Заболевания системы крови (ЗСК)— это общее название опухолевых поражений системы крови. Распространенность ЗСК в Российской Федерации к 2020 г. составила 19,01 пациента на 100 тыс. населения [1]. Все ЗСК — результат злокачественного изменения гемопоэтических клеток вследствие генетических мутаций, что приводит к их клональному росту, т.е. безудержному неконтролируемому самовоспроизведению. В исследовании Д.Э. Выборных [2] установлена распространенность психических расстройств у пациентов с ЗСК, составившая 71,3%. При этом среди отдельных нозологий и психопатологических синдромов, выявленных у изученных больных (n=274), преобладают нозогенные реакции (54,7%), хроническое расстройство сна (6,6%) и соматогенные психозы (3,3%).

Успешность лечения психических расстройств при ЗСК определяется оптимальным балансом эффективности и безопасности [3]. В широком спектре факторов безопасности, связанных с психофармакотерапией (ПФТ) в условиях коморбидной соматической патологии, в лечении пациентов с ЗСК особое значение приобретают параметры гематотоксичности (избирательное нарушение функции клеток крови или ее клеточного состава). Соответственно приоритетным фактором выбора средств ПФТ при ЗСК становится минимизация риска усугубления основных клинических синдромов этих заболеваний, включая анемический, геморрагический, иммунодефицитный и ряд других. Среди потенциальных гематотоксических эффектов психотропных препаратов выделяются лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, пурпура и анемия, реже — лейкоцитоз, тромбоцитоз, изменения функции тромбоцитов [4, 5]. Кроме того, учитывая повышенный геморрагический риск при ЗСК, актуальными представляются сообщения о способности ряда антипсихотиков (АП) и антидепрессантов влиять на различные звенья гемостаза, включая тромбоцитарное и плазменно-коагуляционное [5—8]. Однако требуется уточнение степени реального риска их приема для пациентов с ЗСК.

Наиболее объемная и достоверная информация о высоком риске гематотоксичности получена в исследованиях АП клозапина (противопоказан при гранулоцитопении или агранулоцитозе в анамнезе, за исключением их развития вследствие ранее применявшейся химиотерапии, вызывает гранулоцитопению вплоть до агранулоцитоза, лейкопению, тромбоцитопению). В ряду других антипсихотиков можно выделить рисперидон (небольшое снижение количества нейтрофилов и/или тромбоцитов), кветиапин (редко — нейтропения), оланзапин (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия), этаперазин (редко — агранулоцитоз), галоперидол (транзиторная лейкопения или лейкоцитоз, эритропения, лимфомоноцитоз, редко — агранулоцитоз), хлорпротиксен (агранулоцитоз, лейкоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия), тиоридазин (в единичных случаях — лейкопения, агранулоцитоз). Среди антидепрессантов неблагоприятное влияние на систему кроветворения могут оказывать препараты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), в частности пароксетин (нечасто — аномальное кровотечение, преимущественно кровоизлияние в кожу и слизистые оболочки; очень редко — тромбоцитопения), циталопрам (редко — геморрагии, например гинекологические кровотечения, кровотечения желудочно-кишечного тракта, экхимозы и другие формы); селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН): венлафаксин (нечасто — кровоизлияния в кожу (экхимозы), желудочно-кишечные кровотечения; частота не установлена — кровоизлияния в слизистые оболочки, удлинение времени кровотечения, тромбоцитопения, патологические изменения крови (включая агранулоцитоз, апластическую анемию, нейтропению и панцитопению); трициклических антидепрессантов (ТЦА): амитриптилин (агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, пурпура, эозинофилия), мелипрамин (в единичных случаях — агранулоцитоз), кломипрамин (в отдельных случаях — лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура). Побочные действия на систему кроветворения противотревожных препаратов касаются в основном бензодиазепиновых производных (БДЗ) (лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения). Среди нормотимиков отмечаются следующие побочные действия на систему кроветворения: лития карбонат — лейкоцитоз, карбамазепин — лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, агранулоцитоз, апластическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, мегалобластическая анемия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия; вальпроевая кислота — тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения; ламотриджин — лейкопения, тромбоцитопения; габапентин — лейкопения, пурпура [9].

