Фоменко О.Ю.

ФГБОУ «Национальный медицинский исследовательский центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России

Кашников В.Н.

ФГБОУ «Национальный медицинский исследовательский центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России

Алексеев М.В.

ФГБОУ «Национальный медицинский исследовательский центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России

Веселов А.В.

ФГБОУ «Национальный медицинский исследовательский центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России

Белоусова С.В.

ФГБОУ «Национальный медицинский исследовательский центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России

Алешин Д.В.

ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России

Морозов С.В.

Клиника лечебного питания ФГБУН «Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи»

Козлов В.А.

ФГБОУ «Национальный медицинский исследовательский центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России

Реутова А.А.

ГБУЗ «Государственная клиническая больница №67 им. Л.А. Ворохобова» Департамента здравоохранения Москвы

Румянцев А.С.

ГБУЗ «Государственная клиническая больница №67 им. Л.А. Ворохобова» Департамента здравоохранения Москвы

Нафедзов И.О.

ФГБОУ «Национальный медицинский исследовательский центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России

Реабилитационная программа для больных раком прямой кишки с синдромом низкой передней резекции

Журнал: Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2020;97(5): 52‑59

Просмотров : 2066

Загрузок : 56

Как цитировать

Фоменко О.Ю., Кашников В.Н., Алексеев М.В., Веселов А.В., Белоусова С.В., Алешин Д.В., Морозов С.В., Козлов В.А., Реутова А.А., Румянцев А.С., Нафедзов И.О. Реабилитационная программа для больных раком прямой кишки с синдромом низкой передней резекции. Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2020;97(5):52‑59.
Fomenko OYu, Kashnikov VN, Alekseev MV, Veselov AV, Belousova SV, Aleshin DV, Morozov SV, Kozlov VA, Reutova AA, Rumiantsev AS, Nafedzov IO. Rehabilitation program for patients with low anterior resection syndrome. Voprosy kurortologii, fizioterapii, i lechebnoi fizicheskoi kultury. 2020;97(5):52‑59. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/kurort20209705152

Авторы:

Фоменко О.Ю.

ФГБОУ «Национальный медицинский исследовательский центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России

Все авторы (11)

Прогресс в развитии хирургических технологий и неоадъювантных методов лечения делает возможным выполнение сфинктеросохраняющих операций все большему числу больных раком прямой кишки. В настоящее время низкая передняя резекция прямой кишки (НПР) с формированием колоректального анастомоза проводится у 75—90% больных раком прямой кишки [1]. Однако после операции у значительной части этих больных отмечаются проблемы эвакуации, а также удержания кишечного содержимого, объединенные в «синдром низкой передней резекции» (СНПР), возникающий, по данным Y. Ziv и соавт. [2], у 25—80% пациентов [3, 4].

СНПР характеризуется частыми (до 6 раз в сутки и более) и императивными позывами к дефекации, многомоментным неполным опорожнением кишечника и анальной инконтиненцией различной степени выраженности [5, 6].

СНПР — многофакторный симптомокомплекс, степень проявления которого зависит как от факторов, связанных с больным (изначально сниженная резервуарная функция прямой кишки, пониженная чувствительность рецепторов, нарушенная функция мышц тазового дна и сфинктера), так и факторов, обусловленных выполненной операцией (формирование тазового толстокишечного резервуара, сохранение вегетативных нервов таза и т.д.) [6, 7].

В качестве причин развития этих нарушений в литературе указываются нарушение кишечного компонента держания, снижение резервуарной функции неоректума, утрата ректоанального ингибиторного рефлекса, интраоперационная травматизация наружного сфинктера, резекция или удаление внутреннего сфинктера с транзиторной зоной и «геморроидальной подушкой», развитие нейропатии полового нерва, влияние адъювантной и неоадъювантной химиолучевой терапии на функциональное состояние нервно-мышечных структур малого таза [13—15]. Каждый четвертый больной после НПР страдает анальной инконтиненцией, а у 1/3 имеются нарушения акта дефекации [9]. По данным других авторов, частота анальной инконтиненции может достигать 50% [10—12].

