Список сокращений:

НФ1, НФ2 (NF1, NF2) — нейрофиброматоз 1-го типа, нейрофиброматоз 2-го типа

ВШ — вестибулярная шваннома

МРТ — магнитно-резонансная томография

FDA — Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США

Нейрофиброматоз (НФ) — это нейрокожный синдром, характеризующийся развитием опухолей по типу нейрофибром, шванном центральной или периферической нервной системы, включая головной, спинной мозг, органы, кожу и кости. Различные мутации в генах-онкосупрессорах приводят к трем типам НФ: НФ 1-го типа составляет 96% всех случаев, НФ 2-го типа — 3% и шванноматоз — менее 1% [1]. Нейрофиброматоз 2-го типа (НФ2) — редкое аутосомно-доминантное заболевание (частота 1 случай на 25—90 000 населения, на территории России 1 случай на 47 991 населения), характеризующееся образованием опухолей центральной нервной системы вследствие мутации в гене NF2 на хромосоме 22q12 [2, 3]. В 1987 г. Национальным институтом здоровья США двусторонние вестибулярные шванномы (ВШ) признаны абсолютным диагностическим критерием НФ2, они возникают у 95% больных НФ2 [2]. Шванномы могут быть внутричерепными, располагаться в спинном мозге наряду с менингиомами, эпендимомами и глиомами. Несмотря на то что гистологически опухоли доброкачественные, они ведут к потере слуха и зрения, вестибулярной дисфункции, параличу лицевого нерва, нарушению походки, болям и судорогам, существует риск ранней смерти от сдавления ствола головного мозга и других осложнений [3]. Наряду с этим у пациентов с НФ2 возникают кожные проявления, которые могут предшествовать ВШ на несколько лет и прогнозировать течение заболевания [4— 5, 6]: нейрофибромы, пятна цвета кофе с молоком у 42—47% пациентов, множественные гипопигментированные пятна, описанные недавно сетчатые капиллярные мальформации, диагностическую значимость которых еще предстоит оценить [7]. Наиболее часто манифестация заболевания возникает в 18—24 года, а двусторонние ВШ развиваются к 30 годам, хотя могут и позже (в 60—70 лет), соотношение полов с небольшим преобладанием женщин (1:1,29) [8]. Потеря слуха является характерным симптомом у 60% взрослых и 30% детей с НФ2, часто с двух сторон. Вероятность прогрессирования потери слуха частично определяется типом мутации. Лучшим средством сохранения слуха у пациентов с НФ2 является консервативное лечение [9].

В настоящее время нет способа предотвратить или вылечить эти заболевания. В лечении применяется хирургия, радиохирургия, наблюдение и современные методы молекулярной таргетной терапии бевацизумабом [10, 11]. Выбор зависит от предпочтений пациента и лечебных протоколов [12]. Стереотаксическая радиохирургия в настоящее время является наиболее распространенным методом лечения ВШ малого и среднего размера. Несмотря на достижение высокого контроля опухоли, она часто оказывает пагубное воздействие на слух [13, 14], а роль слуховой реабилитации является недостаточно изученной темой [15]. Только 41% пациентов после радиохирургии сохраняют слух в течение 5 лет. Лечение бевацизумабом поддерживает слух в среднесрочной перспективе у 38% пациентов и улучшает его у 48% пациентов. Операция по удалению ВШ неизменно приводила к полной потере слуха, поэтому существовал аргумент в пользу ведения больного путем наблюдения до тех пор, пока неврологический компромисс не потребует интервенционного лечения с возможностью восстановления слуха с помощью стволомозговой или кохлеарной имплантации [9, 16], хотя у части пациентов операция по сохранению слуха может быть возможной [17]. У пациентов с нелечеными стабильными опухолями для реабилитации слуха будет эффективной кохлеарная имплантация [18]. Результаты хирургического лечения и лучевой терапии улучшаются благодаря прогрессу в хирургическом оборудовании или подходах, достижениям в методах доставки облучения и протоколах оптимизации доз. Основной целью лечения ВШ является сохранение функции как можно дольше в сочетании с контролем опухоли [12]. Оценка бевацизумаба, моноклонального антитела к фактору роста эндотелия сосудов, в основном проводилась в ретроспективных исследованиях: он способствует улучшению слуха и уменьшению опухоли более чем в 50% случаев прогрессирующих ВШ с замедлением прогрессирования с 5,6 мес до более чем 29,3 мес. Основными недостатками бевацизумаба являются необходимость внутривенных инъекций и длительные побочные эффекты (гипертония, протеинурия, кровотечения) [19]. В настоящее время не существует одобренных FDA методов лечения ВШ, и разработка селективных терапевтических средств, основанных на роли гена NF2 и белка мерлина в онкогенезе, является первоочередной задачей лечения. Результаты применения препарата AR-42, ингибитора пангистондеацетилазы, для терапии НФ2 у людей обнадеживают, но препарат еще не внедрен в клиническую практику [20].