Публикации по безопасности лекарственной терапии психических расстройств у пациентов с ЗСК крайне малочисленны. В нескольких сообщениях указывается на безопасность и хорошую переносимость АП, как первого, так и второго поколения, в том числе в комбинации с антидепрессантами и транквилизаторами. Так, P. Sirota с соавт. [10] приводят наблюдение применения у пациента с хроническим лимфолейкозом галоперидола и мапротилина по поводу депрессии (которую связывали с введением ацикловира) без побочных эффектов. D. Dixon и J. Craven [11] приводят наблюдение пациента с неходжкинской лимфомой, госпитализированного с инфарктом миокарда в отделение интенсивной терапии, где у него возникло психомоторное возбуждение. Внутривенное введение галоперидола и лоразепама купировало описанное состояние без значимых нежелательных явлений. I. Michopoulos и соавт. [12] описывают наблюдение безопасного применения АП второго поколения кветиапина в качестве монотерапии у пациентки с биполярной депрессией, перенесшей трансплантацию костного мозга.

Представлены единичные случаи эффективного и безопасного ситуационного применения бензодиазепиновых анксиолитиков. В частности, J. Slaughter и соавт. [13] публикуют случай успешного купирования панической атаки клоназепамом у пациента с острым лейкозом без манифестации побочных эффектов.

Опубликовано сообщение о положительном опыте применения препаратов лития в лечении депрессивного расстройства, манифестировавшего на фоне приема глюкокортикоидов, не сопровождавшемся развитием побочных действий со стороны системы кроветворения [14].

Резюмируя краткий обзор данных по гематотоксичности психотропных средств, необходимо отметить следующее. За исключением клозапина, который в большинстве ситуаций рекомендуют исключать при выборе ПФТ для больных ЗСК, случаи гематотоксичности, установленные для препаратов основных классов психотропных средств (приведенных выше), фиксируются редко, ограничиваются минимальными изменениями состава и свойств крови и не могут рассматриваться как достаточные для категорического отказа от их применения при ЗСК. Кроме того, для многих препаратов ПФТ зафиксированы разнонаправленные влияния на систему кроветворения [4, 5]. Также необходимо отметить, что в подавляющем большинстве сообщений речь идет о редких или даже единичных случаях гематотоксических эффектов психотропных средств, выявленных в ходе регистрационных и постмаркетинговых исследований у пациентов, не страдающих ЗСК.

Все вышесказанное в совокупности с крайним дефицитом информации по переносимости и безопасности психотропных средств при относительно высокой потребности в ПФТ и позитивными результатами ее применения у пациентов с ЗСК определяет актуальность специальных исследований безопасности ПФТ у таких больных, страдающих психическими расстройствами.

Цель исследования — оценка (на основании ретроспективного анализа медицинской документации) безопасности ПФТ психических расстройств при современных протоколах лечения больных ЗСК.

Материал и методы

В настоящем ретроспективном исследовании проанализированы данные медицинских карт пациентов с ЗСК, проходивших стационарное лечение в клинике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России (НМИЦ гематологии) с 01.05.2018 по 31.12.2021. В исследование были включены пациенты, получавшие ПФТ в период наблюдения в гематологическом стационаре. Диагностика психического расстройства, назначение ПФТ и курация пациентов в стационаре осуществлялись врачом-психиатром НМИЦ гематологии. Соответственно продолжительность лечения и наблюдения за пациентами ограничивались сроками пребывания в клинике НМИЦ гематологии, которые определялись гематологическими показаниями.

Исследование соответствовало всем положениям Хельсинкской декларации и было одобрено локальным Этическим комитетом.

Статистический анализ включал методы описательной статистики, частотный анализ и оценку (двусторонним парным t-критерием Стьюдента) однородности значений показателей. Использовался статистический пакет SPSS 20.0. Результаты считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Выборку исследования составили 552 пациента (234 мужчины, 318 женщин) в возрасте от 17 до 83 лет (медиана возраста 44 года).

Гематологические диагнозы пациентов представлены практически всем спектром гематологической патологии (табл. 1).

Таблица 1. Гематологические диагнозы пациентов

На следующие ЗСК — зрелые B-клеточные опухоли, ОМЛ (ОМЛ) и связанные предшественники, ОЛЛ (ОЛЛ) — приходились ²/₃ случаев психических расстройств.