В настоящий момент для оценки степени выраженности симптомов этого синдрома чаще всего применяется шкала оценки СНПР — LARS Score [7]. Этот опросник, позволяющий давать комплексную оценку выраженности СНПР, был валидизирован в России [8]. Он состоит из 5 вопросов, на каждый из которых предложены несколько вариантов ответа, имеющих различную «ценность» в баллах. Больному необходимо выбрать только один ответ на вопрос. Итоговое количество баллов получается простым суммированием. Полученный результат позволяет отнести больного к одной из трех категорий: отсутствие СНПР (0—20 баллов), слабо выраженный СНПР (21—29 баллов), выраженный СНПР (30—42 балла). Степень выраженности анальной инконтиненции, а именно частоту недержания газов, жидкого или твердого кишечного содержимого, оценивают с помощью шкалы оценки недержания по Wexner (Continence Grading Scale) (0—20 баллов).

Лечение СНПР — сложная проблема, и в настоящее время не разработано оптимального алгоритма консервативной терапии этой категории больных [6].

V. Vigorita и соавт. [16] в 2017 г. опубликовали результаты оценки эффективности стимуляции заднего большеберцового нерва у 10 больных с СНПР. Стимуляцию проводили в два этапа по 3 нед, 3 больных из 10 были исключены на первом этапе в связи с неудовлетворительными функциональными результатами лечения. Функциональные результаты, оцененные по шкале Wexner, улучшились в среднем с 14 до 10 баллов (p=0,034) [16]. D. Altomare и соавт. [17] в 2016 г. опубликовали результаты исследования эффективности тибиальной стимуляции (тибиальная нейромодуляция — TNM) в лечении СНПР.

В исследование был включен 21 больной после операции по поводу рака прямой кишки. Все пациенты прошли 12 сеансов тибиальной стимуляции (2 раза в неделю в течение первых 4 нед и 1 раз в неделю в течение последующих 4 нед). Результаты были оценены через 6 мес: среднее значение показателей по LAR Score улучшилось с 32 до 27 баллов (p=0,009) [6, 17].

Также в литературе описано использование метода биологической обратной связи (БОС-терапия, Biofeedback) для коррекции СНПР, включающего в себя комплекс лечебных процедур, в ходе которых больной получает обратную зрительную информацию об эффективности применяемых упражнений, что облегчает процесс координации сокращения или расслабления мышечных структур тазового дна, участвующих в функции держания [6, 18]. Впервые метод был апробирован B. Engel и соавт. [19] в 1974 г. у больных с тяжелой формой анальной инконтиненции [6]. В проспективное исследование, проведенное Y. Ho и соавт. [20], были включены 13 больных с симптомами анальной инконтиненции: 7 пациентов перенесли низкую переднюю резекцию прямой кишки, 6 — колэктомию с илеоректальным анастомозом. Всем больным были проведены 4 сеанса БОС-терапии, что привело к снижению частоты стула с 8,7 до 4,6 раза в день, эпизодов недержания с 2,7 до 0,8 раза в день и необходимости в приеме антидиарейных препаратов с 6 до 1 раза в день (p<0,05). В ретроспективном исследовании 2011 г. K. Kim и соавт. [21] у 70 больных с СНПР БОС-терапия, включающая все три основных метода (силовой, координационный и сенсорный), в течение 10 нед привела к существенному улучшению показателей по шкале Wexner — с 13,0 до 8,4 балла. У больных отмечались значительное улучшение функции держания, сокращение количества актов дефекации в день и прекращение приема антидиарейных препаратов. L. Bartlett и соавт. [22] исследовали эффективность адаптированных протоколов БОС-терапии, включающих использование силового координационного метода, направленного на улучшение резервуарной функции и чувствительности низведенной кишки после сфинктеросохраняющих операций у 19 больных с СНПР. Все больные прошли 7 курсов БОС-терапии на протяжении 4—5 нед, что улучшило качество жизни по шкале FIQL с 2,8 до 3,5 балла (p=0,001) и снизило частоту эпизодов недержания с 1,0 до 0,5 раза в день (p=0,183).

На сегодняшний день отсутствуют клинические рекомендации по реабилитации больных с СНПР. Как было описано выше, в литературе встречаются единичные исследования, касающиеся как фармакологической коррекции, так и физиотерапевтического лечения этого синдрома в виде БОС-терапии и TNM [6, 16, 21]. Однако программа реабилитации больных с СНПР до сих пор не разработана.

