Введение

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о сохраняющейся высокой распространенности ишемической болезни сердца (ИБС) и ее самого частого осложнения — инфаркта миокарда (ИМ). Несмотря на широкое внедрение высокотехнологичных видов медицинской помощи этой категории больных, ее доступности и своевременности, удельный вес летальности и инвалидизации в перечне возможных исходов ИМ остается по-прежнему высоким [1]. В качестве одной из важных причин сложившейся ситуации сегодня рассматривается недостаточное обеспечение пациентов с ИМ реабилитационной помощью, включающей в том числе воздействия лечебными физическими факторами, способными значимо влиять на процесс формирования факторов риска и прогрессирования ИБС [2, 3].

Согласно экспертному мнению, неблагоприятные исходы хирургического лечения ИМ во многом зависят не только от наличия и степени выраженности артериальной гипертонии, дислипидемии, гипергликемии, гиперурикемии у конкретного пациента, но и характера течения иммуннообусловленного воспаления, являющегося доказанным провокатором усугубления атеросклеротического повреждения эндотелия и патологического ремоделирования миокарда [4—10]. При этом особая роль в формировании поздних осложнений острых коронарных событий, в том числе хронической сердечной недостаточности (ХСН), отводится активизации провоспалительных цитокинов, способных подавлять продукцию важнейшего эндогенного вазодилататора — оксида азота [6, 11, 12].

Таким образом, наличие нарушений со стороны иммунного статуса в условиях острого коронарного синдрома, усугубление их выраженности вследствие хирургического лечения (эндоваскулярной реваскуляризации миокарда) патологического состояния, значимая роль дисфункции клеточного и гуморального звеньев системного иммунитета в развитии сердечной недостаточности, доказанная возможность регулировать межклеточные взаимодействия, определяющие характер иммунного ответа на острое коронарное событие и последующее хирургическое вмешательство, на этапе медицинской реабилитации с привлечением лечебных физических факторов [8, 13] актуализируют проведение настоящего исследования.

Цель исследования — изучить влияние комплексной реабилитации с применением низкочастотной электростатической терапии (НЭТ) на динамику показателей иммунного статуса у больных с ИМ после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда.

Материал и методы

В исследовании, проведенном на базе клиники Томского НИИКиФ филиала ФГБУ ФНКЦ МРиК ФМБА России, приняли участие 68 мужчин с ИМ (средний возраст 59,07±9,07 года), поступивших на стационарный этап медицинской реабилитации на 12—14-е сутки после коронарной ангиопластики со стентированием симптом-связанной коронарной артерии (КА). Согласно информации, представленной в амбулаторных картах пациентов, продолжительность ИБС на момент острого коронарного события в среднем составила 3,23±2,3 года, гипертонической болезни как фонового заболевания — 6,8±5,36 года. Острый ИМ (ОИМ) с подъемом сегмента ST (ИМпST) был диагностирован у 26 (38,24%) пациентов, ОИМ без подъема сегмента ST (ИМбпST) — у 42 (61,76%).

Критериями включения пациентов в исследование являлись: информированное согласие пациента на участие в исследовании и обработку персональных данных; отсутствие противопоказаний к проведению реабилитации; возраст 40—70 лет; выполненная экстренная коронарная ангиопластика со стентированием симптом-связанной КА, в том числе после безуспешного тромболизиса; фракция выброса левого желудочка более 45%.

Критериями невключения служили: общие противопоказания для проведения реабилитации; наличие нестабильной стенокардии или ранней постинфарктной стенокардии; осложнения коронарной ангиопластики со стентированием симптом-связанной КА (ИМ, тяжелые гематомы, кровотечения и т.д.); аневризма аорты, левого желудочка с наличием тромботических масс; состояние, приравненное к IV функциональному классу ХСН по NYHA; симптомы острой сердечной недостаточности; острая почечная и печеночная недостаточность; острые инфекционные заболевания; неконтролируемая артериальная гипертония; неконтролируемые тахиаритмии.