Приводим клинический пример диагностики НФ2 врачом-оториноларингологом. Пациентка М., возраст 21 год, обратилась в консультативно-диагностическую поликлинику Иркутского государственного медицинского университета за заключением сурдолога-оториноларинголога по поводу предстоящей операции по поводу косоглазия. Имелись жалобы на периодическую острую боль в ушах, субъективное снижение слуха с обеих сторон, шаткость походки в течение нескольких лет после перенесенного ишемического инсульта в возрасте 17 лет (проявлялся онемением левой половины тела после сильного испуга). В анамнезе: черепно-мозговая травма в 1,5 года и в 8 лет. В связи с анамнезом перед офтальмологической операцией была сделана магнитно-резонансная томография (МРТ) мозга с контрастом: в области мостомозжечковых углов с обеих сторон выявлены ВШ с обеих сторон: размеры справа 11×8×10 мм, слева 14×15×15 мм (рис. 1). Лор-статус: лицо симметрично, подвижно, нос, глотка без особенностей, при отоскопии барабанные перепонки серо-перламутровые, опознавательные пункты выражены. Слуховой паспорт. AD: шепотная речь 6 м, разговорная речь 6,0 м, опыт Ринне +; AS: шепотная речь 6 м, разговорная речь 6,0 м, опыт Ринне +. Опыт Вебера — латерирует вправо. В позе Ромберга устойчива, в пробе Фукуды не поворачивается более 20°, тест Хальмаги отрицательный, спонтанного нистагма нет. Аудиометрия от 07.02.23: пороги слуха по воздушной проводимости — справа 17,5 dB, слева 18,75 dB. Импедансометрия от 07.02.23: тимпанограмма тип А с обеих сторон; акустические рефлексы ипсилатеральные и контралатеральные справа регистрируются, но пороги повышены до 100 dB, сглажены, слева акустические рефлексы ипсилатеральные и контралатеральные не регистрируются; распад акустического рефлекса не информативен с обеих сторон (рис. 2). На основании жалоб, анамнеза, объективного осмотра и МРТ мозга поставлен диагноз: невриномы (шванномы) VIII пары с обеих сторон без нарушения функции слухового и вестибулярного нервов.

Рис. 1. МРТ мозга с внутривенным усилением пациентки М. 21 года с двусторонними вестибулярными шванномами при нейрофиброматозе 2-го типа (стрелки указывают на накапливающие контраст опухоли в мостомозжечковых углах).

Рис. 2. Аудиограмма (а), тимпанограмма (б) и акустическая рефлексометрия (в) пациентки М. 21 года с двусторонними вестибулярными шванномами при нейрофиброматозе 2-го типа.

Двусторонние шванномы слухового нерва являются патогномоничными для НФ2. Нами были предприняты попытки выявить другие специфичные для НФ2 признаки заболевания у нашей пациентки по критериям M.E. Baser [4, 10, 21]: признаки НФ2 у родственников пациентка отрицала, но у нее самой были удалены кожные «бородавки» на животе, гистологически признанные нейрофибромами, некоторые из подобных образований остались на шее, размер их не более 2—3 мм; пятна на коже цвета кофе с молоком диаметром более 15 мм были выявлены на руке, на ногах. Еще было большое пятно на груди по типу капиллярной гемангиомы (рис. 3 на цв. вклейке). Узелков Лиша (Lisch nodules) в радужке или катаракты у нашей пациентки не было обнаружено. Подсчет по критериям M.E. Baser — 6 баллов, что свидетельстует о наличии у пациентки нейрофиброматоза. С учетом сохраненности слуха, вестибулярной системы назначено динамическое наблюдение за пациенткой, рекомендован генетический анализ, позволяющий прогнозировать течение заболевания [5, 6, 10], рассматривается вопрос о таргетной терапии.

Рис. 3. Кожные проявления нейрофиброматоза 2-го типа у пациентки М. 21 года: розовые нодулярные накожные образования (а), пятна цвета кофе с молоком на коже предплечья (б), гемангиома на шее (в).

Обсуждение. С одной стороны, ранняя диагностика НФ2 позволяет своевременно инициировать терапию и предотвратить развитие тяжелого неврологического дефицита, потому является актуальной задачей лечащего врача [22], с другой стороны, наблюдение за данной пациенткой, не имеющей в настоящее время нарушений слуха и равновесия, выжидательная тактика допустимы, ряд авторов склоняются в подобных случаях к проведению лекарственной терапии бевацизумабом [10, 23]. Очень важны функция слуха и качество жизни, связанное со слухом, для пациентов при выборе метода лечения [21].

Важность данного клинического наблюдения в том, что оториноларинголог, встретившийся с наличием двусторонних шванном слуховых нервов у молодого пациента, должен предположить нейрофиброматоз 2-го типа и назначить дальнейшее тщательное обследование данного пациента, включающее: осмотр кожи, консультацию офтальмолога для выявления узелков Лиша, консультацию невролога, МРТ головного и спинного мозга с контрастом, генетический анализ — для своевременного выбора и начала терапии, предотвращающей снижение слуха и вестибулярные нарушения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.