Такая ранжированность ЗСК соответствует данным литературы, согласно которым сравнительно высокая доля манифестации психической патологии (в том числе эндогенного круга) приходится на пациентов с лимфомой Ходжкина (как представителя зрелых B-клеточных опухолей) и ОЛЛ [15—20]. Высокая частота психической патологии при ОМЛ (и связанных предшественниках) объясняется относительно большим числом пациентов с ОМЛ в клинике НМИЦ гематологии.

Количество консультаций, требовавшихся 1 больному ЗСК с психиатрическим диагнозом, составляло от 2 до 13 (в среднем 4).

Из числа психических расстройств наиболее часто диагностировались нарушения сна (n=174; 31,5%), аффективные (n=131; 23,7%) и тревожные (n=109; 19,8%) расстройства.

Для лечения больных ЗСК с психическими расстройствами применялись средства всех основных психофармакологических классов: анксиолитики, антидепрессанты, АП. На 1 пациента приходилось в среднем 2 препарата. При наличии клинических показаний психофармакотерапия не назначалась в случаях отказа больного от приема препаратов. Отказы больных от ПФТ отмечались в 2,7% случаев. Длительность психофармакотерапии в условиях стационара варьировала от 7 до 28 дней (в среднем 18,5 дня).

Далее представлены результаты оценки переносимости и безопасности препаратов ПФТ. Для удобства изложения указываются только «значимые» нежелательные эффекты, которые требовали снижения дозы или отмены препарата по любой причине (субъективная тягость/выраженный дискомфорт для пациента, изменения в показателях соматического статуса, включая гематологические параметры, расцениваемые врачом как клинически значимые).

Транквилизаторы

Показанием для назначения транквилизаторов всех групп у больных ЗСК служили тревожно-фобические расстройства (панические атаки, фобии), тревожная симптоматика в структуре соматизированных/соматоформных, ипохондрических и аффективных (депрессивных) расстройств, а также нарушения сна. Кроме того, БДЗ применялись для коррекции повышенной судорожной активности и в качестве премедикации перед хирургическими вмешательствами.

Транквилизаторы получали более ¹/₂ пациентов изученной выборки — 75,5% (n=422), из них 53,8% (n=227) — БДЗ, остальные 46,2% (n=195) — небензодиазепинового (НБДЗ) ряда. Данные по частоте применения и суточным дозам приведены в табл. 2. Наиболее выраженный и быстрый анксиолитический эффект отмечался при назначении БДЗ. Однако применение БДЗ сопровождалось развитием поведенческой токсичности (даже при минимальных дозировках) у 5,3% (n=12) пациентов, особенно в случаях с выраженной соматогенной астенией. НБДЗ транквилизаторы, обладая меньшим (но во многих случаях вполне достаточным) транквилизирующим эффектом, реже вызывали нежелательные эффекты.

Таблица 2. Побочные эффекты транквилизаторов

Примечание. * — поведенческая токсичность: легкие нарушения когнитивных функций и психомоторных навыков в связи с приемом БДЗ; ** — связь с приемом БДЗ нельзя исключить, но маловероятна с учетом их назначения на фоне химиотерапии препаратами, обладающими выраженным воздействием на форменные элементы крови; *** — побочных эффектов не выявлено.

Транквилизаторы бензодиазепиновой структуры

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (БДХФБ) был наиболее часто назначаемым (73,1%; n=166) БДЗ транквилизатором в изученной выборке. Препарат использовался не только как противотревожное средство, но и как гипнотик (особенно при доминировании в клинической картине инсомнии частых пробуждений). Значимые побочные эффекты, требовавшие коррекции дозы, отмечались лишь у 2,4% (n=4) пациентов и включали вялость, слабость, сонливость, нарушение концентрации внимания и координации. У всех 4 указанных пациентов отмечались признаки выраженной соматогенной астении, связанной с ЗСК. У 4,2% (n=7) пациентов в течение 1—2 нед после начала приема препарата было зафиксировано усугубление лейкопении. Во всех случаях лейкопения формировалась на фоне полихимиотерапии препаратами, обладающими более выраженным, чем БДЗ транквилизаторы, воздействием на форменные элементы крови. Соответственно, однозначно связать развитие лейкопении с БДХФБ не представляется возможным, особенно учитывая тот факт, что после отмены БДХФБ тенденция к лейкопении у 5 пациентов сохранялась. Тем не менее нельзя исключить возможность синергического эффекта при назначении БДХФБ в единичных случаях.