Настоящее исследования было одобрено Независимым этическим комитетом ТНИИКиФ ФФГБУ ФНКЦ МРиК ФМБА России и проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» и «Правилами надлежащей клинической практики», утвержденными приказом Министерства здравоохранения РФ №200н от 01.04.2016.

Все поступившие на стационарный этап медицинской реабилитации пациенты получали медикаментозную терапию согласно действующим стандартам и рекомендациям АСС/АНА для больных ИБС после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ).

Для решения поставленной цели участники исследования методом простой рандомизации с использованием таблицы случайных чисел были распределены на две сопоставимые по основным клиническим, лабораторным и функциональным характеристикам группы.

В 1-й группе (группа сравнения, 31 пациент) проводили базовый реабилитационный комплекс: лечебную физкультуру по методике Д.М. Аронова ежедневно [3], на курс 16—18 процедур; классический массаж шейно-воротниковой зоны и верхних конечностей по методике В.И. Васичкина через день [14], на курс 8—9 процедур; сухие углекислые ванны при скорости подачи углекислого газа 15—20 л/мин, температуре 32—36 °C, экспозиции 10—15 мин, через день, на курс 8—9 процедур.

Во 2-й группе (основная группа, 37 пациентов), помимо вышеперечисленных лечебных физических факторов, назначали НЭТ от аппарата «Хивамат 200». Воздействие осуществляли на область грудной клетки большим цилиндрическим электродом ежедневно, на курс 10—12 процедур. Использовали контактную лабильную методику и программу «Послеоперационная реабилитация на органах грудной клетки», подразумевающую применение низкочастотного электростатического поля частотой 80 Гц в течение 10—15 мин и частотой 20 Гц в течение последующих 5—10 мин.

Выбор НЭТ в качестве средства, способного оптимизировать результаты медицинской реабилитации этой категории лиц, базируется на данных многочисленных экспериментальных и клинических исследований, зарегистрировавших наличие противоотечного, противовоспалительного, спазмолитического, антифибротического и трофического эффектов при применении этой методики у пациентов с различными нозологическими формами [15—20]. Доказаны безопасность и высокая результативность использования НЭТ с целью профилактики послеоперационных осложнений и сокращения сроков восстановления физической активности у больных ИБС после аортокоронарного шунтирования со 2-х суток после оперативного вмешательства [16]. При этом корригирующее влияние НЭТ на процессы воспаления, неизбежного при формировании ИМ и/или хирургического лечения ИБС, становится возможным за счет стабилизации активности кальцийзависимой АТФазы, концентрации внутриклеточного кальция и снижения секреции провоспалительных цитокинов [17, 18], что обосновывает целесообразность использования НЭТ у больных с ИМ после ЧКВ на этапе медицинской реабилитации [19, 20].

Для обеспечения доказательной базы выполняли следующие диагностические процедуры: определение процентного содержания в крови субпопуляций лимфоцитов, несущих антигены CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+, по методу подсчета антигенпозитивных клеток с помощью флюоресцентной микроскопии с последующим расчетом значений иммунорегуляторного индекса, представляющего собой соотношение CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов; концентрации иммуноглобулинов классов А (IgA), G (IgG), M (IgM) по методу G. Mancini и соавт. (1965); концентрации цитокинов нтерлейкина 1 бета (IL-1β), интерлейкина 4 (IL-4), интерлейкина 6 (IL-6), интерлейкина 10 (IL-10), фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) по методу иммуноферментного анализа с помощью наборов «Интерлейкин-1бета-ИФА-БЕСТ», «Интерлейкин-4-ИФА-БЕСТ», «Интерлейкин-6-ИФА-БЕСТ», «Интерлейкин-10-ИФА-БЕСТ», «альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ» (Россия); содержания общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триацилглицеридов (ТАГ) с применением наборов реагентов фирмы Roche Diagnostics (Швейцария) и биохимического анализатора Cobas с 111 (фирма Roche Diagnostics, Швейцария) с последующим расчетом значений индекса атерогенности (ИА) по формуле (ОХС — ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП; результатов оценки физической работоспособности по данным теста 6-минутной ходьбы (ТШХ).

