В последние годы инсульт стал одной из основных причин заболеваемости в мире, причем наблюдается увеличение инсульта в молодом возрасте — от 18 до 50 лет [1]. Особенностью инсульта у молодых людей являются серьезные социальные и экономические последствия, поскольку это, с одной стороны, всегда связано с физиологической и психологической травмой для индивидуума, а с другой — зачастую приводит к стойкой утрате трудоспособности в период наиболее продуктивного возраста.
Немаловажным является и высокая распространенность когнитивного дефицита у молодых пациентов с инсультом, причем в отличие от довольно хорошего восстановления моторики показатели когнитивных нарушений нередко остаются высокие [2]. Поэтому представляется чрезвычайно важным выявление причин развития ишемического инсульта в молодом возрасте, что обусловлено как стремлением предотвратить повторное событие у пациента, так и необходимостью оценки факторов риска для родственников.
Среди наиболее характерных этиопатогенетических факторов развития ишемического инсульта в молодом возрасте выделяют: диссекцию одной из магистральных артерий головы (МАГ) или реже — мозговой артерии, тромбофилию и иные факторы нарушения свертываемости крови и тромбообразования. Кроме того, иногда в молодом возрасте инсульт может быть ассоциирован и с такими заболеваниями, как вирусные инфекции (например, вирус варицелла зостер вызывает васкулопатию; связь с инсультом описана для нейроборрелиоза, СПИДа, цистицеркоза, гепатита С), гематологические заболевания (например, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, серповидно-клеточная анемия, эритроцитоз, лейкозы). Отмечается и генетическая причина инсульта, в том числе наследственные сосудистые заболевания, которые могут стать причиной инсульта у молодых , такие как синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные состояния), болезнь Фабри, ЦАДАСИЛ (церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией), наследственная гиперхолестеринемия [3, 4].
Дополнительные факторы риска развития острого нарушения мозгового кровообращения у молодых людей могут быть связаны с образом жизни: низкое потребление фруктов и овощей, малоподвижный образ жизни, стресс, курение [5]. Нередко на фоне наличия этих факторов у пациента можно обнаружить развитие и других заболеваний. Естественно, что неотложное лечение молодых пациентов, перенесших инсульт, аналогично более старшим, однако эффективность дальнейшего восстановления будет во многом зависеть от лечения с учетом выявленных этиопатогенетических факторов.
Рассмотрим некоторые этиопатогенетические факторы развития ишемического инсульта в молодом возрасте и пример клинического наблюдения восстановления нарушенных когнитивных функций с применением многокомпонентных препаратов Церебрум композитум Н и Коэнзим композитум, используемых на кафедре неврологии и мануальной медицины факультета последипломного обучения ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.
Диссекция артерий
Наиболее частой причиной диссекции является травма [6]. Так, диссекция сосуда может стать следствием самых различных бытовых событий, например: перелета на самолете, вешания занавесок, катания на аттракционах и т.д. У пациентов с диссекцией часто обнаруживаются признаки недифференцированной дисплазии соединительной ткани [7]. Диссекция артерий может проявляться только головной болью и/или болью в шее или сочетанием боли и синдрома Горнера [8]. Головная боль/боль в шее может опережать развитие очаговой неврологической симптоматики на часы, дни и недели. Потому появление синдрома Горнера у пациента молодого возраста обязывает врача к проведению обследования МАГ на предмет диссекции. В схему терапии ишемического инсульта данной этиологии должны быть включены антикоагулянты. Причем отмену антикоагулянтного препарата желательно проводить под контролем уровня Д-димера. Нормальный уровень Д-димера на фоне антикоагулянтной терапии позволяет терапию отменить. Через месяц после отмены антикоагулянта целесообразно провести повторное обследование уровня Д-димера для принятия решения о дальнейшей тактике ведения пациента [9].
