Обусловленные генетической предрасположенностью эпилептические синдромы, характеризующиеся постоянными разрядами локальной или диффузной эпилептиформной активности во сне [7], являются причиной поведенческих, психических, познавательных и других нарушений у детей даже при отсутствии эпилептических приступов [6, 9]. Последнее обусловливает тот факт, что они поздно диагностируются и имеют плохой прогноз. Электроэнцефалографическим коррелятом этих состояний являются комплексы, представляющие собой трехфазный электрический диполь с периодом острой волны более 70 мс с последующей медленной волной и постоянной активацией во сне [9]. В литературе [4] они известны как «доброкачественные фокальные эпилептиформные разряды детства» (ДЭРД). ДЭРД имеют тенденцию группироваться в серии, а в некоторых случаях - занимать значительную часть ЭЭГ, регистрируясь практически непрерывно, образуя особый ЭЭГ-паттерн, названный продолженной эпилептиформной активностью паттернов ДЭРД. Несмотря на употребление термина «доброкачественный» в названии единичного комплекса, продолженная активность может негативно влиять на формирование когнитивных функций у детей и подростков.

Цель настоящего исследования - определение клинико-нейрофизиологических особенностей эпилептических синдромов, ассоциированных с продолженной эпилептиформной активностью во сне у детей и подростков и разработка подходов к рациональной терапии.

Было проведено скрининговое обследование 1862 детей в возрасте от 2 до 18 лет, поступивших в специализированное психоневрологическое отделение Воронежской областной детской клинической больницы №1 по поводу эпилептических приступов (840 пациентов) и неэпилептических неврологических заболеваний (1022) в период с 2004 по 2007 г.

В качестве диагностических методов применялись клиническое обследование, включающее исследование неврологического статуса, нейропсихологическое тестирование с помощью методик А.Р. Лурия, проб Тулуза-Пьерона, Векслера и видео-ЭЭГ-мониторинг, который использовался для продолжительной непрерывной регистрации ЭЭГ и поведения пациента. Исследование выполнялось с использованием компьютерного комплекса электроэнцефалографа-анализатора Энцефалан 9 («Медиком МТД», Таганрог) с использованием 19 каналов по международной системе «10-20» с применением дополнительного полиграфического канала ЭКГ. Продолжительность непрерывной записи колебалась от 4 до 8 ч. При регистрации эпилептиформной активности во сне подсчитывался индекс спайк-волновой насыщенности (ИСВ/SWI) [10, 11].

Нейрорадиологическое обследование проводилось на магнитно-резонансных томографах Siemens - 1,5 Тл (на базе Лечебно-диагностического центра Международного института биологических систем, Воронеж) и Philips - 1,5 Тл (на базе центра МРТ-диагностики МРТ-Эксперт, Воронеж).

Статистическая обработка результатов проводилась на базе пакета программ Statgraphics Plus for Windows [2].

ДЭРД в фоновой ЭЭГ-записи и во сне были обнаружены у 229 (12,3%) пациентов, в том числе у 190 (22,6%) - с верифицированным диагнозом эпилепсии и у 39 (3,8%) с общей неврологической патологией, не сопровождавшейся эпилептическими приступами. Более подробно эти данные представлены в табл. 1.

У детей с детским церебральным параличом (ДЦП), эпилепсией и мальформациями головного мозга паттерны ДЭРД на ЭЭГ регистрировались в 10,3, 22,6 и 52,0% случаев соответственно, что в 2-10 раз превышало общепопуляционные значения [6, 9]. Среди пациентов с ДЦП гемипаретические формы встречались в 46,0% случаев, что значительно превышает общепопуляционную частоту распространенности данной формы патологии - до 13% среди больных с ДЦП [3].

У 122 (53,0%) пациентов отмечалось сочетание эпилептических приступов и/или когнитивных расстройств с продолженной (диффузной или региональной) эпилептиформной активностью (ПЭМС) паттернов ДЭРД во время медленного сна, занимающей от 30 до 100% эпохи записи.

На основании данных нейрорадиологического обследования все дети с ПЭМС (n=122) были распределены в 2 группы: 1-ю группу составили 62 пациента, у которых не было выявлено структурных изменений в головном мозге и очаговой неврологической симптоматики - идиопатический вариант (соотношение девочек и мальчиков - 1,1:1); 2-ю группу - 60 пациентов с очаговыми структурными изменениями в головном мозге и/или с очаговой неврологической симптоматикой - симптоматический вариант (соотношение девочек и мальчиков - 1:1,2).