Полученные результаты были обработаны с помощью статистического пакета PASW Statistics 18, версия 18.0.0. Проверку гипотезы нормального распределения признаков осуществляли с помощью тестов Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилкса. Гомогенность дисперсий подтверждали по тесту Левена. Для определения различий между связанными выборками использовали T-критерий Вилкоксона, между несвязанными выборками — U-критерий Манна—Уитни. Для проверки значимости различий в распределениях признаков применяли критерий χ². Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимали равным 0,05. Центральные тенденции и меры рассеивания признаков были описаны с использованием медианы (Me) и интерквартильного размаха в формате Me [LQ; UQ], где LQ — нижний квартиль, UQ — верхний квартиль. Для определения взаимосвязи между переменными вычислялся коэффициент корреляции Спирмена (r_s).

Результаты и обсуждение

При поступлении на стационарный этап медицинской реабилитации 35 (51,47%) пациентов имели повышенное относительно референсного диапазона содержание в сыворотке крови T-лимфоцитов-хелперов с фенотипом CD3+CD4+ при среднем значении показателя 46,6±8,4% (нормативные значения CD4+ 34—44%), 40 (58,82%) пациентов — T-цитотоксических лимфоцитов с фенотипом CD3+CD8+ при среднем значении показателя 30,1±7,6% (нормативные значения CD8+ 19—27%). Проведение корреляционного анализа зафиксировало наличие положительной прямолинейной корреляции между CD3+CD4+ T-лимфоцитами и ИА (r_s=0,399, p=0,007), ОХС (r_s=0,257, p=0,036), ТАГ (r_s=0,210, p=0,017) и отрицательной корреляционной связи с результатами ТШХ (r_s=–0,294, p=0,045), что согласуется с данными литературы, свидетельствующими об участии CD3+CD4+ T-лимфоцитов в процессе атерогенеза, подтверждаемом выявленными фактами усиления миграции последних к месту атеросклеротического поражения, их заинтересованностью в формировании гиперактивных реакций клеточного и гуморального звеньев иммунитета и инициации избыточной продукции провоспалительных цитокинов и TNF [6, 9, 10].

До начала проведения реабилитационных мероприятий у 27 (39,7%) пациентов были выявлены сниженные значения иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+ при среднем значении показателя 1,26±0,15 усл.ед. (нормативные значения 1,5—2,6 усл.ед.), в том числе у 4 (14,8%) обследованных — ниже 1,0 усл.ед., что является свидетельством выраженного дисбаланса в системе клеточного звена системного иммунитета и тяжести течения патологического процесса.

Патологическое увеличение в сыворотке крови процентного содержания NK-лимфоцитов имели 42 (61,7%) пациента при среднем значении показателя, равном 23,5±6,1% (нормативные значения 6—18%), что, возможно, также сопряжено с активностью воспаления вследствие активации аутоиммунного ответа у пациентов с ИМ [9, 10].

Повышение уровня B-лимфоцитов было зафиксировано у 22 (32,3%) пациентов (среднее значение показателя 18,47±2,91%). При этом у подавляющего большинства пациентов с ИМ после ЧКВ (46 случаев; 67,6%) уровень IgM в сыворотке крови не выходил за рамки физиологической нормы (среднее значение 1,13±0,47 г/л, нормативные значения 0,5—1,9 г/л). Повышенный уровень IgM (среднее значение 2,78±0,83 г/л) был зафиксирован у 16 (23,5%) обследованных.

Аналогичная ситуация зафиксирована и в отношении IgG. Более чем у 2/3 обследованных (45 пациентов; 66,2%) его концентрация в сыворотке крови соответствовала нормативной (среднее значение 9,4±1,92, нормативные значения 8,0—12,0 г/л), у 17 (25%) пациентов превышала референсные величины (среднее значение 13,85±1,58 г/л).

Патологическое повышение в сыворотке крови Ig классов M и G следует рассматривать в качестве «красных флажков», сигнализирующих о тяжелом течении заболевания, высоком потенциальном риске формирования его осложнений и патологического ремоделирования миокарда [4, 5, 7] у ¹/₄ части участников настоящего клинического исследования.