В терапии пациента с диссекцией на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани следует обсуждать препараты магния, кальция, витамина Д3, коэнзима Q10 и др. [10—13]. Уровень магния в крови имеет циркадный ритм и снижается в ночное время. Поэтому, например, увеличивается риск развития ишемического инсульта при уровне магния менее 0,76 ммоль/л (референтный интервал 0,66—1,07 ммоль/л). Кроме того, дефицит магния приводит к деградации коллагеновых волокон, ухудшая прочность соединительной ткани.
Очень значим для организма уровень витамина Д3 в крови. В настоящее время обычной клинической практикой стало определение в крови уровня витамина Д3-25-OH — холекальциферола. И хотя это еще не активный метаболит, по его уровню принято оценивать необходимость назначения препаратов витамина Д3. Снижение уровня витамина Д3 сопряжено с риском развития и ухудшения течений многих заболеваний: болезнь Альцгеймера, шизофрения, депрессия, ожирение, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, хроническая ишемия мозга, аутоиммунные болезни, онкология и др.
Д3-25-OH, основная циркулирующая форма витамина Д3, может превращаться в активную форму (1,25-дигидроксивитамин Д3) не только в почках, но и в эпителии бронхов и иммунных клетках под воздействием в том числе цитокинов. Витамин Д3 модулирует реакцию макрофагов, не давая им высвобождать избыток провоспалительных цитокинов и хемокинов. Метаболиты 1,25-дигидроксивитамина Д3 стимулируют синтез сурфактанта в альвеолах [14]. Интересно, что последние исследования показали связь дефицита витамина Д3 с вирусными инфекциями дыхательных путей и острым повреждением легких при COVID-19, что определяет возможную роль витамина Д3 в профилактике инфекции COVID-19 [15].
Факторы нарушения свертываемости крови и тромбообразования
Тромбофилия — состояние, предрасполагающее к гиперкоагуляции и образованию тромбов. По Российским рекомендациям [9], к тромбофилии могут быть отнесены: дефицит антитромбина, дефицит протеина C, дефицит протеина S, Лейденская мутация V фактора свертывания крови, повышение уровня фактора свертывания крови VIII, мутация гена протромбина G20210A, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидный синдром. Таким образом, тромбоз может произойти и в артериальном, и в венозном русле.
Антифосфолипидный синдром (АФС) — аутоиммунное состояние гиперкоагуляции, вызванное антифосфолипидными антителами, также может стать причиной артериального, венозного тромбоза и тромбоза микроциркуляторного русла. К критериям постановки диагноза АФС относят один клинический и один лабораторный признак. Клинические признаки — это факт тромбоза в любом сосудистом бассейне (транзиторная ишемическая атака, острое нарушение мозгового кровообращения, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен голени, тромбоэмболия легочной артерии и др.) и/или патология беременности. Лабораторный признак — антифосфолипидные антитела (АФАТ) — должен быть выявлен минимум дважды с интервалом не менее 12 недель. Достаточным является выявление любого из следующих АФАТ: анти-кардиолипиновые антитела классов IgG и IgM, антитела к β2-гликопротеину, волчаночный антикоагулянт. Происхождение названия «кардиолипин» связано с его открытием: фосфолипид впервые был выделен из сердца быка в начале 1940-х годов. Кардиолипин является важным компонентом внутренней мембраны митохондрий.
Волчаночный антикоагулянт — группа антител против отрицательно заряженных фосфолипидов. Свое название получил тоже исторически, впервые был выделен у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). Следует отметить, что волчаночный антикоагулянт является антикоагулянтом только при проведении теста, в организме он вызывает гиперкоагуляцию. Зачастую у пациентов с наличием в крови волчаночного антикоагулянта выявляется увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). В такой ситуации клиницисту необходимо помнить, что помимо ожидаемой гипокоагуляции и, следовательно, склонности к кровотечению, при увеличении АЧТВ возможно тромбообразование при наличии волчаночного антикоагулянта или дефиците XII фактора свертывания.
