Введение

Тонзиллофарингит — это воспалительное поражение слизистой оболочки и лимфоидной ткани глотки, которое является распространенной патологией и ведущим проявлением множества острых респираторных вирусных инфекций (риновируса, аденовируса, энтеровируса, коронавируса и др.), а в клинической практике зачастую манифестирует болевыми ощущения в глотке и дисфагией при незначительном интоксикационном синдроме [1, 2].

При фиксации от трех и более эпизодов острого тонзиллофарингита в течение года пациенту устанавливают диагноз рецидивирующего тонзиллофарингита [3, 4]. Рецидивирующее воспаление глотки в амбулаторном звене служит в большинстве случаев основанием к ошибочному назначению антибактериальных препаратов, что приводит к неизбежному изменению микробиоты глотки [4]. Проблема рецидивирующего тонзиллофарингита приобрела особую актуальность в период пандемии SARS-CoV-2. Большинство пациентов в начале пандемии связывали дебют заболевания именно с внезапно возникшими болевыми ощущениями в глотке и выраженной дисфагией [5]. При этом явления тонзиллофарингита сопровождались интоксикационным синдромом. Применение для лечения острого вирусного фарингита топических препаратов (антисептиков, антибиотиков, обезболивающих и противовоспалительных препаратов) у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 давало незначительный эффект, а в ряде случаев даже приводило к усилению болевого синдрома [6]. Спецификой SARS-CoV-2-ассоциированного тонзиллофарингита оказался длительный болевой синдром в глотке. Данный синдром, возникая с первых минут заболевания, может сохраняться до нескольких месяцев, значительно снижая качество жизни пациентов. Наблюдая за такими пациентами в клинической практике, мы отметили корреляцию между фиксацией длительного, волнообразного течения SARS-CoV-2-ассоциированного тонзиллофарингита и возникновением постковидного синдрома.

К постковидному синдрому относят случаи сохраняющихся клинических проявлений заболевания COVID-19 в сроки от 12 нед до нескольких месяцев после начала заболевания. При этом комплексное обследование не может объяснить соматическую патологию пациентов каким-либо альтернативным диагнозом. Данное состояние проявляется широким спектром симптомов, часто перекрывающих друг друга, которые могут меняться со временем и способны влиять на любую систему в организме. К наиболее частым остаточным симптомам коронавирусной инфекции относятся длительная усталость, рецидивирующая боль в горле, чувство стеснения в груди, кашель, затруднение концентрации внимания, артралгии, аносмия и дизосмия [7, 8]. Симптомы, часто фиксируемые у пациентов с постковидным синдромом, могут варьировать по частоте проявлений и носят непрерывный, ремиттирующий, а иногда и рецидивирующий характер.

Среди факторов риска развития длительно текущей коронавирусной инфекции упоминаются женский пол, пожилой возраст, ожирение, сопутствующие психические расстройства и другие хронические заболевания, а также тяжелое течение острого периода COVID-19 и поступление в ОРИТ. Однозначная причина формирования SARS-CoV-2-ассоциированного тонзиллофарингита еще не выявлена, но одной из гипотез является длительная персистенция вируса SARS-CoV-2 в лимфоидной ткани глотки и кишечника [9, 10].

В связи со спецификой и длительностью течения SARS-CoV-2-ассоциированного тонзиллофарингита оптимальным является применение препарата, который сочетал бы в себе выраженное противовоспалительное и противовирусное действие со способностью моделировать местный иммунный ответ. Подобным комплексным эффектом обладает оригинальный растительный лекарственный препарат «Тонзилгон Н» (Bionorica SE, Германия). Наиболее важными являются результаты исследования его вирулицидной активности при новой коронавирусной инфекции и способности ограничивать в культуре клеток ткани репликацию вируса SARS-CoV-2 [11]. Выявленное 10-кратное снижение вирусной нагрузки нецитотоксическими концентрациями «Тонзилгона Н» при прямом вирулицидном действии препарата подтверждено снижением числа вирусных частиц на 59% [11]. Полученные данные делают актуальными исследования в клинической практике, направленные на оценку влияния препарата «Тонзилгон Н» на выраженность одного из ведущих симптомов заболевания — вирусный тонзиллофарингит и оценку эффективности его использования при ведении пациентов с проявлениями постковидного синдрома.