Значения IgA, не выходящие за рамки нормативных значений, выявлены у 49 (72,1%) обследованных, превышающие физиологическую норму (среднее значение 5,09±0,86 г/л, нормативные значения 1,25—4,0 г/л) — у 15 (22,05%) пациентов, сниженные относительно референсных величин (среднее значение 0,69±0,31 г/л) — у 4 (5,8%) пациентов.

При поступлении на стационарный этап медицинской реабилитации все пациенты с ИМ после ЧКВ имели нормальный уровень таких цитокинов, как IL-1β (среднее значение показателя 3,80 [3,30; 4,30] пг/мл, нормативные значения 0—11 пг/мл), IL-4 (среднее значение 1,60 [1,10; 2,00] пг/мл, нормативные значения 0—13 пг/мл), IL-10 (среднее значение 7,80 [5,40; 12,50] пг/мл, нормативные значения 0—31 пг/мл). В то же время у 49 (72,05%) и 35 (51,47%) пациентов была отмечена высокая активность IL-6 (среднее значение 17,05 [13,50; 22,22] пг/мл, нормативные значения 0—10 пг/мл) и ФНО-α (среднее значение 10,20 [6,35; 15,45] пг/мл, нормативные значения 0—6 пг/мл), что является свидетельством сохранения активного системного воспалительного процесса в результате суммации негативных эффектов асептического некроза миокарда и ЧКВ.

Доказано, что имплантация стента в 100% случаев сопровождается механическим повреждением сосудистой стенки и последующим формированием местной воспалительной реакции вследствие стимуляции локальной секреции цитокинов IL-1β, IL-6, ФНО-α. В свою очередь, продолжительная по времени локальная гиперпродукция молекул воспаления приводит к формированию системного воспалительного ответа [10, 12, 13], степень выраженности и длительность персистенции которого находятся в прямой зависимости от концентрации цитокина IL-6 и ФНО-α в крови. В настоящее время повышенное содержание в сыворотке крови IL-6 рассматривается в качестве предиктора ранних и поздних осложнений в постинфарктном периоде, риска развития рестеноза, тромбоза стента, что объясняется высокой потенциальной способностью цитокина запускать «каскад» иммуновоспалительных реакций [21].

Вышеизложенное подтверждает факт наличия положительной прямолинейной корреляционной связи между IL-6 и показателями липидного обмена — ОХС (r_s=0,339, p=0,029), ХС ЛПНП (r_s=0,535, p=0,000), ТАГ (r_s=0,337, p=0,025), ИА (r_s=0,400, p=0,026), ХСнеЛПВП (r_s=0,352, p=0,014) и отрицательной — с результатами ТШХ (r_s=–0,529, p=0,002), а также аналогичных корреляций между провоспалительным цитокином ФНО-α и ОХС, ХС ЛПНП, ТАГ (r_s=0,559, p=0,005; r_s=0,523, p=0,011; r_s=0,437, p=0,042 соответственно) и величиной пройденного пациентом в течение 6 минут расстояния по прямой (r_s=–0,515, p=0,012).

Тесные прямолинейные корреляционные связи были установлены между еще одним провоспалительным цитокином, IL-1β, и содержанием в крови глюкозы (r_s=0,691, p=0,000) и эозинофилов (r_s=0,521, p=0,005), значениями ИМТ (r_s=0,580, p=0,001) при наличии отрицательной корреляции с результатами ТШХ (r_s=–0,404, p=0,018).

Корреляционные связи противовоспалительного цитокина IL-4 и показателей липидного спектра носили противоположную направленность таковым у IL-6, ФНО-α и IL-1β. Отрицательные корреляции были обнаружены между IL-4 и ХС ЛПНП (r_s=–0,467, p=0,000), ХСнеЛПВП (r_s=–0,393, p=0,015), ИА (r_s=–0,411, p=0,005). Обращает на себя внимание также факт отрицательной корреляционной зависимости между IL-4 и возрастом участников исследования (r_s=–0,338, p=0,014).

Таким образом, полученные нами результаты подтверждают наличие значимых патологических изменений системного иммунитета, в том числе в части цитокинпродуцирующей функции клеток крови, активного участия провоспалительных цитокинов в экспрессии каскада патологических метаболических реакций, во многом определяющих исходы коронарной ангиопластики со стентированием симптом-связанной КА у пациентов с ИМ.