Лабораторное выполнение теста на выявление волчаночного антикоагулянта сопряжено с техническими трудностями и требует не только оснащения лаборатории, но и квалификации персонала. Для высокой клинической информативности при исследовании волчаночного антикоагулянта необходимо соблюдение правил преаналитического и аналитического этапов. Ложноположительный результат возможен при лечении пациента гепарином или ингибиторами витамина K (в литературе есть данные о подобном результате при использовании ривароксабана [16]). Аналитический этап должен завершаться расчетом нормализованного отношения, вычисляемого с использованием скринингового и подтверждающего тестов [17].
Транзиторное выявление АФАТ может быть сопряжено с инфекцией, травмой, аутоиммунной патологией и др. Однако риск тромбоза остается повышенным даже при транзиторном увеличении АФАТ. Поэтому пациентам — носителям АФАТ без предшествующего тромбоза и без СКВ рекомендована антитромботическая терапия в профилактических целях в ситуациях, предраспологающих к возникновению тромбозов. К таким ситуациям могут быть отнесены операции, длительная иммобилизация, травмы и др. У пациентов, носителей АФАТ, так же, как и у пациентов с верифицированным АФС, часто наблюдаются следующие патологии: мигрень, эпилептические приступы, малая хорея, гемолитическая анемия и тромбоцитопения [18, 19].
Следует обратить внимание, что при плохом ответе на терапию эпилептических синдромов и наличие у пациента положительного теста на волчаночный антикоагулянт улучшение состояния может быть достигнуто при добавлении антитромботической терапии к основным медикаментам. Причиной продления антитромботической терапии может стать повышенный уровень Д-димера на фоне использования антикоагулянтов или его повышение через 1 месяц после отмены антикоагулянтов, а также и тромбофилии, сопряженные с наиболее высоким риском рецидива венозных тромбоэмболических осложнений (АФС, дефицит антикоагулянтных протеинов C или S, мутации фактора V Лейден или протромбина G20210A) [9].
Фактор V Лейден при мутации в 95% случаев развивается резистентность к активированному протеину C (АРС-резистентность). Протеин C и его кофактор протеин S являются значимыми компонентами пула естественных антикоагулянтов. Снижение уровня протеинов C и S может быть сопряжено с нарушением синтетической функции печени, дизбиозом кишечника (снижается синтез витамина K микрофлорой), хронической болезни почек, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания, воспалением (связывание протеина S с активированными компонентами комплемента) и др. Вышеперечисленные состояния в совокупности с наследственной мутацией Лейден увеличивают риск тромбообразования. Мутация гена протромбина G20210A увеличивает общий риск возникновения и развития венозного тромбоза в 2,8 раза, развитие церебрального венозного тромбоза наблюдается у пациентов без других факторов риска даже при гетерозиготной мутации [20].
Гипергомоцистеинемия зачастую приводит к развитию инсульта, инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен голени, некоторых видов рака, патологии беременности и дефектам нервной трубки. Подобные состояния чаще наблюдаются у лиц молодого и среднего возраста. Есть данные, что у пациентов с шизофренией чаще выявляются генетические дефекты фермента фолатного цикла метилентетрагидрофолатредуктазы и снижение уровня гомоцистеина сопровождается улучшением течения основного заболевания. Известно, что увеличение уровня гомоцистеина в крови может быть при наследственной предрасположенности при наличие мутаций в генах фолатного цикла и при дефиците витаминов B12, B6 и фолиевой кислоты. Латентный дефицит, в частности, витамина B12 может быть заподозрен при повышении среднего объема эритроцитов и среднего содержания гемоглобина эритроцитов. У таких пациентов могут быть жалобы на нарушение памяти, шаткость в темноте и нарушения сна. В целом нарушение обмена гомоцистеина является важным фактором возникновения различных заболеваний, в том числе ишемического инсульта у молодых людей, и его высокий уровень нуждается в терапевтической коррекции [21].