Цель исследования — оценить эффективность применения препарата «Тонзилгон Н» в схемах лечения тонзиллофарингита при инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и влияние лечения на формирование постковидного синдрома.

Материал и методы

Данное клиническое исследование является контролируемым сравнительным рандомизированным. В период с апреля 2020 г. по июнь 2022 г. отобраны 164 пациента с подтвержденными случаями инфицирования вирусом SARS-CoV-2 легкой степени тяжести, жалобами на выраженные болевые ощущения в глотке, установленным диагнозом острого тонзиллофарингита. В исследование включены пациенты в возрасте от 18 до 80 лет (средний возраст пациентов основной группы составил 43 года, группы контроля — 42 года), соотношение мужчин и женщин составило соответственно 49% и 51% в основной группе, 56% и 44% в контрольной группе.

Подтверждение факта инфицирования проводилось после исследования с помощью полимеразной цепной реакции мазка из зева и носа при обращении и иммуноферментного анализа (обнаружения клинически значимых титров IgM, IgG). Пациенты, у которых получен хотя бы один положительный результат из перечисленных, включались в данное исследование при наличии симптомов ОРВИ, ассоциированных с острым фарингитом. У всех наблюдаемых пациентов зафиксирована легкая форма COVID-19, при которой не требовалось применение базисной терапии (противовирусных, гормональных и генно-инженерных препаратов). Пациенты с типичной SARS-CoV-2-ассоциированной пневмонией, подтвержденной данными спиральной компьютерной томографии (СКТ), исключены из исследования.

В исследование включены 62 пациента в период циркуляции уханьского штамма и 94 пациента в период циркуляции на территории Хабаровского края штамма омикрон. Следует отметить, что штамм дельта новой коронавирусной инфекции проявлялся тяжелыми неврологическими нарушениями и распространенными жалобами на нарушения обоняния (аносмию и гипосмию). При этом жалобы на боли в глотке практически не фиксировались.

Все наблюдаемые пациенты были случайным образом разделены на основную исследуемую группу и группу контроля (81 и 83 пациента соответственно). В схему терапии пациентов основной группы (n=81) включен препарат «Тонзилгон Н» в форме капель для приема внутрь. Применение жидкой формы препарата было предпочтительным при SARS-CoV-2-ассоциированных тонзиллофарингитах в связи с контактным действием препарата на ткани глотки. Длительность использования препарата, как и срок наблюдения, составила 21 сут, что не противоречит действующим клиническим рекомендациям Минздрава России по лечению острого тонзиллита и фарингита (острого тонзиллофарингита) у взрослых и детей [12].

Пациентам группы контроля (n=83) для купирования болевого синдрома назначен бензидамина гидрохлорид в форме спрея для местного применения. Данный препарат широко используется в амбулаторной практике в схемах лечения острого фарингита благодаря его противовоспалительным, антисептическим и местным обезболивающим эффектам [13].

Наблюдаемые переменные и критерии эффективности терапии

Первый этап исследования — оценка эффективности терапии в наблюдаемых группах — выполнен в остром периоде заболевания при обращении в 1-е, на 7-е, 14-е и 21-е сутки. Фиксация результатов терапии включала в себя оценку самочувствия (ощущения боли в горле при глотании и в покое) по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), в которой 0 баллов — отсутствие боли в горле, а 9 баллов — очень интенсивная боль. Аналогичная балльная оценка применена для фиксации жалоб на ощущение субъективного дискомфорта в глотке и характеристики общего самочувствия пациентов.

Учитывая специфику клинической картины новой коронавирусной инфекции, выраженность интоксикационного синдрома оценивали ежедневно по предложенной ВАШ с получением результатов от пациентов через мессенджеры. Одновременно при выполнении стандартного оториноларингологического обследования фиксировали изменения слизистой оболочки задней стенки глотки у пациентов с SARS-CoV-2 (гиперемия и отек слизистой оболочки, расширение сосудистого рисунка, увеличение и болезненность шейных лимфоузлов). Данные изменения оценивались специалистом также по ВАШ, предложенной А.Ю. Овчинниковым, в которой 0 балов — отсутствие проявлений, а 9 баллов — максимальная выраженность признака [14].

