Введение
В большинстве стран, в которых проводится мониторинг расстройств аутистического спектра (РАС), в последние годы отмечен значительный рост таких нарушений развития. Распространенность РАС, составлявшая 4—5 случаев на 10 тыс. детского населения в 40-х годах прошлого столетия, в настоящее время достигла 100 и более случаев на 10 тыс. детского населения [1, 2]. Аутизм характеризуется тяжелыми и устойчивыми нарушениями социального взаимодействия и стереотипным поведением, этиология до конца не определена и включает в себя сложные взаимодействия между генетическими, эпигенетическими и экологическими факторами [3].
В связи с определенной уязвимостью детей с нарушениями развития и РАС их нервная система подвергается избыточным по силе внешним раздражителям, часто не соответствующим компенсаторным возможностям детского организма. Для оценки адаптационно-функциональных возможностей ребенка широко используются психологические, функциональные и биохимические методы исследования. Активация регуляторной стресс-системы, повышающей адаптивные возможности организма и объединяющей эндокринную и нервную системы, на любой стрессовый фактор реагирует неспецифическими реакциями [4, 5].
Эндокринная система является важным активатором стресс-системы, повышая выброс катехоламинов и глюкокортикоидов, вызывает мобилизацию органов и тканей и увеличивает их энергообеспечение. Она обусловливает более длительное приспособление к изменяющимся условиям, в то время как нервная система реагирует немедленно. При нарушении адаптивных механизмов действие стресс-реализующей системы может быть избыточным, приводя к стрессорным повреждениям [6, 7].
Ограничение активности стресс-реализующих систем оказывают стресс-лимитирующие системы, одной из которых являются расположенные в срединных структурах головного мозга нейроэндокринные органы. Опиоидная система вырабатывает более 40 нейропептидов, обеспечивая защиту организма от стрессовых повреждений, координируя работу систем, органов и тканей [8, 9].
Исследование взаимосвязи стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем является актуальным у детей с РАС. Возможно, дисфункция взаимозависимости уровней β-эндорфина, адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола может занимать значительное место в патогенезе аутистических расстройств, снижая адаптивные реакции ребенка.
Одним из важных этапов реабилитационных программ детей-инвалидов традиционно является санаторно-курортное лечение (СКЛ), которое может оказывать саногенетическое и патогенетическое действие при РАС [10, 11]. В СКЛ наряду с соблюдением санаторного режима, диетическим питанием, лечебной физкультурой, массажем, физиотерапевтическими процедурами, психологической коррекцией, медикаментозным лечением (при необходимости) в комплекс включены природные физические факторы — климато- и бальнеотерапия, которые оказывают благоприятное воздействие на психоэмоциональное состояние, повышают резервные возможности и неспецифическую резистентность организма [12, 13].
Бальнеотерапия — наружное лечение природными или искусственно приготовленными минеральными водами — всегда занимала важное место в реабилитации пациентов с психоневрологическими заболеваниями [13, 14]. В последние годы все большее распространение получают искусственные йодобромные ванны (ЙВ). За время процедуры в организм через кожу проникает 140—190 мкг йода и 0,28—0,3 мг брома, которые избирательно накапливаются в щитовидной железе, гипофизе и гипоталамусе. Доказано, что применение ЙВ при хронической ишемии головного мозга сопровождается улучшением мозгового кровообращения, нормализацией биоэлектрических процессов головного мозга, исходно нарушенного состояния вегетативной нервной системы, повышением уровня адаптационно-приспособительных возможностей организма. Ионы йода и брома, включаясь в биохимические процессы, стимулируют работу ферментных систем. Бром, накапливаясь в структурах головного мозга, оказывает благотворное влияние на нервную систему. ЙВ действуют успокаивающе, так как они способствуют усилению процессов торможения в коре головного мозга [14].
Подобные исследования являются актуальными для определения особенностей патогенетических механизмов РАС. Изучение содержания в сыворотке крови уровня АКТГ, кортизола, β-эндорфина у детей с РАС позволяет оценить адаптационные механизмы стресс-реализующей и стресс-лимитирующей систем, их динамику при применении йодобромных ванн, что способствует обоснованию применения природных лечебных факторов и повышению эффективности реабилитационных программ у пациентов с данной патологией [15].