Фактор XII (фактор Хагемана) в своей активированной форме представляет собой сериновую протеазу. Его роль в организме продолжает изучаться по настоящее время. С одной стороны, фактор XII является активатором внутреннего пути свертывания крови. С другой стороны, он участвует в усилении фибринолитического потенциала через превращения плазминогена в плазмин. Дополнительно фактор Хагемана участвует в образовании брадикинина и является лигандом тромбоцитарного рецептора GpIb/IX/V [22]. Через систему брадикинина фактор XII принимает участие в провосполительных реакциях нейтрофилов [23], что может быть связанным с наследственным ангионевротическим отеком типа I или II [22, 24]. Врожденный дефицит фактора XII не связан с клинической тенденцией к кровотечению, при этом приводит к удлинению АЧТВ [25]. Считается, что дефицит фактора XII приводит к протромботическим состояниям и может способствовать образованию и артериального, и венозного тромбоза [26, 27], однако мнения противоречивы [28, 29].
Обсуждается роль фактора XII в степени атеросклеротического поражения коронарных сосудов [28]. Большинство описанных эпизодов с дефицитом фактора Хагемана связано с тромбоэмболией легочной артерии или инфарктом миокарда и патологией беременности [30] и в меньшей степени с цереброваскулярными заболеваниями [31, 32]. Вероятно, протромботическое состояние при дефиците фактора Хагемана связано со снижением фибринолитической активности [29]. Дефицит содержания фактора Хагемана может быть врожденным или реже приобретенным при наличии ингибиторов фактора у пациентов с лейкозами, нефротическим синдромом [33].
Особенности восстановления когнитивных функций
Формирование когнитивных функций у человека осуществляется длительное время по мере развития организма и является весьма сложным и тонким процессом. Поэтому восстановление поврежденных после инсульта когнитивных функций представляется также сложным и многогранным процессом, для успешной реализации которого, вероятно, могут быть полезными не только сильнодействующие и однонаправленные лекарства, но и многокомпонентные препараты на основе природных веществ, способные осуществлять множество мельчайших коррекций. Вот почему на этапе реабилитации как дополнительный фактор восстановления когнитивных функций помимо традиционных лекарственных средств на кафедре неврологии и мануальной медицины факультета последипломного обучения мы назначаем специальные многокомпонентные препараты, направленные на обеспечение модулирующего эффекта. Таким образом, параллельное назначение многокомпонентных препаратов с обычными лекарственными средствами значительно расширяет терапевтические возможности, повышает эффективность лечения. Зачастую пациенту после перенесенной сосудистой катастрофы приходится назначать препараты длительное время с последовательным чередованием. В этой связи используемые препараты должны хорошо переноситься пациентом и сочетаться между собой.
Одними из таких комплексных препаратов, которые мы успешно и уже длительное время используем в клинике нашего университета, являются разработанные в Германии (на фирме Biologische Heilmittel Heel GmbH) препараты Церебрум композитум (Cerebrum compositum) и Коэнзим композитум (Coenzyme compositum). Известно, что данные многокомпонентные препараты эффективно применяются при лечении хронических нарушений мозгового кровообращения, обеспечивают улучшение основных когнитивных функций, улучшают субъективное состояние больных [34]. Церебрум композитум также хорошо зарекомендовал себя при реабилитации после ишемического инсульта [35].
Кроме того, отмечено, что Церебрум композитум обладает широким терапевтическим спектром действия, в том числе ангиопротекторным, антиоксидантным, противовоспалительным, трофическим, ноотропным, венотонизирующим и т.д., а Коэнзим композитум стимулирует и регулирует внутриклеточные ферментные системы цикла лимонной кислоты, обладает метаболическим и антиоксидантным действием [34].