Остальные, перечисленные ниже, БДЗ не вызывали значимых побочных эффектов, как центральных (включая явления поведенческой токсичности), так и периферических), и изменений показателей крови.

Клоназепам применялся у 11,0% (n=25) пациентов. Основным фактором выбора клоназепама были признаки судорожной готовности, проявляющейся эпизодами клонико-тонических судорог и признаками пароксизмальной активности на ЭЭГ, в частности в процессе предтрансплантационного кондиционирования (подготовительной терапии высокими дозами химиотерапевтических препаратов). Препарат также использовался в случаях стойких инсомнических расстройств.

Диазепам использовался в основном в парентеральной форме в составе комбинированного лечения психотических расстройств или для купирования тревожных/инсомнических расстройств (6,6%; n=15).

Нитразепам назначался в 3,5% (n=8) наблюдений при нарушениях ночного сна, а также для профилактики судорожной готовности (в процессе трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Иные препараты из группы БДЗ применялись значительно реже: алпразолам (4 наблюдения), оксазепам (4), лоразепам (3), тофизопам (2).

Транквилизаторы небензодиазепиновой структуры

Самым часто применяемым НБДЗ транквилизатором являлось производное дифенилметана гидроксизин (55,4%; n=108). Показаниями для назначения гидроксизина чаще всего становились собственно тревожные расстройства (n=104). Кроме того, препарат использовался и как противозудное средство у пациентов с лимфомами (n=4), у которых в числе B-симптомов отмечался и упорный кожный зуд. Что касается переносимости гидроксизина, то в 1,9% (n=2) случаев было выявлено преходящее ощущение сухости во рту, в 1 (0,6%) — тахикардия (с частотой сердечных сокращений до 92 в 1 мин), которая через 2 сут прошла самостоятельно без отмены препарата.

Тетраметилтетраазабициклооктандион (8,2%; n=16) назначался при кратковременных, ситуационных тревожных расстройствах, в основном когда для пациента было значимо отсутствие поведенческой токсичности (в амбулаторной практике, при вождении автомобиля и др.).

Зопиклон применялся (35,9%; n=70) при расстройствах засыпания (ранняя инсомния). У 8,6% (n=6) пациентов на фоне приема зопиклона было отмечено возникновение «металлического» привкуса во рту при пробуждении. Такое нарушение вкуса проходило при полоскании рта либо принятии жидкости.

В 1 (0,5%) наблюдении назначался фабомотизол без каких-либо побочных эффектов. Показатели системы крови в процессе приема транквилизаторов статистически значимо не изменялись.

Антидепрессанты

Депрессивные расстройства были наиболее частыми после тревоги и инсомнии психопатологическими нарушениями. Соответственно антидепрессанты были вторым по частоте классом психотропных средств (после БДЗ): применялись примерно у ¹/₃ (32,6%, n=180) пациентов изученной выборки. Использовались антидепрессанты как первого (ТЦА), так и следующих поколений. Показаниями к их назначению у пациентов с ЗСК служили депрессивные расстройства (депрессивные эпизоды — легкие и средние) (56,7%; n=102), смешанное тревожное и депрессивное расстройство (19,4%; n=35), дистимия (0,6%; n=1), нарушения сна (23,3%; n=42). Данные по частоте применения и дозам препаратов приведены в табл. 3.

Таблица 3. Побочные эффекты антидепрессантов

Примечание. Здесь и в табл. 4: * — побочных эффектов не выявлено.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Препараты класса СИОЗС назначались чаще других антидепрессантов (42,2%, n=76) с учетом оптимального профиля переносимости и безопасности, верифицированного, в отличие от других тимоаналептиков, в многочисленных исследованиях и опубликованных клинических наблюдениях терапии депрессивных расстройств у пациентов с различными соматическими и неврологическими заболеваниями.