У пациентов 2-й группы в 22% случаев были верифицированы различные мальформации головного мозга; у 19% обнаружены арахноидальные кисты в области латеральных щелей, которые трудно дифференцируются от полимикрогирии по данным МРТ [1]; в 53,7% случаев структурные изменения головного мозга были атрофического характера вследствие инсультов, перивентрикулярной лейкомаляции, внутриутробных инфекций; в 5,6% изменения на МРТ не были верифицированы, но сопровождались выраженным неврологическим дефицитом в сочетании с нарушением формирования когнитивных функций. Комиссией по классификации и терминологии Международной антиэпилептической лиги (ILAE) [8] такие случаи трактуются как вероятно симптоматические. Какой-либо преимущественной локализации очаговых изменений по отделам головного мозга выявлено не было, хотя они чаще (p<0,05) обнаруживались в левом полушарии по сравнению с правым (в 18 случаях - 35,3% и в 13 - 25,5% соответственно).

На основании изучения анамнеза, особенностей клинического течения и данных видео-ЭЭГ-мониторинга у 122 пациентов с продолженной эпилептиформной активностью во сне были установлены следующие формы и варианты эпилепсии: доброкачественная фокальная эпилепсия детского возраста с центрально-темпоральными спайками - у 23 (18,9%) пациентов; доброкачественная затылочная эпилепсия детского возраста с ранним дебютом - у 6 (4,8%); симптоматическая фокальная эпилепсия - у 18 (14,6%); эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом медленного сна - у 52 (42,2%), в том числе с идиопатическим - у 18 (35%) и симптоматическим - у 34 (65%); эпилептиформная когнитивная дезинтеграция - у 21 (17,1%); синдром Ландау-Клеффнера - у 2 (1,6%).

Нормальная фоновая биоэлектрическая активность достоверно чаще отмечалась у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й - у 29 (47%) больных против 12 (20%) (p<0,05). В бодрствовании у пациентов в обеих группах достоверно чаще регистрировалась региональная продолженная эпилептиформная активность с индексом от 15 до 85% (в среднем 46%) по сравнению с диффузной активностью (24%), мультифокальной (20%) и унилатеральной (10%). У всех обследованных пациентов отмечалось усиление эпилептиформной активности во сне с появлением диффузной продолженной активности в 40% случаев и достоверным увеличением индекса эпилептиформной активности более 85% - у 41% пациентов и между 30-80% - у 59%.

Достоверно чаще (p<0,05) регистрировалась лобно-центрально-височная региональная акцентуация ПЭМС - у 43 (77%) больных, значительно реже - теменно-затылочная и затылочная - у 8 (14%), лобная - у 5 (9%), центрально-височная - у 3 (5%). Наблюдалось перемещение (шифт) эпилептиформной активности из одного полушария в другое при последующих записях ЭЭГ в 6 (5%) случаях, без достоверной разницы между 1-й и 2-й группами. Смещение региона в пределах одного полушария отмечалось в 7 (6%) случаях. У 11,6% пациентов зарегистрировано несовпадение региональной продолженной эпилептиформной активности на ЭЭГ со стороной очаговых структурных изменений в головном мозге, выявленных при МРТ.

У 89% вошедших в исследование пациентов были верифицированы когнитивные расстройства различной степени тяжести, у 11% детей наблюдалось аутистическое расстройство поведения без достоверной разницы между 1-й и 2-й группами (13 и 8% соответственно). У пациентов 2-й группы достоверно чаще по сравнению с пациентами 1-й группы отмечались более тяжелые когнитивные расстройства с тотальным нарушением развития всех высших психических функций (60% против 24%, p<0,05), а также «преморбидная» задержка их формирования с раннего возраста (у 50% детей), с выраженным нарастанием когнитивного дефицита после появления эпилептических приступов и/или продолженной эпилептиформной активности на ЭЭГ.

Для определения влияния локализации продолженной эпилептиформной активности на ЭЭГ и очаговых структурных изменений в головном мозге на характер когнитивных нарушений был проведен дисперсионный анализ методом мультифакторной ANOVA, который показал, что на характер когнитивных функций оказывает влияние только локализация структурных очаговых изменений в головном мозге (p<0,0002). Влияния же локализации продолженной эпилептиформной активности на характер когнитивных нарушений выявлено не было.