Цель исследования — оценить влияние йодобромных ванн на показатели стресс-системы у детей с РАС.
Материал и методы
Под наблюдением находилось 74 ребенка в возрасте от 3 до 14 лет (средний возраст 6,23±0,37 года), больных РАС (F 84), поступивших на СКЛ в ФГБУ «Евпаторийский военный детский клинический санаторий имени Е.П. Глинки» Минобороны России (Евпатория), которые составили основную группу (ОГ). Исследования проводились с 2016 по 2019 г. Критерии включения в исследование: дети с установленным диагнозом F84 и имеющие инвалидность по этому заболеванию. Критерии невключения: коморбидная патология — эпилепсия (G40) с ремиссией менее 3 лет, а также острые вирусные, бактериальные и кожные заболевания. Обязательным было информированное добровольное согласие родителей ребенка на проведение исследования.
Комплексное обследование детей включало осмотр педиатра, невролога, психиатра, клинического психолога. Оценку тяжести заболевания проводили с помощью шкалы CARS (Childhood Autism Rating Scale — детская рейтинговая шкала аутизма). Сумме баллов от 30—37 (мягкая или умеренная степень аутизма) соответствовали 34 (45,9%) ребенка и 37—60 баллов (аутизм тяжелой степени тяжести) — 40 (54,1%) пациентов. Дополнительно в ОГ детей с РАС выделены две подгруппы: подгруппа А — 27 (36,5%) детей с незначительно выраженными симптомами гиперактивности; подгруппа Б — 47 (63,5%) детей с выраженной агрессией, истериками, повышенной гиперактивностью, нарушением сна. Контрольную группу (КГ) составили 25 детей I и II групп здоровья, которые получали курс оздоровления на Евпаторийском курорте.
Биохимические исследования включали определение в сыворотке крови уровней β-эндорфина с использованием набора реагентов для иммуноферментного анализа (ИФА) пептидов в сыворотке крови General Protocol for Peptide Enzyme Immunoassay (EIA) (Peninsula Laboratories, LLC, США); кортизола методом ИФА в сыворотке (плазме) крови Кортизол-ИФА (ООО «Хема», Россия); АКТГ методом ИФА в сыворотке (плазме) крови ACTH-ELISA (Biomerica Inc., США).
Обследование детей проводили до начала и после курса СКЛ. Базовое СКЛ включало: сезонную климатотерапию, массаж классический ручной (10 процедур), лечебную гимнастику индивидуально (15 процедур), занятия с логопедом, дефектологом 3—4 раза в неделю.
Методом рандомизации ОГ детей с РАС разделена на 2 подгруппы: 1-я подгруппа — 30 детей, получивших базовое СКЛ; 2-я подгруппа — 44 ребенка, которые на фоне СКЛ получили курс ЙВ. ЙВ проводили при температуре воды 37—36 °C продолжительностью 10—12—15 мин, на курс лечения 10 процедур, проводимых через день.
Статистический анализ данных выполнен с использованием пакета программ Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Количественные признаки описаны с учетом медианы (Me), указанием интерквартильного интервала (Q1; Q3), где Q1 — 25-й перцентиль и Q3 — 75-й перцентиль. Сравнительный анализ количественных переменных произведен при помощи t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Проведение исследования одобрено на заседании этического комитета института «Медицинская академия им. С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», Симферополь, Россия (протокол №9/3 от 25.11.16).
Результаты
Исходные показатели уровней β-эндорфина, АКТГ, кортизола у детей с РАС представлены в табл. 1. Установлено, что показатели уровня β-эндорфина у детей подгрупп А и Б были статистически значимо выше по сравнению с показателями у детей КГ (p<0,01, p<0,05, p<0,001 соответственно), а показатели у детей подгруппы Б — статистически значимо выше (p<0,001) по сравнению с показателями у детей подгруппы А (см. табл. 1).