Циталопрам назначался (в дозе 10 мг/сут) чаще всего (31,7%; n=57), поскольку хорошо переносился и был эффективен в отношении легких и средней тяжести депрессивных расстройств. Значимых побочных эффектов не зафиксировано.

Флуоксетин назначался при легких и умеренных депрессиях, протекающих с астеническими расстройствами, связанными с ЗСК и их терапией (6,7%; n=12). Значимых побочных эффектов не зафиксировано.

Реже назначались пароксетин (2,2%; n=4) и сертралин (1,7%; n=3), не вызвавшие побочных эффектов у больных с ЗСК.

Трициклические антидепрессанты

Кломипрамин (5,6%; n=10) использовался при депрессиях различной синдромальной структуры, включая тревожные депрессии и депрессивные состояния у пациентов с расстройствами шизофренического спектра. Значимые нежелательные эффекты (сердцебиение, цефалгии, усиление тревоги) отмечались в 2 из 10 случаев, купировались заменой на другой антидепрессант (венлафаксин).

Амитриптилин. Несмотря на упоминающиеся в литературе серьезные побочные эффекты амитриптилина, манифестирующие как у физически здоровых, так и у тяжелых соматически больных, в частности страдающих онкологическими заболеваниями [21], применение амитриптилина у пациентов изученной выборки (5,0%; n=9) было оправдано следующими обстоятельствами. Препарат назначался редко, в минимальных (до 25 мг/с) дозах, исключительно в качестве гипнотика (при неэффективности или непереносимости других снотворных), а также для аугментации анальгетиков при болевом нейропатическом синдроме, обусловленном приемом препаратов полихимиотерапии. Побочные эффекты отмечались в 2 из 9 наблюдений и ограничивались сонливостью в утренние часы, которую удавалось преодолеть редукцией дозы.

Значимо реже (1,7%; n=3) назначался пипофезин.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Венлафаксин назначался (11,1%; n=20) при аффективных расстройствах (в суточной дозе 37,5—75 мг) как наиболее сбалансированный представитель СИОЗС. Значимых побочных эффектов не зафиксировано.

Дулоксетин (n=10; 5,6%) назначался при депрессии в сочетании с лекарственной полинейропатией (n=10; 5,6%). На фоне его приема в дозе 30—60 мг/сут время купирования болевого синдрома сокращалось в 2—3 раза (при сочетании с назначением прегабалина). У 1 пациентки на фоне приема препарата развился мидриаз, в связи с чем препарат пришлось заменить.

Антидепрессанты других классов

Назначение тразодона (1,7%; n=3) диктовалось в основном сочетанием его антидепрессивных и седативных свойств при выраженности нарушений сна при депрессивных расстройствах. Кроме того, тразодон был эффективен при манифестации депрессии у пациентов с расстройствами шизофренического круга. Начало терапии у всех больных сопровождалось повышенной сонливостью в утренние часы, которая, однако, во всех случаях не приводила к значимому дискомфорту и купировалась самостоятельно на 2—3-й день приема.

Адеметеонин применялся (20,0%; n=36) как в виде инфузий, так и перорально в случае сочетания неглубоких депрессивных расстройств с печеночной энцефалопатией, общим тяжелым соматическим состоянием пациентов. В дозах до 800 мг/сут включительно переносился хорошо, без значимых нежелательных явлений. Однако в дозах 1200—1600 мг/сут у 3 (8,3%) из 36 больных (всего получали препарат в таких дозах 5 пациентов) отмечалась диспепсия.

Реже применялись также агомелатин (3,9%; n=7) и вортиоксетин (0,6%; n=1).

Показатели системы крови в процессе приема антидепрессантов статистически значимо не изменялись.

Антипсихотики

АП назначались 23,7% (n=131) пациентам. Основными показаниями служили психотические расстройства (30,5%; n=40), нарушения сна (27,5%; n=36), соматизированные расстройства (16,8%; n=22), тревожные расстройства (11,5%; n=15), расстройства шизофренического спектра (5,3%; n=7), аффективные расстройства (4,6%; n=6), зависимости (3,8%; n=5). Безопасность применения антипсихотиков у пациентов с ЗСК имеет особое значение, поскольку с психотропными средствами этого класса ассоциируется вероятность изменений формулы крови, таких как лейкопения (вплоть до агранулоцитоза) и тромбоцитопения (с развитием тромбоцитопенической пурпуры) [4, 7]. Однако опыт применения АП у пациентов с ЗСК свидетельствует, что при правильном подборе и тщательном наблюдении за больным в периоде терапии риск развития в том числе гематологических побочных действий может быть сведен к минимуму.