При проведении реабилитационных мероприятий больным ИМ после ЧКВ с включением в реабилитационный комплекс НЭТ побочных эффектов и/или осложнений не зарегистрировано.

В результате осуществления медицинской реабилитации зафиксирована положительная динамика со стороны исходно измененных показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Выявлено снижение частоты встречаемости повышенного процентного содержания в крови T-лимфоцитов фенотипов CD3+ (в 2 раза в группе сравнения и в 5 раз в основной группе) и CD19+ у пациентов обеих групп. При этом уменьшение числа пациентов с исходно повышенным содержанием в крови иммунорегуляторных субпопуляций T-лимфоцитов T-хелперов CD4+ и T-супрессоров CD8+ и естественных киллеров CD16+ выявлено только в группе пациентов, медицинская реабилитация которых выполнялась с применением НЭТ (2-я группа; основная) (табл. 1).

Таблица 1. Динамика частоты выявления исходно измененных иммунологических показателей у пациентов с ИМ после эндоваскулярной реваскуляризации на стационарном этапе реабилитации (абс./%)

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: p — уровень значимости различий внутри групп; р_1—2 — уровень значимости различий между группами.

Реабилитационные мероприятия с использованием НЭТ способствовали снижению процентного содержания в крови T-лимфоцитов фенотипа CD3+ с достижением ими референсных значений (2-я группа — основная), тогда как в группе сравнения (1-я) выявлен лишь тренд нормализации величины этого показателя клеточного звена системного иммунитета (табл. 2).

Таблица 2. Динамика значений исходно измененных показателей иммунного статуса у пациентов с ИМ после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда на стационарном этапе реабилитации (Me [LQ; UQ])

Примечание. Здесь и в табл. 3: Me — медиана; LQ — нижний квартиль; UQ — верхний квартиль.

Частота встречаемости повышенного процентного содержания в сыворотке крови T-лимфоцитов фенотипов CD3+CD4+, CD3+CD8+ и CD16+ после завершения медицинской реабилитации статистически значимых изменений не претерпела (см. табл. 1), что, вероятно, объясняется сохранением активного воспалительного процесса, обусловленного повреждением структур сосудов и миокарда, у части участников исследования. Однако анализ динамики средних значений показателей T-лимфоцитов фенотипов CD3+CD4+ (p=0,045) и CD3+CD8+ (p=0,028) позволяет сделать вывод о более значимом позитивном влиянии на процессы воспаления медицинской реабилитации с применением НЭТ (р_1—2=0,013), нежели без ее использования (см. табл. 2).

Применение комплексной медицинской реабилитации с включением НЭТ способствовало значимому снижению исходно повышенного содержания в крови IgA (р_1—2=0,05), IgM (р_1—2=0,043), IgG (р_1—2=0,008), что свидетельствует об уменьшении избыточной реактивности иммунной системы и активности воспалительного процесса. Можно предположить, что подавление продукции иммунокомпетентными клетками индуцированного антигеном неспецифического IgA является результатом снижения степени напряженности кооперативной деятельности B-лимфоцитов и T-хелперов, сопровождающейся некоторым угнетением Ig-синтезирующей активности B-лимфоцитов вследствие уменьшения удельного веса спровоцированных воспалением аутоиммунных изменений (табл. 2).

По завершении стационарного этапа медицинской реабилитации в обеих группах зарегистрировано снижение частоты встречаемости повышенных значений IL-6 — в группе сравнения с 71,4 до 19,1% (p=0,006), в основной группе с 72,0 до 20,0% (p=0,0002). При этом уменьшение количества случаев выявления повышенного содержания в крови ФНО-α имело место только при проведении комплексных реабилитационных мероприятий с включением НЭТ (2-я группа — с 56,0 до 24,0%, p=0,020).