Второй этап исследования проведен в исследуемых группах через 12 нед после острой фазы инфекции, он заключался в фиксации характерного для постковидного синдрома комплекса симптомов, которые сохранялись, рецидивировали или развивались после 12 нед от начала заболевания и не могли быть объяснены альтернативным диагнозом.

Фиксировались жалобы на усталость, одышку, боль в суставах, боль в грудной клетке, кашель, нарушение обоняния или вкуса, когнитивные нарушения, депрессию, выпадение волос, миалгию, боли в горле.

При регистрации характерных для постковидного синдрома жалоб пациентам выполнено комплексное обследование с привлечением смежных специалистов (пульмонолога, ревматолога, кардиолога, нефролога, невропатолога, эндокринолога), подтвердивших установленный диагноз постковидного синдрома. В данном исследовании использованы диагностические критерии и алгоритмы диагностики постковидного синдрома, предложенные CAMFiC Long COVID-19 Study Group [15].

Статистический анализ дискретных переменных

Дискретные переменные интенсивности болевого синдрома, дискомфорта в глотке и данных фарингоскопии проанализированы с использованием метода Колмогорова—Смирнова для оценки нормальности распределения данных, после чего данные подвергались оценке корреляции Спирмена с расчетом p-значения и 95% доверительного интервала (ДИ) для оценки значимости связи между временем наблюдения и исследуемой переменной. Для оценки статистической значимости разницы корреляций в группе контроля и в группе, получавшей «Тонзилгон Н», применен метод Z-преобразования Фишера [16].

Статистический анализ номинальных переменных

Для каждой из номинальных переменных (наличия клиники постковидного синдрома, назначения антибактериальных препаратов и развития аллергических и побочных реакций на фоне лечения) рассчитаны относительный риск (ОР) и отношение шансов (ОШ) с расчетом 95% ДИ для обеих исследуемых групп. Набор тестов χ² (точный тест Фишера, критерий согласия Пирсона, тест отношения правдоподобия) использовался для оценки статистической значимости связей между наблюдаемыми переменными [17]. Все статистические расчеты проводились с помощью программного обеспечения SPSS Statistics v. 26.0.

Результаты и обсуждение

У всех пациентов, включенных в исследование, диагностирован вирусный тонзиллофарингит с характерным внезапным возникновением жалоб. Пациенты отмечали выраженные болевые ощущения в глотке, жжение, дисфагию, затрудняющую принятие твердой пищи, которые сочетались с выраженным интоксикационным синдромом. При этом 17 пациентов основной группы и 14 пациентов группы контроля отметили выраженное нарушение восприятия привычного вкуса пищи — дисгевзию, что явилось у них одним из первичных симптомов SARS-CoV-2. Дисгевзия разной степени выраженности сохранялась у данных пациентов длительное время даже после купирования явлений вирусного тонзиллофарингита, что говорит о непосредственном нейротропном действии вируса SARS-CoV-2.

При фиксации традиционных для вирусного тонзиллофарингита изменений отмечалось появление на мягком нёбе участков петехиальных кровоизлияний (рис. 1) на фоне резкого расширения сосудистого рисунка задней стенки глотки с формированием варикозных участков (рис. 2). Подобные изменения сосудистого рисунка обусловлены, вероятно, способностью вируса вызывать явления васкулита в сосудах глотки.

Рис. 1. Кровоизлияния на мягком нёбе при SARS-CoV-2-ассоциированном фарингите.

Рис. 2. Варикозно расширенные сосуды задней стенки глотки при SARS-CoV-2-ассоциированном тонзиллофарингите.