Таблица 1. Показатели β-эндорфина, адренокортикотропного гормона, кортизола в сыворотке крови у детей с расстройствами аутистического спектра до начала санаторно-курортного лечения
| Группа | β-эндорфин, нг/мл Me (Q1; Q3) | АКТГ, пг/мл Me (Q1; Q3) | Кортизол, нмоль/мл Me (Q1; Q3) |
| ОГ, n=74 | 0,25 (0,06; 0,43) p<0,01 | 9,75 (8,37; 11,07) p<0,05 | 467,5 (410,2; 526,8) p<0,01 |
| Подгруппа А (без гиперактивности), n=27 | 0,19 (0,04; 0,29) p<0,05 | 9,57 (8,26; 10,87) p<0,05 | 436,7 (396,2; 478,4) p<0,05 |
| Подгруппа Б (выраженная гиперактивность), n=47 | 0,33 (0,15; 0,49) p<0,001 p1<0,001 | 9,85 (7,63; 12,08) p<0,001 p1<0,01 | 498,3 (437,5; 561,7) p<0,001 p1<0,05 |
| КГ, n=25 | 0,14 (0,05; 0,22) | 9,18 (8,1; 10,37) | 375,4 (326,7; 425,2) |
Примечание. p — статистическая значимость различий по сравнению с показателями контрольной группы; статистическая значимость различий между показателями подгрупп А и Б.
Исходные значения уровня АКТГ были статистически значимо выше у детей с РАС обеих подгрупп ОГ как у детей без гиперактивности, так и у детей с выраженной импульсивностью, гиперактивностью, по сравнению с показателями у детей КГ (p<0,05, p<0,05, p<0,001 соответственно), а показатели у детей подгруппы Б — статистически значимо выше (p<0,01), чем у детей подгруппы А (см. табл. 1).
Уровень кортизола также статистически значимо повышен у детей обеих подгрупп ОГ по сравнению с показателями у детей КГ (p<0,01, p<0,05, p<0,001 соответственно), а у детей с выраженной гиперактивностью показатели статистически значимо выше (p<0,05) по сравнению с показателями у детей без гиперактивности.
Таким образом, наше исследование позволило установить значительное повышение уровней β-эндорфина, АКТГ и кортизола у детей с РАС по сравнению с показателями у здоровых сверстников. Отмечены умеренное их повышение у детей без гиперактивности и статистически значимо более высокие показатели у детей с выраженной гиперактивностью, импульсивностью, наличием агрессии, аутоагрессии. Оценивая данные детей без и с гиперактивностью, выявили, что максимальная разница между подгруппами была по уровню β-эндорфина, менее выраженная — по содержанию АКТГ и минимальная — по содержанию кортизола.
Динамика изучаемых показателей у детей с РАС после проведенного лечения представлена в табл. 2, 3.
Таблица 2. Динамика показателей β-эндорфина, адренокортикотропного гормона, кортизола в сыворотке крови у детей 1-й подгруппы с расстройствами аутистического спектра в процессе санаторно-курортного лечения без включения йодобромных ванн
| Показатель | Период наблюдения | 1-я группа | ||
| ОГ, n=30 | подгруппа А (без гиперактивности), n=12 | подгруппа Б (выраженная гиперактивность), n=18 | ||
| β-эндорфин, нг/мл Me (Q1; Q3) | До лечения | 0,24 (0,07; 0,46) p=0,047 | 0,18 (0,05; 0,29) p=0,036 | 0,32 (0,10; 0,51) p=0,01 |
| После лечения | 0,25 (0,09; 0,39) | 0,20 (0,06; 0,35) | 0,34 (0,16; 0,48) | |
| АКТГ, пг/мл Me (Q1; Q3) | До лечения | 9,73 (9,39; 10,12) p=0,028 | 9,54 (8,41; 10,67) p=0,0026 | 9,93 (9,08; 10,79) p=0,001 |
| После лечения | 9,56 (9,24; 10,04) | 9,37 (7,66; 11,07) | 9,69 (8,02; 11,38) | |
| Кортизол, нмоль/мл Me (Q1; Q3) | До лечения | 462,31 (409,2; 517,7) | 433,28 (396,2; 473,4) | 493,7 (448,3; 538,1) |
| После лечения | 457,3 (400,5; 515,6) | 432,45 (351,7; 514,2) | 487,3 (418,5; 556,7) | |
Примечание. p — статистическая значимость различий показателей в группах до и после лечения; АКТГ — адренокортикотропный гормон.