Уменьшение в результате проведения медицинской реабилитации числа лиц с повышенным содержанием в крови IL-6 и ФНО-α сопровождалось снижением средних значений исходно повышенных IL-6 и ФНО-α в обеих группах (табл. 3). Зарегистрированная позитивная динамика IL-6 и ФНО-α (р_1—2=0,002) свидетельствует о высоком противовоспалительном потенциале реабилитационных мероприятий, более выраженном при включении в реабилитационный комплекс НЭТ, с учетом провоспалительной направленности действия вышеназванных биологически активных молекул, их активным участием в формировании системной воспалительной реакции, а, следовательно, и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИМ после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда [12, 21].

Таблица 3. Динамика концентрации цитокинов у пациентов с ИМ после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда на стационарном этапе реабилитации (Me [LQ; UQ])

Примечание. IL — интерлейкин, ФНО — фактор некроза опухоли.

Важно заметить, что, в отличие от больных с ИМ после ЧКВ группы сравнения у пациентов основной группы было зафиксировано значимое снижение содержания в крови провоспалительного цитокина IL-1β (p=0,002) при параллельном увеличении уровня противовоспалительного цитокина IL-4, ингибирующего функциональную активность макрофагов и секрецию ими провоспалительных интерлейкинов. Кроме того, в результате проведения медицинской реабилитации зарегистрировано повышение содержания в крови у пациентов обеих групп IL-10, что свидетельствует о смещении баланса цитокинов в сторону реализации иммунного ответа 2-го типа, предполагающего активацию гуморального звена иммунитета.

В целом выявленная динамика про- и противовоспалительных цитокинов у пациентов с ИМ после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда отражает способность провоспалительных цитокинов обеспечивать мобилизацию и активацию клеток — участников воспаления, в то время как со стороны противовоспалительных цитокинов наблюдается альтернативный характер действия, выражающийся в ограничении его развития.

Заключение

В результате проведенного исследования доказано вовлечение иммунной системы в сложный комплекс метаболических реакций, протекающих у пациентов с ИМ после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда на стационарном этапе реабилитации. Установлены статистически значимые корреляционные связи между биохимическими и иммунологическими маркерами воспаления, а также некоторыми конвекционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Назначение разработанных реабилитационных комплексов способствует снижению активности воспалительного процесса и стимулирует факторы неспецифической защиты организма, устраняет дисбаланс в клеточном и гуморальных звеньях иммунитета с приближением иммунологических показателей крови к физиологическим значениям.

Сравнительный анализ динамики показателей системного иммунитета показал, что включение НЭТ в реабилитационный комплекс оказывает более значимое корригирующее влияние как на процентное содержание в крови T-лимфоцитов фенотипов CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD16+ и иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+, так и концентрацию в ней иммуноглобулинов классов A, M, G и провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.

В качестве наиболее вероятного механизма существенно более значимого позитивного влияния реабилитационного комплекса, включающего НЭТ, на течение иммуновоспалительных реакций у больных ИМ после ЧКВ мы склонны рассматривать повторяющиеся электромеханические колебания, продуцируемые физиотерапевтическим аппаратом «Хивамат 2000», которые приводят к стимуляции лимфатического дренажа и усилению элиминации провоспалительных биологически активных веществ, тем самым определяя снижение активности воспалительного процесса и восстановление цитокинового баланса [18, 20]. Еще одним из возможных механизмов влияния НЭТ на иммунозависимое воспаление и, соответственно, цитокиновый баланс может являться доказанное в проведенных ранее исследованиях корригирующее действие низкочастотного электростатического поля на процессы перекисного окисления липидов в виде снижения концентрации вторичных продуктов липопероксидации при параллельном повышении уровня антиоксидантов — супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы [22].

Полученные в результате выполнения клинического исследования факты могут послужить основой для последующих перспективных исследований и ориентиром для разработки алгоритма ведения пациентов с ИМ после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда на стационарном этапе реабилитации с применением преформированных лечебных физических факторов.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — И.Н. Смирнова; анализ результатов исследования — И.И. Антипова; сбор материала, статистическая обработка данных — А.В. Тонкошкурова, Е.А. Марицкая, Л.В. Барабаш; написание текста — И.И. Антипова; редактирование — Е.В. Тицкая.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.