У 27 пациентов основной группы и у 31 пациента группы контроля при первичном осмотре выявлены локальные участки изъязвления, афты, покрытые налетом фибрина. Данные поражения локализовывались преимущественно на задних небных дужках и были позиционно зависимы от положения тела во время сна. Вероятно, данные локальные изменения явились результатом кумулятивного эффекта вирусного фарингита и рефлюкс-индуцированного поражения слизистой оболочки глотки (рис. 3).

Рис. 3. Фарингоскопическая картина при сочетании SARS-CoV-2-ассоциированного тонзиллофарингита и рефлюкс-индуцированных изменений глотки.

При первичном осмотре интенсивность болевого синдрома и выраженность дисфагии у всех пациентов составили преимущественно 8—9 баллов по ВАШ.

В табл. 1 представлены средние сводные числовые изменения дискретных переменных. Графически динамика изменения выраженности переменных, отражающих симптоматику и локальную картину воспаления у пациентов основной и контрольной групп, представлена на рис. 4—6 в виде линейных трендов. Следует отметить, что скорость купирования болевого синдрома и ощущения дискомфорта в глотке в первые сутки максимально выражена при применении спрея бензидамина, однако эти различия не были статистически значимыми.

Таблица 1. Средние значения дискретных переменных и их динамика в группах наблюдения

Рис. 4. Динамика интоксикационного синдрома за период наблюдения у пациентов исследуемых групп.

Рис. 5. Динамика выраженности боли по ВАШ.

Рис. 6. Динамика выраженности дискомфорта в глотке по ВАШ.

Симптомы вирус-ассоциированного тонзиллофарингита большинство пациентов отмечали на протяжении всего периода наблюдения, при этом у пациентов основной группы к 14-м и 21-м суткам наблюдения средняя выраженность болевого синдрома составила 1,7 балла и 1,1 балла соответственно в отличие от пациентов группы контроля, у которых результаты анкетирования по ВАШ в эти же даты наблюдения соответствовали 3,5 балла и 2,5 балла. Сходные различия зафиксированы и при анализе субъективного ощущения дискомфорта в глотке. Различия в ощущении дискомфорта в глотке зафиксированы уже к 7-м суткам наблюдения, а максимальными эти различия стали к 21-м суткам: 1,0 балла в основной группе и 2,7 балла в группе контроля.

У пациентов основной группы отмечено значительное влияние приема препарата «Тонзилгон Н» на выраженность интоксикационного синдрома с нормализацией температурных показателей в среднем к 7-м суткам терапии, при этом у пациентов группы контроля возврат температурных показателей к субфебрильным значениям фиксировался в среднем на 14-е сутки. Данные результаты можно объяснить непосредственным вирулицидным действием препарата «Тонзилгон Н».

Все переменные в обеих группах показали статистически значимую негативную корреляцию между выраженностью признака и длительностью наблюдения. В результате анализа методом преобразования Фишера нами установлено, что различия между группой контроля и группой, получавшей «Тонзилгон Н», оказались незначимыми при оценке фарингоскопических признаков воспаления (p=0,558), значимыми при оценке интенсивности боли в горле (p=0,002) и дискомфорта в глотке (p=0,004). Результаты корреляционного анализа представлены в табл. 2.

Таблица 2. Результаты корреляционного анализа связи между временем наблюдения и выраженностью дискретных переменных и показатели значимости разницы наблюдений в группах

Примечание. ДИ — доверительный интервал.

При субъективной оценке интенсивности болевого синдрома отмечено доминирование данной жалобы в 1-е сутки наблюдения, но в дальнейшем пациенты группы контроля отмечали волнообразные периоды ухудшения с нарастанием неприятных ощущений, которые они описывали как чувство жжения и саднения. Данные периоды ухудшения в среднем составляли 8 сут и по времени сочетались с одномоментным ощущением слабости, разбитости и резким ограничением ежедневной физической активности.

Пациенты основной группы при регулярном приеме препарата отмечали стойкое улучшение общего состояния, уменьшение симптомов фарингита в виде полного исчезновения боли, чувства саднения и першения в глотке к 21-м суткам наблюдения (см. рис. 4—6). При этом оценка симптома дискомфорта в глотке у пациентов группы контроля выявила неполный регресс данной жалобы: к концу периода наблюдения у этих пациентов симптом дискомфорта в глотке проявлялся стеканием слизи по задней стенке глотки, чувством кома в глотке и покашливанием.