Мы назначаем Церебрум композитум Н и Коэнзим композитум как стационарным, так и амбулаторным пациентам в период восстановления и реабилитации. Препараты выпускаются в виде раствора в ампулах для внутримышечного введения. При этом используется следующая схема лечения: каждый препарат в отдельном шприце 3 раза в неделю, всего по 10 инъекций. Курсы повторяют 2—3 раза в год. И, как показывает практика, данные препараты хорошо совместимы с другими лекарственными средствами, применяемыми в неврологии. Таким образом, в результате длительного и комплексного лечения поврежденный мозг получает необходимую дополнительную метаболическую защиту для угнетения апоптоза, оптимизации аутофагии, восстановления мембран и поврежденных когнитивных функций.
Церебрум композитум Н зарегистрирован в России для терапии энцефалопатии различного генеза (расстройство памяти, внимания); стимуляции процессов регенерации и неспецифического иммунитета.
Коэнзим композитум применяется в комплексной терапии нарушений окислительно-восстановительных процессов в организме при гиповитаминозах, повышенных физических и умственных нагрузках, хронических заболеваниях суставов и позвоночника, органов дыхания, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта.
Клиническое наблюдение
Анамнез, данные исследований и лечение
Рассмотрим в качестве примера клиническое наблюдение пациента с перенесенным ишемическим инсультом, возникшим по причине вероятного дефицита фактора Хагемана.
Пациент К., 37 лет, обратился с жалобами на трудности в процессе трудовой деятельности из-за повышенной утомляемости и снижения способности помнить всю необходимую информацию, частые ночные просыпания, разбитость утром и дневную сонливость. Считает себя больным после перенесенного ишемического инсульта в бассейне средней мозговой артерии. Из факторов риска развития сосудистой катастрофы можно отметить лишь малоподвижный образ жизни и сниженное потребление овощей и фруктов. При этом у пациента не было выявлено ни повышенной массы тела, ни отягощенной наследственности. Работа офисная, по профессии конструктор.
Были проведены лабораторные и инструментальные исследования. Не было найдено значимых изменений в брахиоцефальных сосудах, в строении и функционировании сердца. Не получено данных о нарушении углеводного, липидного обмена. Не было выявлено нарушений функционального состояния печени, почек, щитовидной железы. Данные клинического анализа крови были без особенностей. Не были выявлены АФАТ, гипергомоцистеинемия, генетические полиморфизмы тромбофилии (мутация V фактора Лейден, G20210A). Однако при этом наблюдалось повышение уровня АЧТВ. Учитывая, что увеличение АЧТВ может наблюдаться при дефиците факторов свертывания, было произведено определение уровня фактора XII, который оказался сниженным. Данный факт можно считать вероятной причиной перенесенного ишемического инсульта у этого пациента.
Учитывая молодой возраст и профессию пациента, а также хороший балл по результату предварительной оценки когнитивных функций по Монреальской шкале, для более тонкой и углубленной оценки когнитивного дефицита мы выбрали отдельные нейропсихологические тесты, в выполнении которых можно было ожидать ошибки и затруднения (см. таблицу).
Методы оценки когнитивных функций
| Шкалы и тесты | Результат до восстановительной терапии | Результат через 8 мес от начала восстановительной терапии |
| Оценка по Монреальской шкале, баллы | 26 | 29 |
| Субъективная оценка по ВАШ, баллы | 6 | 8 |
| Тест на распознавание затушеванных и пересеченных фигур, количество правильных ответов | 20 | 28 |
| Копирование фигур Рея — Тейлора и Рея — Остеррица по памяти, количество ошибок | 5 | 2 |
| Тест на запоминания картинок, количество правильных ответов | 4 | 5 |
| Тест на запоминание 12 слов, количество слов | 6 (+4 слова после подсказки) | 8 (+4 слова после подсказки) |
| Таблицы Шульте, время выполнения (с) | 68 | 48 |
После этого пациент находился на лечении в ранний восстановительный (через 2 мес после перенесенного инсульта) и в поздний восстановительный периоды (через 10 мес). В качестве базисной терапии использовалась ацетилсалициловая кислота 75 мг в сутки и дипиридамол 75 мг в сутки. Дополнительно пациент занимался лечебной физкультурой, получал сеансы мануальной терапии, антиоксидантные и метаболические средства. К основной терапии были добавлены Церебрум композитум Н 2,2 мл внутримышечно 3 раза в неделю, всего 10 инъекций и Коэнзим композитум 2,2 мл внутримышечно 3 раза в неделю, всего 10 инъекций. Препараты вводились в один день в разных шприцах. Через 6 месяцев курс был повторен.