Таблица 3. Динамика показателей β-эндорфина, адренокортикотропного гормона, кортизола в сыворотке крови у детей 2-й подгруппы с расстройствами аутистического спектра в процессе санаторно-курортного лечения с курсом йодобромных ванн
| Показатель | Период наблюдения | 2-я группа | ||
| ОГ, n=44 | подгруппа А (без гиперактивности), n=15 | подгруппа Б (выраженная гиперактивность), n=29 | ||
| β-эндорфин, нг/мл Me(Q1; Q3) | До лечения | 0,26 (0,08; 0,43) p=0,0001 | 0,20 (0,09; 0,3) p=0,0065 | 0,33 (0,13; 0,52) p=0,0001 |
| После лечения | 0,20 (0,06; 0,33) | 0,17 (0,07; 0,32) | 0,24 (0,09; 0,39) | |
| АКТГ, пг/мл Me (Q1; Q3) | До лечения | 9,77 (9,42; 10,13) p=0,001 | 9,61 (8,48; 10,75) p=0,001 | 9,95 (8,71; 11,2) p=0,001 |
| После лечения | 9,48 (9,26; 9,75) | 9,29 (8,14; 10,43) | 9,69 (8,34; 11,05) | |
| Кортизол, нмоль/мл Me (Q1; Q3) | До лечения | 472,41 (412,5; 532,7) p=0,001 | 439,67 (354,2; 524,8) p=0,01 | 503,2 (466,5; 542,7) p=0,001 |
| После лечения | 424,63 (386,7; 462,2) | 408,51 (357,5; 457,1) | 441,87 (406,3; 478,6) | |
Примечание. p — статистическая значимость различий показателей в группах до и после лечения; АКТГ — адренокортикотропный гормон.
У всех детей ОГ, получивших СКЛ без ЙВ, показатели β-эндорфина статистически значимо повышались (p<0,05), значения АКТГ статистически значимо снижались (p<0,05), в большей степени у детей без выраженной гиперактивности (p<0,001). А уровень кортизола имел только тенденцию к снижению без статистически значимых изменений (см. табл. 2).
Таким образом, СКЛ без ЙВ воздействовало стимулирующе на опиоидную систему, что необходимо учитывать при назначении данного комплекса детям с аутизмом, повышенной гиперактивностью, агрессией, так как такая симптоматика может усугубиться и вызвать нежелательные гиперактивные реакции. Однако СКЛ без ЙВ оказывало благоприятное влияние на центральные механизмы регуляции реактивности гипоталамо-гипофизарной системы — гормон АКТГ, умеренно снижая его синтез во всех исследуемых группах и практически не оказывая влияния на периферическое звено стресс-системы — кортизол, что также лимитирует использование данного комплекса в качестве антистрессового воздействия у детей с РАС.
У детей ОГ, получивших СКЛ с включением ЙВ (2-я подгруппа), уровень β-эндорфина статистически значимо снизился (p<0,001), что демонстрирует выраженный седативный эффект этого метода у детей с РАС. Влияние ЙВ на содержание АКТГ оказывало однонаправленное, но более выраженное действие по сравнению с СКЛ без ЙВ, влияя на центральные механизмы регуляции и статистически значимо снижая его исходно повышенный уровень у детей всех исследуемых групп (p<0,001). На показатели стрессового периферического гормона кортизола ЙВ оказывали выраженный супрессивный эффект, статистически значимо снижая его уровень у всех детей ОГ, включая детей без гиперактивности и с выраженными симптомами нервозности, импульсивности, агрессии (p<0,001; p<0,01; p<0,001 соответственно) (см. табл. 3).
Таким образом, включение в СКЛ курса ЙВ оказывало тормозящее воздействие на синтез β-эндорфина, АКТГ и кортизола, способствуя нормализации центральных механизмов стресс-лимитирующей системы, благоприятно влияя на регуляцию реактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, на центральные и периферические звенья стресс-реализующей системы.