С учетом собственного опыта применения доступных методов лечения — TNM и БОС-терапии (сакральная стимуляции в России при СНПР пока не используется) — была оптимизирована программа совместного использования вышеуказанных методов.

Цель исследования — улучшение результатов лечения больных раком прямой кишки с СНПР путем оптимизации их реабилитационной программы.

Материал и методы

В ФГБУ «НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России за период с 2013 г. по настоящее время были обследованы и прошли реабилитацию 46 больных с СНПР, из них 19 — после неоадьювантной химиолучевой терапии.

На первом этапе исследования была проведена оценка результатов использования методов БОС-терапии и TNM для реабилитации больных с СНПР. В 1-ю группу были включены 29 больных, которые наблюдались с 2013 по 2017 г.: 17 (58,6%) мужчин (средний возраст 61,5±9,5 года) и 12 (41,4%) женщин (средний возраст 61,2±7,8 года). Из них 12 (41,4%) пациентов перенесли неоадьювантную химиолучевую терапию. Все больные заполняли шкалу оценки недержания по Wexner (Continence Grading Scale) до и после лечения [23, 24]; из функциональных методов диагностики всем была проведена сфинктерометрия (Шелыгин Ю.А., Фоменко О.Ю., Титов А.Ю., Ачкасов С.И., Алешин Д.В. Способ оценки функционального состояния запирательного аппарата прямой кишки. Патент РФ на изобретение №2015108358/15. Ссылка активна на 01.03.20. https://findpatent.ru/patent/257/2576445.html). При комплексной сфинктерометрии с помощью неперфузионного датчика водного наполнения и накожных электродов на приборе WPM Solar (Нидерланды) осуществляли параллельную регистрацию амплитуды сигнала биоэлектрической активности и значений внутрианального давления в покое, при волевом сжатии сфинктера, при кашле, напряжении мышц передней брюшной стенки. Определяли снижение тонуса внутреннего сфинктера при нормальной или сниженной сократительной способности наружного сфинктера. Консервативное лечение анальной инконтиненции больным 1-й группы выполнялось методом БОС-терапии на удержание (одноканальная манометрическая запись) на аппарате Urostim (Канада) и TNM (Фролов С.А., Полетов Н.Н., Костарев И.В. Способ лечения функциональной недостаточности анального сфинктера методом TNM. Патент РФ на изобретение №2009144474/14. Ссылка активна на 01.03.20. https://findpatent.ru/patent/242/2420327.html) на аппарате Bio-Bravo (Германия) 10-дневным курсом.

На 2-м этапе исследования осуществлялась разработка метода комплексной БОС-терапии, направленного на улучшение резервуарной функции и чувствительности низведенной кишки к наполнению. Во 2-ю группу вошли 17 пациентов (средний возраст 61,4±12,7 года), получавших лечение с января 2019 г.: 9 (52,9%) мужчин и 8 (47,1%) женщин. Неоадъювантную химиолучевую терапию получили 7 (41,2%) больных этой группы. При оценке степени выраженности симптомов СНПР использовали шкалу СНПР [7, 8]. Результаты в баллах сравнивали до и после лечения. Функциональное состояние запирательного аппарата низведенной кишки было оценено методами аноректальной манометрии: комплексной сфинктерометрии (аналогично 1-му этапу исследования) и исследования резервуарной функции низведенной кишки до и после лечения. При исследовании резервуарной функции с помощью манометрического датчика на приборе MMS Solar GI (Нидерланды) при постепенном ступенчатом заполнении латексного ректального баллона воздухом с шагом в 20 мл и интервалом в 20 с записывали манометрическую кривую, отражавшую изменение давления в низведенной кишке соответственно изменению объема вводимого в баллон воздуха. При этом отмечали объем и давление на следующих уровнях раздражения: первый порог чувствительности, порог постоянной чувствительности, ощущение первого позыва к дефекации и порог постоянного позыва к дефекации. Применяемая у больных 2-й группы оптимизированная в лаборатории клинической патофизиологии ФГБУ «НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России комплексная БОС-терапия включала:

— БОС-терапию, направленную на удержание кишечного содержимого, которая осуществлялась в отличие от первого этапа при помощи двухканальной записи — по манометрическому каналу и электромиографическому (ЭМГ) каналу. Канал ЭМГ был введен для того, чтобы пациент мог обучаться правильно выполнять упражнения на сокращение сфинктерного аппарата, не напрягая при этом мышцы передней брюшной стенки;

— БОС-терапию, направленную на улучшение резервуарной функции и снижение порогов чувствительности низведенной кишки к наполнению.