Эпилептические приступы не возникали на протяжении всего периода наблюдения у 30 (24,6%) больных. Выявлено преобладание фокальных моторных приступов у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й (100% против 61%, p<0,05), в том числе связанных со сном (78% против 41%, p<0,05). Однако гемиклонические (22% против 11%, p<0,05) и вторично-генерализованные судорожные приступы (30% против 9%, p<0,05) чаще отмечались среди пациентов 2-й группы (рис. 1).

Было установлено, что отдаленный прогноз заболевания (через 3 года после начала лечения) определяют следующие факторы: продолжительность эпилептиформной активности, возраст пациентов к моменту дебюта заболевания, степень выраженности когнитивных нарушений до начала лечения и эффективность противоэпилептической терапии в течение 1-го года. Дебют заболевания в возрасте до 3 лет, продолженная эпилептиформная активность во сне, персистирующая более 1 года, преморбидная задержка формирования когнитивных функций, а также отсутствие ремиссии по клиническим данным и результатам ЭЭГ в течение 1-го года терапии достоверно утяжеляют прогноз заболевания. Что касается таких показателей, как частота и характер эпилептических приступов, характер и стойкость ингибиторных симптомов, индекс эпилептиформной активности на ЭЭГ во сне, изменения на МРТ, то их статистически значимой связи с отдаленным прогнозом заболевания выявлено не было.

Анализ эффективности противоэпилептической терапии в 1-й год лечения выявил, что наиболее эффективной является терапия двумя противоэпилептическими препаратами (ПЭП) по сравнению с монотерапией (рис. 2),

У 25 пациентов, получавших карбамазепин в стартовом режиме монотерапии (16) и при лечении двумя препаратами (9), было отмечено ухудшение состояния с последующим формированием резистентности к ПЭП в 64% случаев.

Полный фармакоиндуцированный регресс продолженной эпилептиформной активности паттернов ДЭРД отмечался в 35 (29%) случаях, в 2 раза чаще у пациентов 1-й группы - 23 (37%) наблюдения по сравнению с пациентами 2-й группы - 12 (20%). Средний возраст больных к периоду исчезновения продолженной эпилептиформной активности паттернов ДЭРД на фоне лечения составил 8,4±1,2 года, при этом достоверной разницы между 1-й и 2-й группами не отмечено.

Электроэнцефалографический паттерн ДЭРД, обнаруженный впервые P. Loiseau и соавт. в 1961г. у больных с роландической эпилепсией, позднее был выявлен также у пациентов с различной неврологической патологией, в том числе у пациентов с симптоматическим фокальными эпилепсиями, у которых структурные изменения в головном мозге в 41% случаев локализовались в эпилептогенных зонах и, таким образом, могли быть самостоятельным источником эпилептогенеза с паттерном ДЭРД. Риск возникновения эпилепсии, ассоциированной с ПЭМС у детей с ДЦП, особенно с гемипаретическими формами и мальформациями головного мозга, превышает общепопуляционные значения в 2-10 раз. Вместе с тем у пациентов со структурным дефектом головного мозга не исключена «двойная патология» [5], в основе которой лежит универсальный механизм фокальной корковой дисфункции [7]. Доказано более доброкачественное течение идиопатических форм эпилептических синдромов с паттерном ДЭРД по сравнению с симптоматическими.

5-летний катамнез пациентов с продолженной эпилептиформной активностью паттернов ДЭРД не менее 30% во сне показал эволюцию в эпилептическую энцефалопатию в 66% случаев: в 49% - в эпилепсию с эпилептическим электрическим статусом во сне и в 17% - в когнитивную эпилептиформную дезинтеграцию. Таким образом, спайк-волновый индекс более 30% на ЭЭГ сна у детей даже без эпилептических приступов является показанием к назначению ПЭП.

Нами не получено достоверной связи между региональными изменениями на ЭЭГ и характером когнитивных нарушений, однако эти данные нуждаются в дальнейшем изучении.

Установлено, что стартовая противоэпилептическая терапия и время ее начала имеют решающее значение для отдаленного прогноза заболевания в отношении сохранности или восстановления когнитивных функций у детей и подростков. Наиболее эффективными являются комбинации вальпроатов с этосуксимидом и применение леветирацетама в случае использования двух ПЭП.