Обсуждение
Полученные результаты исследования свидетельствуют о повышении уровня β-эндорфина у детей с аутизмом, преимущественно с выраженными проявлениями гиперактивности, агрессии, аутоагрессии, аффективными реакциями. Это может свидетельствовать о напряженно функционирующих адаптационных механизмах, существовании длительных интенсивных хронических воздействий, способствующих избыточной экспрессии стресс-лимитирующего фактора.
Учитывая, что эндогенные опиаты помимо своих «классических» функций выполняют регуляцию «второго уровня» — регулируют адреналиновую, серотониновую, дофаминовую системы, являясь определенными нейрорегуляторами, можно предположить, что длительно существующее повышение β-эндорфина может также вызывать дисфункцию нейротрансмиттеров, что проявляется клиническими изменениями [16, 17]. Хроническое повышение эндогенных опиатов нарушает физиологическую целесообразность усиления синтеза эндорфинов (как механизм награды, выживания и др.) и организм детей с аутизмом в определенной степени находится под влиянием эндорфинов. С одной стороны, β-эндорфин оказывает стресс-лимитирующее компенсаторное воздействие на организм детей с РАС, с другой стороны, возможно, влияет и на другие звенья патогенеза, усиливая нейротрансмиттерную дисфункцию.
Наличие повышенного уровня β-эндорфина также может быть связано с нарушением функции «опиоидных рецепторов», когда меняется механизм передачи определенного стимула при адекватном либо повышенном количестве самого вещества.
Современными экспериментальными исследованиями, проведенными в Италии, показано, что детеныши мыши, лишенные определенного гена, который называется «опиоидный рецептор», ведут себя иначе, когда их отделяют от матери. Так, если обычных новорожденных мышат отделяют от матери, они находятся в состоянии стресса, издавая при этом звуки высокой частоты, эквивалентные плачу младенцев, а детеныши мыши, лишенные «опиоидного рецептора», спокойно спят, никак не реагируют на изоляцию и даже на запах матери [18].
При рассмотрении роли опиатной системы в развитии РАС необходимо отметить и исследования по определению содержания ауто-антител класса IgG определенной антигенной специфичности. Отмечено, что у большого числа детей с аутизмом имеется аномальное повышение аутоантител к антигенным компонентам опиатных μ-рецепторов [19].
Следовательно, роль β-эндорфина в патогенезе аутизма выходит за рамки стресс-лимитирующего фактора и показывает его более сложное воздействие на патофизиологические механизмы.
Оценивая центральное и периферическое стресс-реализующее звено у детей с РАС, следует отметить значительное усиление секреции АКТГ и кортизола у всех детей, но с более выраженным повышением при гиперактивности, агрессии, инсомнии, фобиях. Повышение уровня АКТГ способствовало значительному увеличению уровня стресс-гормона кортизола. Отрицательным у детей с РАС, особенно с симптомами выраженной импульсивности, гиперактивности, агрессии, является тот факт, что высокий уровень эндорфинов не вызывает у детей такого контингента стресс-лимитирующий эффект и не способствует торможению синтеза АКТГ, что, в свою очередь, не контролирует избыточное выделение кортизола. Повышенные значения кортизола способствуют запуску эксайтотоксических процессов, что может неблагоприятно сказываться на состоянии нервной и психической систем детей с РАС.
Проведение комплексов санаторно-курортного лечения (без и с включением ЙВ) четко демонстрирует направленное положительное воздействие на состояние здоровья детей с РАС. Так, СКЛ без ЙВ оказывало тонизирующее, стимулирующее воздействие на детей с аутизмом, значительно повышая уровень эндорфинов, что необходимо учитывать у детей с нарушением сна, агрессией, повышенной гиперактивностью, склонностью к истерикам. Этот комплекс благоприятно воздействовал на центральное звено стресс-системы — АКТГ, снижая его уровень у детей всех групп. Тем не менее СКЛ без ЙВ не оказывало существенного влияния на показатели периферического звена стресс-системы (уровень кортизола), оставляя их стабильно высокими. В данном контексте можно отметить, что снижение уровня контролирующего гормона АКТГ не оказывало воздействие на уровень кортизола, следовательно, можно предположить, что имеется десинхронизация процессов центрального и периферического звена стресс-реализующей системы и возможное влияние на синтез кортизола других факторов, кроме АКТГ.