На третьем этапе в качестве контроля результатов лечения методом комплексной БОС-терапии и TNM у больных 2-й группы проводили телефонный опрос с заполнением опросника по оценке работы кишечника в сроки 3—6 мес после завершения курса.

Критерии включения в исследование: взрослые вне зависимости от пола с диагнозом СНПР после низкой передней резекции прямой кишки, проведенной по поводу рака, в сроки 3 мес и более после ликвидации превентивной стомы, с наличием жалоб на недержание жидкого и/или твердого кишечного содержимого (более 4 баллов по шкале оценки недержания по Wexner или более 20 баллов по шкале СНПР).

Критерии невключения: ригидное сужение (стриктура) колоректального анастомоза до 1 см по данным резервуароскопии (эндоскопии); наличие местного рецидива опухоли или отдаленного метастазирования, наличие несостоятельности колоректального анастомоза с наличием патологических/гнойных полостей/затеков по данным резервуарографии и/или МРТ малого таза.

Критерии исключения: невозможность и нежелание больного дать добровольное информированное согласие на участие в исследовании или на выполнение требований исследования, участие больного в любом другом исследовании, наличие тяжелых клинических состояний (обострения хронических заболеваний, патология сердечно-сосудистой системы, нарушение кровообращения, неврологические и психические заболевания).

Протокол исследования был одобрен этическим комитетом.

Статистическая обработка данных осуществлялась с применением статистического пакета Stata 11. Форматы описательной статистики представлены в виде M±SD, где M — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение. Для сравнения значимых различий между группами пациентов до и после лечения использовали U-критерий Манна—Уитни. В настоящей работе останавливались на уровне значимости 5% для определения значимости различий (p<0,05), для каждого из сравнений указан показатель р.

Результаты

Результаты первого этапа исследования. Перед проведением лечения показатели давления составляли в покое у женщин в среднем 26,2±6,2 мм рт.ст., при волевом сокращении — 91,2±30,0 мм рт.ст. (при норме 41—63 и 110—178 мм рт.ст. соответственно); средний балл по шкале Wexner — 12,8±3,9 балла. У мужчин эти же параметры были 23,5±7,0 и 103,9±46,6 мм рт.ст. (при норме 43—61 и 121—227 мм рт.ст.) и 13,0±3,5 балла соответственно. После лечения у женщин положительная динамика показателей составила в среднем 15,3% (p=0,12) и 17,3% (p=0,24): среднее давление в покое составило 30,2±7,9 мм рт.ст., давление при волевом сокращении — 107,0±36,3 мм рт.ст.

У мужчин положительный прирост показателей давления в покое и при волевом сокращении был 14,9% (p=0,23) и 18,1% (p=0,11) и соответственно 27,0±8,5 и 122,7±49,9 мм рт.ст. При анализе показателей давления значимые различия между параметрами волевого сокращения до и после лечения были отмечены без учета гендерных различий — суммарно для мужчин и женщин. Так, динамика показателей при сокращении составила 17,7% (p=0,047) (исходные 98,7±40,7 мм рт.ст. против 116,2±44,8 мм рт.ст. после лечения).

Клинически после лечения жалобы на недержание компонентов стула субъективно оценивались больными в 11,0±4,6 балла у женщин (снижение на 14,1%, p=0,42) и в 10,5±4,7 балла (снижение на 19,2%, p=0,155) у мужчин, статистически значимого улучшения показателя после лечения обнаружено не было.