Катамнез (через 8 мес от начала терапии, т.е. через 10 мес после перенесенного инсульта) пациент отметил улучшение качества ночного сна (почти не было эпизодов пробуждения), отсутствовала утренняя разбитость и дневная сонливость. Значимо увеличилась трудоспособность: пациент вернулся к обычной трудовой деятельности и практически не испытывал астенических проявлений своего состояния.
Оценка когнитивных функций
Состояние когнитивных функций оценивалось по субъективному мнению пациента и по нейропсихологическому обследованию. Как известно, наиболее уязвимыми, в частности, являются зоны смежного кровоснабжения головного мозга, находящиеся в областях стыка периферических ветвей мозговых артерий [36]. Одной из наиболее важных для зрительно-пространственного гнозиса и праксиса, для понимания семантических конструкций, отражающих пространственные отношения и др., является область стыка височной, теменной и затылочной долей мозга [37]. Поэтому были подобраны тесты на исследование зрительно-пространственного гнозиса, памяти, конструктивного праксиса, ассоциативного мышления. Они пригодны для повторного применения, не требуют специального оборудования и занимают немного времени [38] (см. таблицу).
Таким образом, по результатам лечения было достигнуто улучшение общего состояния и когнитивных функций. Это подтверждалось и личным ощущением пациента, и результатами нейропсихологического тестирования.
Заключение
Ишемический инсульт в молодом возрасте имеет широкий спектр причин: диссекция артерий, тромбофилии и др., в то время как в пожилом возрасте он, как правило, имеет атеросклеротический или кардиоэмболический генез. И, учитывая превалирующую статистику инсульта в пожилом возрасте, можно полагать, что не всегда однозначно устанавливаются причины молодого инсульта, поскольку это требует порой проведения многочисленных исследований, часть из которых не всегда может выполнена в острый период заболевания. В свою очередь, несвоевременное выявление причин инсульта сказывается на качестве профилактики и может увеличить риск повторных случаев. С другой стороны, в острый период заболевания предпринимаемые действия направлены преимущественно на спасение пациента и локализацию очага поражения в головном мозге, а затем, в период восстановления, основное внимание уделяется, как правило, устранению последствий более ярко выраженной очаговой неврологической симптоматики. И уже только потом обращается внимание на субъективные когнитивные нарушения. При этом в случае молодых пациентов, которые при улучшении самочуствия часто стремятся как можно раньше выйти на работу, выявление когнитивного дефицита осуществляется позже, что не может не сказаться на качестве восстановления.
Кроме того, на фоне классической терапии в острый и в восстановительный периоды весьма полезной оказывается терапия специальными многокомпонентными препаратами Церебрум композитум Н и Коэнзим композитум на основе природных веществ, оказывающими тонкое модулирующие действие на процессы восстановления клеточного гомеостаза. Такие многокомпонентные препараты обладают целым набором природных веществ и удачным образом дополняют терапию. И сегодня сформировались уже определенные схемы лечения, дающие хорошие результаты.
Таким образом, представляется, что одними из направлений в исследовании и лечении ишемического инсульта в молодом возрасте могут быть более раннее установление генеза заболевания и когнитивного дефицита, а также расширение спектра использования многокомпонентных препаратов биорегуляционной медицины на основе природных веществ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.