Включение в комплекс СКЛ курса ЙВ оказывало благоприятное седативное, тормозящее воздействие на детей с РАС. Уровень β-эндорфина значительно снизился у детей всех групп, в том числе у детей с выраженной агрессией, гиперактивностью, нарушением сна, что позволяет расценивать такой метод в качестве естественного седативного фактора по отношению к нервной системе. Воздействие ЙВ на центральный механизм гипоталамо-гипофизарной оси было более выраженным, однако оказывало однонаправленное действие с СКЛ без ЙВ, снижая уровень АКТГ у детей всех исследуемых групп. Применение курса ЙВ оказывало выраженное положительное влияние на периферическое звено стресс-системы, способствуя существенному снижению гормона стресса во всех группах, тем самым прерывая патологический механизм и синхронизируя взаимоотношения между АКТГ и кортизолом.
Заключение
Исследование некоторых компонентов стресс-системы позволило установить, что у детей с расстройствами аутистического спектра, особенно у детей с выраженной гиперактивностью, агрессией, фобиями, нарушением качества сна, склонных к истерикам, уровни β-эндорфина, адренокортикотропного гормона и кортизола были статистически значимо выше по сравнению с показателями у здоровых сверстников. Несмотря на высокие значения β-эндорфина, не выявлена его четкая реализация как стресс-лимитирующего фактора, что может свидетельствовать о включении β-эндорфина в нейромедиаторные дисфункции. Он не оказывал существенного влияния на снижение синтеза центрального стресс-реализующего гормона адренокортикотропного гормона, уровень которого был статистически значимо выше у детей с расстройствами аутистического спектра. Отмечено, что при наличии повышенного синтеза адренокортикотропного гормона уровень периферического стресс-гормона кортизола был статистически значимо высоким, способствуя поддержанию у детей с расстройствами аутистического спектра хронического стрессового состояния.
Выявлено, что санаторно-курортное лечение без йодобромных ванн статистически значимо повышало уровень эндорфинов у детей с расстройствами аутистического спектра особенно при выраженной гиперактивности, агрессии, истериках, что ограничивает его изолированное применение у детей с такой симптоматикой. Отмечено его благоприятное воздействие на центральное звено стресс-реализующей системы, которое способствовало значительному снижению уровня адренокортикотропного гормона. Однако это не влияло на уровень периферического стресс-гормона кортизола, значения которого имели только тенденцию к снижению. Таким образом, комплекс санаторно-курортного лечения без йодобромных ванн обладает общетонизирующим действием, и его можно рекомендовать детям с расстройствами аутистического спектра, без повышенной гиперактивности, склонным к замкнутости, изоляции, зацикливании на предметах, еде, избегающим социальных контактов, и ограничить его применение у детей с выраженной гиперактивностью, агрессией, фобиями и другими гиперреактивными реакциями.
Отмечено, что применение в комплексе санаторно-курортного лечения курса йодобромных ванн способствовало благоприятному влиянию на уровень эндорфинов, гармонизируя стресс-лимитирующее звено и значительно снижая их исходно высокие значения, особенно у детей с выраженными гиперактивными реакциями. Выявлено однонаправленное действие санаторно-курортного лечения с йодобромными ваннами с комплексом санаторно-курортного лечения без йодобромных ванн в отношении центрального стресс-реализующего фактора — адренокортикотропного гормона, способствовавшее его статистически значимому снижению у всех детей с расстройствами аутистического спектра. Кроме того, отмечено выраженное супрессирующее действие на уровень периферического стресс-гормона кортизола, что способствовало синхронизации центрального и периферического звеньев стресс-системы. Курс йодобромных ванн в комплексе санаторно-курортного лечения рекомендовано использовать на этапе реабилитации как успокаивающий немедикаментозный метод, способствующий снижению нежелательной, часто трудно купируемой гиперреактивной симптоматики у детей с расстройствами аутистического спектра.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — А.В. Нуволи, Т.Ф. Голубова; сбор и обработка материала — А.В. Нуволи; статистическая обработка данных — А.В. Нуволи; написание текста — А.В. Нуволи; редактирование — Т.Ф. Голубова.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.