Результаты второго этапа исследования. По данным сфинктерометрии, показатели давления в покое и при волевом сокращении до/после лечения у женщин составили 29,3±3,8/36,0±6,4 и 104,4±22,0/131,4±25,6 мм рт.ст., что свидетельствовало о динамическом улучшении тонуса и сократительной способности сфинктерного аппарата на 22,9% (p=0,01) и 25,9% (p=0,025) соответственно.

У мужчин аналогичные значения составили 29,3±6,4/35,2±4,1 и 162,3±28,0/189,0±50,4 мм рт.ст. соответственно. Прирост значений составил 20,1% (p=0,069) и 16,3% (p=0,18) и не являлся статистически значимым. Следует отметить, что для изменений показателей давления в покое необходимо провести дополнительные исследования, поскольку отсутствие статистической значимости на 5% уровне (р приближается к пороговому уровню 0,05, хотя и не достигает его) может быть вызвано небольшим объемом выборки.

По данным исследования резервуарной функции низведенной кишки, порог постоянной чувствительности к наполнению до лечения определялся лишь у 9 (52,9%) из 17 больных, при этом после лечения он определялся у всех больных. Ощущение позыва на дефекацию, которое до лечения возникало лишь у 11 (64,7%) из 17 больных, после лечения наблюдалось у всех больных и отмечалось уже при объеме более 72,6 мл. Наиболее значимым представляется появление постоянного интенсивного позыва на дефекацию: до лечения он был отмечен лишь у 6 (35,3%) из 17 при объеме 80 мл; после лечения — у 14 (82,4%) больных при 120 мл и более (табл. 1). В ходе исследования нежелательные явления или осложнения отсутствовали.

Таблица 1. Динамика параметров резервуарной функции у больных с СНПР (n=17)

Параметр

Parameter

Объем, мл воздуха (норма)

Volume, ml air (normal)

До лечения

Before treatment

После лечения

After treatment

объем, мл воздуха

volume, ml air

число больных

patients’ number

объем, мл воздуха

volume, ml air

число больных

patients’ number

Первый порог чувствительности

Rectum first level of sensitivity to fill

36,7±19,7

65,4±26,

16

35,4±15,8

16

Порог постоянной чувствительности

Constant level of rectum sensitivity to fill

66,7±24,2

<42,5

9

<42,5

16

Ощущение позыва к дефекации

Feeling the urge to defecate

110,0±37,4

<72,6

11

>72,6

16

Постоянный позыв к дефекации

Constant urge to defecate

150,0±51,0

<99

6

>99

14

По шкале СНПР до лечения больные оценивали свое состояние в 37,6±6,3 балла (выраженный СНПР), после проведенного лечения у всех больных средний балл уменьшился на 46,5% — до 20,1±5,7 балла (слабо выраженный СНПР). При детальном рассмотрении динамика субъективных показателей у женщин составила 44,1%, у мужчин — 49,4% (табл. 2).

Таблица 2. Динамика показателей по шкале СНПР (n=17)

Пациенты/Patients

До лечения, баллы

Before treatment, scores

После лечения, баллы

After treatment, scores

Динамика показателей, %

Dynamics of parameters, %

p

Женщины/Women

39,5±2,8

22,1±22,1

44,1

0,02

Мужчины/Men

36,0±8,2

18,2±7,4

49,4

0,069

Все больные/Total cohort

37,9±6,4

19,8±5,8

47,8

0,002

Результаты третьего этапа исследования. Через 3—6 мес после проведенного курса консервативной реабилитации был проведен телефонный опрос с заполнением шкалы СНПР у 11 (64,7%) из 17 пациентов (опрос не проводили у 6 больных с меньшими сроками после завершения курса). На основании полученных данных у 4 (36,4%) из 11 больных положительная динамика показателя по шкале СНПР сохранялась, у 6 (54,5%) пациентов результаты несколько ухудшились, у 1 (9,1%) больного — вернулись к исходным значениям (табл. 3).