Преимущественно использовались АП второго поколения, включая рисперидон и кветиапин (59,5%; n=78), реже применялись АП первого поколения (типичные нейролептики) разных химических групп — галоперидол, алимемазин, тиоридазин, этаперазин, хлорпротиксен, сульпирид (40,5%; n=53).

Антипсихотики второго поколения

Первое место по частоте назначения АП у пациентов с ЗСК принадлежит рисперидону (38,9%; n=51), что обусловлено психопатологической структурой психотических расстройств, формирующихся у изученных больных. Основными показаниями для назначения рисперидона были психотические расстройства, среди которых лидировали делириозное помрачение сознания и органический галлюциноз, сопровождающиеся психомоторным возбуждением. В 2 наблюдениях нам пришлось прекратить назначение рисперидона в связи с развившимися у пациентов вялостью, заторможенностью, обусловившими отсутствие у них необходимого уровня комплаентности. Рисперидон существенно не влиял на картину крови, по крайней мере, не вызывал изменений количества гранулоцитов, потребовавших отмены препарата.

Сферой применения кветиапина (20,6%; n=27) оказались по большей части психотические расстройства, формирующиеся у пациентов с осложнениями ЗСК, такими как сепсис, септический шок, двусторонняя пневмония и другими тяжелыми осложнениями основного заболевания или его терапии. Основными показаниями для кветиапина были психозы с продуктивной симптоматикой — органический галлюциноз, галлюцинаторно-параноидные, депрессивно-параноидные состояния. Побочные эффекты кветиапина у наблюдавшихся больных не отмечались.

Антипсихотики первого поколения

Галоперидол (6,8%; n=9) применялся в основном парентерально, при выраженных психозах с психомоторным возбуждением в условиях реанимации и интенсивной терапии, в дозе до 15 мг/сут. В 1 наблюдении (на фоне назначения препарата в дозе 15 мг/с) отмечались явления нейролепсии (мышечная скованность, прерывистость движений, дрожание конечностей, оскудение мимики и гиперсаливация).

Достаточно часто (22,1%; n=29) назначался алимемазин. Поводом для назначения алимемазина являлись психические расстройства неглубокого уровня, такие как соматизированные, ипохондрические, тревожные расстройства, тревожный компонент депрессий легкой и средней тяжести и т.п. Препарат назначался в средней суточной дозе до 5 мг. В 2 наблюдениях прием препарата пришлось отменить, поскольку он вызвал явления поведенческой токсичности у пациентов с выраженной соматогенной астенией.

Также в терапии психических расстройств у пациентов с ЗСК использовались хлорпротиксен (n=8), сульпирид (n=4), тиоридазин (n=2), этаперазин (n=1) без существенных побочных эффектов.

Показатели системы крови в процессе приема АП статистически значимо не изменялись.

В табл. 4 приводятся побочные эффекты АП, манифестировавшие у наблюдаемых пациентов с ЗСК.

Таблица 4. Побочные действия антипсихотиков

Обсуждение

Аспекты гематотоксичности в рамках проблемы безопасности ПФТ у пациентов с ЗСК особенно актуальны в связи с тем, что именно кроветворные органы, подверженные наиболее выраженному патологическому процессу у гематологических пациентов, отличаются повышенной уязвимостью к разного рода фармакологическим воздействиям [22]. Перед специалистом, вовлеченным в процесс терапии психических расстройств у пациентов с ЗСК, стоит задача, с одной стороны, надежно купировать такое нарушение, а с другой — не ухудшить соматическое состояние больного.

Насколько позволяют судить доступные публикации, это первый систематический анализ переносимости и безопасности ПФТ у больных ЗСК, выполненный на большом объеме наблюдений и включающий данные применения широкого круга психотропных средств основных классов — 552 пациента, получавших анксиолитики, антидепрессанты или АП.

