Эпилепсия - одно из наиболее часто встречающихся неврологических заболеваний [1]. В основе ее лечения лежит рациональная фармакотерапия, выбор которой определяется клинической формой заболевания и типом припадков, a цель состоит в предотвращении припадков без воздействия на интеллектуально-мнестические функции, без побочных эффектов, с обеспечением постоянной адекватной концентрации противоэпилептических препаратов (ПЭП) в крови [2, 12].

Важнейшими критериями выбора того или иного ПЭП являются минимум нежелательных лекарственных явлений, эффективность при максимальном многообразии типов припадков, а также возможность использования во всех возрастных группах [1, 12]. Последние 10-15 лет отмечены появлением ПЭП нового поколения, отличающихся эффективностью, сопоставимой с действием ПЭП предыдущих поколений, но в то же время с более благоприятными характеристиками безопасности и возможностью преодоления фармакорезистентности при их применении в режиме как моно-, так и политерапии [3, 47, 48]. К таким препаратам относитсят топирамат, который с успехом применяется у взрослых больных и у детей как при генерализованных, так и парциальных приступах.

По химической структуре топирамат представляет собой 2,3:4,5-Ди-O-изопропилиден-бета-D-фруктопиранозы сульфамат.

Широкое применение топирамата объясняется уникальным, выделяющим его среди других противоэпилептических средств, спектром действия, включающим практически все известные виды антиэпилептического влияния на нейроны [17, 29, 34]: блокада Na⁺ и Ca²⁺-потенциалзависимых ионных каналов, приводящая к ослаблению эпилептиформных разрядов и потенциалов действия; максимальное повышение активности ГАМКергической нейромедиации за счет активации связывания ГАМК с ГАМК А-рецепторами путем аллостерической модификации хлорного ионофора; блокада глутаматергических рецепторов каинатного (аффинного к каинатной кислоте) и AMPA (аффинного к α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоте) подтипов, отвечающих за процессы возбуждения в синаптической системе; ингибирование активности системы карбоангидразных энзимов (СА), в том числе цитоплазматической карбоангидразы и цитоплазматической мембранной карбоангидразы.

Достаточно хорошо изучена фармакокинетика топирамата: его биодоступность - около 80%. Концентрация в крови имеет линейную зависимость от суточной дозы, вне связи с приемом пищи, что позволяет обходиться без частого использования плазменного мониторинга. Стабильное содержание обычно достигается в течение 4-8 дней. По данным D. Burcet и соавт. [13], оптимальный диапазон концентрации препарата для предотвращения припадков составляет 7,12±1,60 мг/мл. Установлено, что при пероральном применении препарат хорошо всасывается и слабо связывается с белками плазмы [30, 32, 36]. Из организма топирамат выделяется почками практически в неизмененном виде, хотя следы метаболитов (менее 5%) установлены также в плазме и экскрементах за счет гидроксилирования, гидролиза и связывания с глюкуронидами [51]. Период полужизни препарата составляет 19-23 ч, что позволяет принимать его 1-2 раза в сутки [15, 36].

Топирамат может выступать не только как антиконвульсант, но и как церебропротектор. Это было установлено [21] на ряде моделей органического поражения ЦНС (эмболия средней мозговой артерии, перинатальная гипоксия, нетравматическое сдавление грудной клетки, билатеральная окклюзия сонных артерий, эпилептический статус и судороги новорожденных). Эти экспериментальные данные позволяют предположить, что и в клинических условиях за счет сбалансированного седативно-активизирующего влияния на ГАМКергическую и глутаматергическую системы препарат должен оказывать церебропротективное действие, способствующее замедлению темпов нарастания эпилептических изменений личности и мнестико-интеллектуального дефекта, приводящих к нарушению социальной адаптации и инвалидизации больных.

В клинической практике топирамат начал использоваться сначала как дополнительный, а затем и как основной препарат для лечения и предотвращения эпилептических припадков практически при всех видах пароксизмальных состояний. На сегодняшний день накоплен значительный опыт в изучении и применении данного средства.

Первые результаты изучения эффективности топирамата у больных с парциальными припадками опубликованы рядом исследователей [10, 16, 39] в 1997 г. в журнале «Epilepsia».

В исследовании R. Sachdeo и соавт. [39] топирамат использовался в виде монотерапии у 48 пациентов с парциальными припадками, резистентными к ранее проводимому лечению. Было установлено, что суточной дозы в 100 мг оказалось недостаточно для достижения терапевтического эффекта. Последний был достигнут только при использовании суточной дозы 1000 мг. В этом случае имела место заметная редукция общего числа припадков. Авторы отметили, что преобладающее число пациентов, получавших высокую дозу препарата, выразили желание продлить лечение, что подтверждает ее эффективность.

Еще более высокие дозы топирамата - до 1600 мг в сутки на протяжении длительного времени (в среднем около 413 дней) применялись в открытом исследовании B. AbouKhalil [5] при лечении 292 больных с резистентными к предшествующей терапии парциальными и генерализованными припадками. Автор установил большую эффективность препарата при генерализованных судорожных припадках. Так, редукция приступов более чем на 75% через 3 и 6 мес терапии составила 36 и 37% для всех типов припадков, 36 и 37% - для парциальных и 47 и 51% - для генерализованных. Полное отсутствие припадков при всех их типах через 3 и 6 мес было достигнуто соответственно у 11 и 10%, при парциальных припадках - у 10 и 9% больных, при генерализованных - у 34 и 35% [5].

В последующем стали применяться значительно меньшие дозы топирамата. W. Rosenfeld и соавт. [36] применили топирамат после монотерапии вальпроатом. Лечили взрослых пациентов с парциальной эпилепсией. Препарат использовался в дозах 100, 200 и 400 мг каждые 12 ч в течение 2 нед, с постепенным снижением дозы и отказом от вальпроатов. По данным этих исследователей, длительное лечение топираматом (от 1 года до 5 лет) не приводит к полной редукции приступов, но сокращения их числа более чем на 50% удалось достичь у 27% пациентов.

Значимые для клинической практики результаты были достигнуты при применении топирамата у взрослых пациентов с генерализованными припадками E. BenMenachem и соавт. [9], V. Biton [11] и A. Marson и соавт. [28]. Уменьшение числа развернутых судорожных припадков более чем на 50% наблюдалось в 45-60% случаев, стойкая ремиссия с полным исчезновением судорог - у 20-35% пациентов. Было отмечено также упрощение структуры и уменьшение продолжительности продромальных признаков, сокращение времени пароксизмальных состояний, исчезновение послесудорожных расстройств, а также купирование сопутствующих психических нарушений.

По данным G. Montouris и соавт. [31], топирамат особенно эффективен при таких тяжелых состояниях, как юношеская миоклоническая и идиопатическая генерализованная эпилепсия.

Представляют интерес данные о применении топирамата у лиц с впервые выявленной эпилепсией. В рандомизированном двойном слепом несравнительном исследовании R. Guerini и соавт. [20] изучалась эффективность монотерапии топираматом (125 мг в сутки) в течение 7 мес. Было установлено, что в этих случаях редукция числа приступов более чем на 50% имела место у 76,3% больных; более чем на 75% - у 63,9%; полное исчезновение припадков - у 44,3% больных. Аналогичные данные получены в открытом исследовании E. Salinas [41], который применял относительно невысокие дозы (от 150 до 200 мг в сутки) топирамата в виде монотерапии у 22 больных с впервые диагностированной эпилепсией у взрослых. Редукция частоты приступов к концу курса терапии составила в среднем 89%; редукция более чем на 50% была у 94% больных, полная редукция приступов - у 61%.

Ряд работ был посвящен изучению эффективности топирамата по сравнению с другими ПЭП. Так, J. Cross и соавт. [14] в двойном слепом исследовании сопоставляли эффективность топирамата, карбамазепина (600 мг в сутки) и вальпроатов (1250 мг в сутки) при впервые выявленной эпилепсии с неуточненным типом припадков. Было установлено, что топирамат 100 мг в сутки через 6 мес применения приводил к полной редукции припадков у 63% больных, в то время как при лечении карбамазепином это достигалось у 39%, при использовании вальпроатов - у 53%.

M. Privitera и соавт. [35] в рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании также сопоставляли монотерапию топираматом с вальпроевой кислотой и карбамазепином в процессе лечения пациентов с впервые диагностированной эпилепсией. Они сделали вывод, что топирамат не уступает по эффективности двум последним антиконвульсантам. Кроме того, они обратили внимание на то, что при использовании топирамата в дозе 100 мг в сутки участие в исследовании прерывали меньше пациентов вследствие развития побочных реакций в сравнении с карбамазепином и вальпроатом.

Большое значение для повседневной практики имеют результаты рандомизированного двойного слепого исследования V. Biton [11] по изучению влияния скорости титрации дозы на эффективность лечения. Исследовалось влияние двух схем титрации дозы топирамата: замедленная (начальная доза 50 мг в сутки, титрованная по 50 мг в сутки с недельными интервалами на протяжении 8 нед) и быстрая (начальная доза 100 мг в сутки, титрованная по 100-200 мг в сутки с недельными интервалами на протяжении 3 нед) с одинаковой конечной планируемой дозой топирамата - 400 мг в сутки. Было установлено, что среднее снижение частоты припадков в сравнении с показателем в начале исследования и доли пациентов со снижением частоты припадков на 50 и 100% для групп с замедленной и быстрой схемами титрации различались в конце 12-недельной двойной слепой фазы незначительно и был сделан вывод, что замедленная скорость титрации на эффективность топирамата не влияет.

А.С. Шершевер и соавт. [4] при изучении критериев оценки качества лечения топираматом выявили целый ряд особенностей его действия при монотерапии: быстрое ослабление пароксизмальной симптоматики (до 7-х суток); выраженная редукция структуры пароксизмального синдрома (с исчезновением ауры, сокращением длительности и силы тонических и клонических судорог; упрощение структуры сложных пароксизмов с психомоторными компонентами; уменьшение продолжительности приступов, изменение клинических проявлений послеоприпадочного периода - исчезновение головных болей, ослабление вегетативного и психологического дискомфорта, сокращение и ослабление астенических и вегетативных проявлений после больших судорожных припадков; купирование послеприступной дистимии и дисфории; отсутствие повторных эпизодов эпилептического статуса; регрессия сопутствующих психических девиаций (дистимии, депрессии, ипохондрические проявления).

В ретроспективном исследовании Y. Lu и соавт. [25] была установлена эффективность топирамата при симптоматической эпилепсии различной этиологии. Авторы наблюдали 227 пациентов с опухолями мозга, черепно-мозговыми травмами (ЧМТ), цереброваскулярными заболеваниями, инфекциями, сахарным диабетом, гидроцефалией и паразитарной инвазией. Лечение их осуществлялось топираматом в дозе 200 мг в сутки не менее 1 года. У 55% было достигнуто полное исчезновение приступов, эффективной терапия была почти у 70% пациентов. Полное купирование приступов при опухолях мозга имело место у 61%, при ЧМТ - у 31%, при цереброваскулярных заболеваниях - у 79%, инфекциях - у 45%, сахарном диабете - у 59%, паразитарной инвазии - у 86%, гидроцефалии - у 50% больных. Побочные эффекты наблюдались в 36% случаев: наиболее распространенными были потеря массы тела, ухудшение памяти, появление парестезий, головной боли и головокружения. Большинство побочных эффектов были мягкими (реже средней тяжести) и преходящими. Препарат был отменен у 56 пациентов из-за неэффективности и у 12 вследствие побочных эффектов. После завершения исследования 109 пациентов продолжили монотерапию топираматом, остальные 118 получали топирамат в качестве дополнительного ПЭП. Эффективность лечения в этих группах была 85 и 54% соответственно (полное купирование приступов - у 69 и 42% соответственно).

Как говорилось выше, впервые в клинической практике топирамат стал использоваться как дополнительный ПЭП, и так он продолжает достаточно часто применяться и сейчас. Этому способствует ряд ценных клинических свойств данного средства. Прежде всего это его хорошая сочетаемость практически со всеми ПЭП - карбамазепином, вальпроатами, ламотриджином [8, 27], связанная, с одной стороны, с минимальным потенциалом межлекарственного взаимодействия, а с другой - с позитивными качествами комбинации различных клинико-фармакологических эффектов разных ПЭП. В режиме комбинированного лечения топирамат эффективно способствует снижению частоты первично-генерализованных тонико-клонических припадков и повышает эффективность терапии у пациентов с парциальными припадками как с вторичной генерализацией, так и без нее [9, 11, 30, 40].

Изучение взаимодействия топирамата с другими ПЭП было приведено в статье W. Rosenfeld и соавт. [36]. Результаты изучения фармакокинетических параметров топирамата показали, что клиренс препарата в режиме монотерапии и комбинированной терапии с вальпроатами значимо не меняется, и данное фармакокинетическое взаимодействие практически можно не принимать в расчет. В исследованиях L. Gislon и соавт. [18], а также R. Sachdeo и соавт. [38], связанных с лечением эпилепсии, установлено, что одновременный прием с топираматом фенитоина и карбамазепина может приводить к снижению концентрации препарата более чем на 50% по сравнению с монотерапией, что объясняется индукцией печеночных ферментов, возникающей при применении данных антиконвульсантов. В подобных случаях рекомендовано повышение дозы топирамата до 400 мг [27].

Взаимодействие топирамата с другими лекарственными средствами требует учета следующих особенностей: одновременное применение с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может увеличивать риск образования камней в почках; при одновременном приеме с гидрохлортиазидом происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27%; в дозе 200-800 мг в сутки при использовании с пероральными контрацептивами эффективность последних снижается; при совместном приеме с метформином, снижающим плазменный клиренс топирамата, необходимо контролировать состояние углеводного обмена. Не рекомендуется одновременный прием с топираматом этанола и других средств, угнетающих ЦНС [23].

Отчетливая эффективность топирамата при эпилептических припадках различной структуры, в том числе и с генерализацией, позволяет предполагать его профилактическое действие в отношении развития мнестико-интеллектуального дефекта [29].

На сегодняшний день топирамат рассматривается как достаточно безопасное лекарственное средство среди всех используемых ПЭП [19]. Отсутствие его влияния на гормональную сферу у женщин и риска развития характерного для вальпроатов поликистоза яичников, существенно расширяет возможности применения топирамата у женщин, особенно репродуктивного возраста. Данный препарат также практически не вызывает развития аллергических реакций [19]. Вместе с тем известно, что некоторые побочные эффекты свойственны всем ПЭП, и топирамат в этом плане не является исключением. Наиболее часто на ранних этапах лечения топираматом могут возникнуть нарушения со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, когнитивные расстройства, сонливость, психомоторная заторможенность, психоэмоциональная лабильность и депрессия, редко - афазия и атаксия. К редким относятся нарушения со стороны органа зрения: диплопия, нистагм, в отдельных случаях - острая миопия с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы, что требует отмены препарата и проведения соответствующего офтальмологического лечения. Важно отметить, что перечисленные расстройства в подавляющем большинстве выражены умеренно и характеризуются транзиторным характером, чаще связаны с неадекватным ускоренным титрованием дозы или с применением чрезмерно высоких дозировок [3, 49].

Особым свойством топирамата является снижение при его приеме массы тела. По данным C. Tassinari и соавт. [49], этот феномен основан на селективном уменьшении образования и накопления липидов в жировой клетчатке. Он наблюдается примерно у 17% больных при использовании высоких доз препарата. В исследованиях S. Shorvon и H. Stefan [44] прием топирамата в дозе 200 мг вызывал снижение массы тела за курс терапии на 1 кг, в дозе 800 мг - на 6 кг. Снижение массы тела можно трактовать двояко: с одной стороны, как нежелательный побочный эффект, а с другой - как положительное действие в случаях ожирения, особенно обусловленного сопутствующими эндокринными заболеваниями. В 2007 г. завершилось рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование [6], целью которого была оценка эффективности и безопасности топирамата при лечении ожирения больных с сахарным диабетом II типа. Была установлена не только эффективность препарата по сравнению с плацебо, но и значительное уменьшение массы тела и нормализация уровня гликемии.

В любом случае следует учесть, что способность топирамата снижать массу тела является дозо-зависимой, и она полностью обратима при снижении его доз [3, 26, 44, 49].

Одной из современных областей применения топирамата в медицине является профилактика мигренозных приступов. В 2004 г. с целью определения эффективности топирамата у лиц с мигренью в 52 центрах США и Канады были начаты независимые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования, обозначенные MIGR: последовательно развивались исследования MIGR-001 [46], MIGR-002 и позднее MIGR-003. Длительность первых двух составила 26 нед, из которых 8 нед - фаза титрования дозы, 18 нед - фаза поддерживающей терапии. Были тестированы 3 суточные дозы топирамата: 50, 100 и 200 мг. Во всех случаях вначале топирамат назначали в дозе 25 мг в сутки, далее дозу увеличивали на 25 мг в нед до целевой (100 или 200 мг в сутки). Результаты исследований показали, что топирамат в дозах 100 и 200 мг в сутки (р<0,001 по сравнению с плацебо) приводил к достоверному уменьшению количества дней с приступами мигрени в обоих исследованиях. Сравнение доз топирамата (100 и 200 мг в сутки) показало, что дозировка 200 мг в сутки не является более эффективной, чем 100 мг в сутки. В исследовании MIGR-003 по оценке эффективности топирамата и β-блокатора пропранолола в профилактике мигрени различий в эффективности терапии данных средств обнаружено не было. При этом целевая доза топирамата для профилактики приступов мигрени так же, как и в предыдущих исследованиях, составила 100 мг в сутки. Мета-анализ всех 3 исследований показал быструю, независимую от пола эффективность препарата, усиливающуюся с течением времени, а также высокую переносимость при соблюдении условий постепенного титрования дозы.

С учетом того, что одобренные в настоящее время препараты для профилактики мигрени имеют разный профиль побочных эффектов и противопоказаний, топирамат с успехом может применяться в тех случаях, когда другие препараты противопоказаны [7].

В настоящее время имеется тенденция к расширению областей применения топирамата - для лечения ожирения, биполярного аффективного расстройства, а также при отказе от курения, невропатических болях, булимии, перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных младенцев [30].

В ряде исследований показано, что топирамат оказывает положительное воздействие при алкоголизме. Так, отечественные исследователи А.А. Руденко и соавт. [37] изучали действие топирамата в дозе 100 мг в сутки у 127 больных с алкогольным абстинентным синдромом. Был отмечен положительный эффект лечения со снижением выраженности астено-вегетативных проявлений, тремора, расстройств координации, редукцией тревожной, депрессивной симптоматики, нормализацией сна и снижением влечения к алкоголю. В обзоре A. Shinn и S. Greenfield [43] было дано обобщение опубликованных между 2002 и 2008 гг. исследований применения топирамата для лечения связанных с алкоголем расстройств. Одним из них является двойное слепое рандомизированное изучение влияния топирамата, примененного в дозе 300 мг в сутки у 183 пациентов с алкогольной зависимостью в сравнении с группой плацебо из 188 человек. Было установлено, что у получавших топирамат пациентов имело место уменьшение числа дней запоев и соответственно увеличение числа дней воздержания от алкоголя. Полученные данные диктуют необходимость продолжения таких исследований и проведение их анализа с позиций доказательной медицины.

Таким образом, сегодня топирамат можно рассматривать как один из оптимальных инструментов фармакотерапии эпилепсии. В использующихся в Великобритании и США рекомендациях [22, 23] по лечению эпилепсии топирамат считается единственным новым ПЭП, который можно назначать в качестве препарата выбора для пациентов с впервые и недавно диагностированными или резистентными парциальными, либо первично генерализованными припадками [22, 33].

Обобщая данные литературы, можно сформулировать следующие рекомендации: в практических условиях терапию препаратом следует начинать с суточной дозы в 25-50 мг. После этого необходимо плавно титровать дозу до клинически эффективной, в среднем повышая на 25-50 мг в сутки каждую неделю, доводя до 200 мг в сутки. Эту дозу можно принимать в 2 приема по 100 мг. При монотерапии минимальная терапевтически эффективная доза топирамата для большинства больных составляет 200 мг в сутки, хотя в отдельных случаях достаточно 100 и даже 50 мг в сутки [26]. В целом можно считать, что для большинства больных эпилепсией терапевтически эффективная доза лежит в диапазоне от 200 до 600 мг в сутки. При этом максимально допустимая суточная доза, которая может быть использована у некоторых больных, составляет не более 1600 мг в сутки [42].

Поскольку лечение эпилепсии, как правило, является длительным, иногда пожизненным, помимо дозы важно учитывать и экономические характеристики существующих ПЭП, т.е. их стоимость [50].

В связи со сказанным заслуживает внимания появление в России нового препарата топирамата - топалепсина (производство ОАО «Акрихин»). Он полностью соответствует всем европейским критериям ПЭП, по данным сравнительного исследования биоэквивалентности с оригинальным препаратом топамакс (производства фирмы «Янссен Силаг», Швейцария), проведенного в 2008 г. Важно, что топалепсин полностью соответствует современным критериям по показателю стоимость-эффективность, что существенно расширяет возможность его применения для лечения и улучшения качества жизни пациентов с эпилепсией. Есть основание полагать, то топалепсин получит достаточно широкое распространение в отечественной клинической практике.