Таблица 3. Динамика показателей по шкале СНПР в сроки 3—6 мес после окончания курса (n=11)

Положительный эффект лечения

Positive treatment effect

Число больных, абс. (%)

Patients’ number, abs. (%)

Динамика показателей

p

на момент окончания курса реабилитации, баллы

At the end of the rehabilitation course, scores

через 3—6 мес после курса реабилитации (телефонный опрос), баллы

3—6 months after the rehabilitation course (telephone survey), scores

Сохраняется

Remains

4 (36,4)

19,5±6,7

19,5±6,7 (без отрицательной динамики)

(no negative dynamics)

0,13

Снизился

Reduced

6 (54,5)

20,0±4,6

24,7±2,7

(эффект нестойкий)/(unstable effect)

0,148

Полностью утрачен

Completely lost

1 (9,1)

23

41

(возврат к исходному состоянию)

(return to initial condition)

0,317

На основании полученных клинических данных сотрудниками лаборатории клинической патофизиологии ФГБУ «НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России при консультировании специалистами нейрохирургического отделения Центра по оказанию хирургической помощи больным с дегенеративными заболеваниями и острой травмой позвоночника ГБУЗ «ГКБ №67 им. Л.А. Ворохобова» ДЗМ был разработан комплекс ЛФК для тренинга мышц тазового дна и запирательного аппарата и лечения анальной инконтиненции. С целью усиления реабилитационного курса этот комплекс может быть рекомендован для использования больными как в лечебном учреждении, так и в домашних условиях для поддержания достигнутого положительного эффекта.

Обсуждение

Программа реабилитации больных с СНПР, включающая БОС-терапию, которая направлена только на улучшение держания кишечного содержимого в комплексе с TNM, не позволяет улучшить функциональное состояние запирательного аппарата низведенной кишки за исключением увеличения показателей волевого сокращения наружного сфинктера.

Сочетание комплексной БОС-терапии и TNM приводит к улучшению результатов лечения больных раком прямой кишки после низкой передней резекции за счет уменьшения проявления СНПР на 47,8%.

Согласно полученным в настоящем исследовании данным, устойчивые положительные результаты лечения сохранялись в отдаленном периоде у 36,4% больных, положительный эффект лечения снижался у 54,5% пациентов, ухудшение показателей по сравнению с данными после окончания курса реабилитации было выявлено в 9,1% случаев.

Следует обратить внимание, что получены интересные данные по гендерному различию результатов лечения. В ходе оценки функциональных результатов лечения, по данным сфинктерометрии, у мужчин статистически значимые различия не были выявлены, а субъективное улучшение показателей, скорее всего, было связано с улучшением кишечного компонента держания. С другой стороны, данные субъективной оценки лечения у женщин были подкреплены результатами функциональных исследований, показавших статистически значимые различия параметров давления в анальном канале до и после лечения.

Ограничением настоящего исследования можно считать небольшое число больных, в связи с этим требуется продолжение исследования.

По нашему мнению, учитывая, что в сроки от 3 до 6 мес после окончания курса реабилитации более чем у 1/2 (63,6%) больных достигнутый положительный эффект проведенной консервативной реабилитации (по данным шкалы СНПР) снижался или был утрачен, этой категории больных может быть назначен повторный курс лечения, включая в том числе предложенный комплекс ЛФК.

Специально разработанный комплекс ЛФК может быть рекомендован для использования больными не только в лечебном учреждении, но и в домашних условиях для улучшения функционального состояния мускулатуры тазового дна и сохранных порций сфинктерного аппарата для продления ранее начатых реабилитационных мероприятий. Безусловно, это требует продолжения исследования с целью оценки эффективности интегрирования комплекса ЛФК.

Заключение

В реабилитационной программе СНПР можно использовать: 1) БОС-терапию для улучшения функции держания; 2) БОС-терапию, направленную на улучшение резервуарной функции и чувствительности низведенной кишки к наполнению; 3) тибиальную нейромодуляцию. Проведение представленной программы позволит добиться улучшения сократительной способности анального сфинктера и резервуарной функции низведенной кишки, а также появления позыва на дефекацию.

Участие авторов:

концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста — О.Ю. Фоменко; концепция и дизайн исследования — В.Н. Кашников, М.В. Алексеев, А.В. Веселов, С.В. Морозов; сбор и обработка материалов — С.В. Белоусова, И.О. Нафедзов; статистическая обработка данных — В.А. Козлов; анализ полученных данных, написание текста — А.А. Реутова, А.С. Румянцев; редактирование текста — Д.В. Алешин.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail