем при применении форм (ВК либо КБЗ) с контролируемым высвобождением активного вещества.

Очень высокий процент медикаментозных ремиссий во 2-й группе пациентов (с более длительным анамнезом по эпилепсии), по нашему мнению, может быть объяснен тем фактом, что в большинстве случаев исходная терапия заболевания до назначения ЛТЦ проводилась неадекватно (низкие дозировки, несоблюдение пациентом общего и медикаментозного режимов).

Полученный в настоящем исследовании показатель 2-летнего удержания на терапии ЛТЦ для 2-й группы пациентов (70,8%) занимал промежуточное положение в сравнении с 1-й группой пациентов (90,1%) и данными, полученными R. Simister и соавт. [9], 56%, лечивших пациентов с хронической эпилепсией и сопутствующими проблемами в обучении. Это согласуется и с известным фактом снижения эффективности ПЭП в связи с более поздней очередностью применения ПЭП в качестве последующей терапии.

В сходном по длительности наблюдения (3 года) исследовании [8], в смешанной группе пациентов, получавших ЛТЦ как в режиме монотерапии, так и в качестве дополнительного ПЭП, уровень удержания на препарате также был высоким и составил для первого года 75,2%, для второго года - 60,1% и для 3 лет - 53,7%. Полученные в настоящем исследовании более высокие цифры удержания объясняются однородностью групп пациентов и короткой длительностью заболевания.

Очень важным фактом, отражающим эффективность терапии, по нашему мнению, является то обстоятельство, что мода суточной дозировки ЛТЦ была одинаковой в 1-й и во 2-й группах - 1000 мг, т.е. препарат оказался эффективным и в минимальной терапевтической дозировке. На фоне проводимой терапии практически все пациенты отмечали улучшение качества жизни и положительное влияние препарата на когнитивные функции, уже наблюдавшиеся ранее [1] в связи с нормотимическим и ноотропным действием ЛТЦ.

Применение ЛТЦ сопровождалось минимальным количеством побочных явлений, которые регистрировались во время титрования суточной дозировки. Во всех случаях выраженность побочных явлений была легкой, что согласуется с опубликованными ранее сведениями [5]. В 1-й и 2-й группах суммарный процент побочных явлений не превышал 10%: для 1-й группы он составил 5,6% и для 2-й - 8,2% и, что практически идентично (8,4%) данным исследования E. Trinka и соавт. [11]. Как в 1-й, так и во 2-й группах пациентов были зарегистрированы по 1 случаю парадоксального учащения эпилептических припадков, потребовавших срочной отмены препарата. В обоих случаях учащение приступов было незначительным (менее чем на 50%), оба больных страдали криптогенной эпилепсией, обусловленной орбито-фронтальным очагом и, возможно, оба они были связаны с так называемым естественным течением эпилепсии, т.е. назначение ЛТЦ совпало с обострением заболевания. Случай парадоксального учащения припадков из 2-й группе характеризовался учащением приступов при применении стартовой дозы ЛТЦ (1000 мг/сут*) у пациентки, у которой и раньше наблюдались обострения при титрации доз предыдущих ПЭП - дифенина и КБЗ. Более ранние публикации [4] свидетельствуют, что при назначении ЛТЦ феномен парадоксального учащения эпилептических припадков наблюдается крайне редко, не чаще, чем при использовании плацебо. Следует отметить, как нам кажется, важный факт одинаковой частоты встречаемости побочных явлений в 1-й и 2-й группах - 2,8 и 2,7% соответственно, что указывает на истинно хорошую переносимость ЛТЦ пациентами, ведь исходно во 2-й группе около 1/3 пациентов были переведены на ЛТЦ в результате непереносимых побочных явлений при приеме предыдущего ПЭП.

Как видно из приведенных данных, большинство отмен ЛТЦ было произведено на протяжении первого года применения препарата и составило в 1-й группе суммарно 9,8% и во 2-й группе - 24,8%. В последующие годы наблюдения процент отмены при сравнении с первым годом не превышал 7% к концу третьего года как в 1-й, так и во 2-й группе пациентов.

Поскольку в подавляющем числе наших наблюдений ЛТЦ использовался у женщин, было проанализировано влияние препарата на менструальную функцию. Во всех наблюдениях изменений характеристик менструального цикла зарегистрировано не было, что свидетельствует о вероятном отсутствии влияния ЛТЦ на статус стероидных женских половых гормонов и обусловлено тем, что препарат не метаболизируется печенью. В связи с этим препарат является перспективным для использования у больных эпилепсией женщин и, по нашему мнению, может применяться при катамениальной эпилепсии, при сопутствующей акушерско-гинекологической патологии и в пери- и постменопаузальном периоде, т.е. в тех ситуациях, когда гормональное влияние ПЭП является наиболее значимым. Опубликованные к настоящему времени исходы беременности на монотерапии ЛТЦ не выявили тератогенных свойств препарата [3, 6]. В отношении грудного вскармливания следует учитывать низкую связывающую способность ЛТЦ белками плазмы крови (около 10%), следовательно, препарат должен легко проникать в грудное молоко, однако уже через 36 ч после родов концентрация ЛТЦ в крови ребенка при грудном вскармливании составляет всего 7,9% от нормализованной по массе материнской дозы, что не имеет клинического значения [10]. Под нашим наблюдением находилась 1 беременная 28 лет с недифференцированной эпилепсией при применении суточной дозы 1000 мг ЛТЦ. За время беременности приступов не было, суточная доза ЛТЦ не изменялась, однако была зарегистрирована единичная артерия пуповины, что по классификации относится к врожденным мальформациям. Однако у самого ребенка врожденных мальформаций, малых аномалий и задержки психофизического развития за катамнестический период наблюдения (1 год) не отмечено.

К сожалению, высокая стоимость ЛТЦ на отечественном рынке не позволяет применять этот препарат очень широко, и часто пациенты самостоятельно уменьшают его суточную дозу, стараясь тем самым «удешевить» лечение, что является причиной декомпенсации медикаментозной ремиссии в таких случаях.

Результаты проведенного исследования указывают на высокий уровень удержания пациентов с парциальной криптогенной и симптоматической эпилепсией с преобладанием в структуре полиморфных и вторичногенерализованных припадков при применении монотерапии ЛТЦ. Удержание на терапии на протяжении 3 лет составило 83,1% в 1-й группе, где ЛТЦ назначался в качестве первой монотерапии, и 69,4% во 2-й группе, в которой препарат был назначен вторым, либо третьим по счету ПЭП. В подавляющем большинстве случаев переносимость ЛТЦ была хорошей (отмена вследствие побочных явлений была осуществлена менее чем у 8,2% пациентов). Полученные результаты свидетельствуют о том, что ЛТЦ может оказаться препаратом выбора в длительной терапии парциальных эпилепсий. По своей эффективности и переносимости, фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам ЛТЦ приближается к «идеальному» ПЭП.