Основным позитивным результатом исследования представляется подтверждение относительно высокого уровня безопасности ПФТ при ЗСК для широкого круга психотропных средств основных классов, как минимум в условиях их применения от 7 до 28 дней лечения и в минимальных дозах. Значимые неблагоприятные изменения гематологических параметров зафиксированы лишь в единичных случаях, только для 2 бензодиазепиновых анксиолитиков и исключительно на фоне базисной терапии ЗСК медикаментами с высокими уровнями гематотоксичности.

В целом препараты группы транквилизаторов у больных с ЗСК ожидаемо быстро купировали тревожные состояния, в том числе служившие причиной инсомнических расстройств. В то же время пациенты с ЗСК нередко обнаруживают симптомы соматогенной астении, что, особенно в выраженных случаях, является препятствием для назначения высокопотентных транквилизаторов (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, клоназепам). Влияние транквилизаторов на систему кроветворения носит неоднозначный характер. С одной стороны, нельзя исключить влияние БДЗ транквилизаторов на гранулоцитарный росток с развитием лейкопении, хотя дозировка, не превышающая среднюю терапевтическую, и продолжительность применения препаратов не нарушают официальные рекомендации [23]. С другой стороны, психотропные препараты способны вызвать не только лейкопению, но и агранулоцитоз, на фоне которых снижение уровня лейкоцитов в крови вследствие приема психотропных препаратов несущественно. В случае достоверного выявления угнетающего влияния производных БДЗ на гранулоцитарный росток в распоряжении врача оказываются транквилизаторы из других фармакологических групп, обладающих, может быть, меньшим транквилизирующим эффектом, но потенциально не влияющих на систему кроветворения.

Согласно многочисленным исследованиям [24—29], антидепрессанты, особенно из группы СИОЗС, наиболее часто становятся причиной кровотечений, в том числе интраоперационных. Однако в наших наблюдениях прием антидепрессантов в эффективных дозах не сопровождался доказанными изменениями показателей свертывающей системы крови, а также иных гематологических параметров.

Также показано, что АП, как минимум те из них, которые оценивались в рамках нашего исследования, при использовании в дозах, не превышающих средние стандартные терапевтические, не оказывают неблагоприятного влияния на показатели кроветворения. Соответственно, при условии адекватного медицинского контроля за динамикой состояния пациента и с учетом установленных нами профилей переносимости позволяют эффективно и безопасно их использовать у пациентов с ЗСК.

Следует отметить ряд ограничений в интерпретации и экстраполяции полученных в исследовании результатов, связанных с его методологией, преодоление которых представляется возможным в перспективе, в рамках дальнейших исследований. Прежде всего, необходимо отметить сравнительно небольшую длительность ПФТ, от 7 до 28 (в среднем 18,5) дней, обусловленную рамками пребывания пациентов в гематологическом стационаре. В связи с этим нельзя полностью исключить последующего развития нежелательных гематотоксичексих эффектов при необходимости продолжения ПФТ после перевода пациентов под амбулаторное наблюдение. Также необходимо указать, что в подавляющем большинстве изученных случаев применялись минимальные или даже «субминимальные» дозы препаратов относительно рекомендованных в официальных инструкциях. Такие дозы были достаточными для купирования преимущественно легких и/или транзиторных психических расстройств разных регистров (от невротических до психотических), но, вполне вероятно, были одним из ключевых факторов малой выраженности или отсутствия нежелательных явлений, включая гематотоксические, в изученной выборке. Соответственно, оценка уровней гематотоксичности средств ПФТ у пациентов с ЗСК с более тяжелыми и длительными психическими расстройствами (например, в случаях коморбидности ЗСК и шизофрении) выходит за рамки возможностей представленного анализа. Вне фокуса данной публикации остается обсуждение такого не мнее важного аспекта безопасности ПФТ при ЗСК, как риск лекарственных взаимодействий, что требует отдельного анализа.

Заключение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что большинство психотропных препаратов эффективны по отношению к психопатологическим расстройствам, формирующимся у гематологических больных, и безопасны при применении в минимальных/средних терапевтических дозах в рамках диапазонов суточного дозирования, установленных официальными инструкциями по применению.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.