Проведенное у 23 пациентов основной группы и 34 пациентов группы сравнения дополнительное гастроэнтерологическое обследование (24-часовая pH-метрия) выявило возникновение функциональных нарушений с формированием внепищеводной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Высокие рефлюксные эпизоды, приводя к ожогу слизистой оболочки глотки при горизонтальном положении тела, замедляли регресс жалоб на ощущение дискомфорта в глотке, что послужило основанием к проведению дальнейшей антирефлюксной терапии. Можно предположить, что оториноларингологическая внепищеводная форма ГЭРБ является осложнением SARS-CoV-2 и должна быть учтена при планировании схем лечения фарингита, вызванного SASR-CoV-2.

При оценке фарингоскопической картины в первые 2 нед наблюдения отмечалось длительное сохранение изменений боковых лимфоидных валиков глотки с резкой гиперемией слизистой оболочки. У большинства пациентов основной группы к 14-м суткам наблюдения, несмотря на незначительные сохраняющиеся жалобы на ощущение першения, при фарингоскопии не выявлены специфические изменения, характерные для вирусного фарингита (рис. 7).

Рис. 7. Динамика выраженности изменений фарингоскопической картины.

У пациентов группы контроля к концу периода наблюдения отмечалось сохранение стойкой специфической картины изменения сосудов задней стенки глотки (расширение, утолщение), которая сохранялась у них и при осмотре через 12 нед после выздоровления, что послужило основанием к возможной фиксации характера изменений сосудов задней стенки глотки как маркера перенесенной SARS-CoV-2-инфекции.

Положительный эффект применения «Тонзилгона Н» в схемах терапии SARS-CoV-2-ассоциированного тонзиллофарингита, скорее всего, обусловлен его способностью восстанавливать микроциркуляцию слизистой оболочки глотки, нарушенную при SARS-CoV-2 инфекции.

Применение антибактериальной терапии в схемах лечения SARS-CoV-2 зачастую является необоснованным и вызвано длительностью заболевания и, соответственно, с риском формирования осложнений. Следует отметить, что поводом к проведению антибактериальной терапии у пациентов, включенных в исследование, послужили исключительно изменения, зафиксированные при СКТ легких, и антибактериальные препараты назначены таким пациентам врачами-терапевтами преимущественно по поводу вирусной пневмонии степени КТ1. В результате проведенного анализа клинического течения заболевания SARS-CoV-2 у пациентов исследуемых групп установлено, что в назначении антибактериальной терапии нуждались 59,3% пациентов группы контроля и 20,5% пациентов, получавших «Тонзилгон Н», это позволяет с определенной уверенностью утверждать, что применение «Тонзилгона Н», приводя к уменьшению вирусной нагрузки за счет противовирусного действия, снижает и число вторичных бактериальных осложнений SARS-CoV-2, значительно уменьшая необходимость использования антибиотиков — более чем в 2,8 раза (ОШ 0,177, 95% ДИ 0,089—0,354; ОР 0,346, 95% ДИ 0,218—0,548; p<0,001).

Второй этап исследования выполнялся через 12 нед и более после заболевания, он позволил оценить формирование постковидного синдрома как специфического осложнения данной инфекции.

У большинства пациентов постковидный синдром проявлялся эпизодами выраженной слабости (65%), слабостью (73%), суставными болями (49%), чувством сдавления в груди (24%), выпадением волос (38%). Данная симптоматика возникла у большинства пациентов в среднем в период от 13 до 15 нед после начала заболевания, а сам диагноз постковидного синдрома подтвержден коллегиальным обследованием. Проявление данной патологии носило волнообразный характер с усилением жалоб каждые 6—8 дней. Как и в период основного заболевания, пациенты отмечали усиление симптоматики после физической нагрузки либо после воздействия стрессовых факторов.

Постковидный синдром является специфическим осложнением SARS-CoV-2 и проявляется спектром жалоб и системных осложнений, значительно снижающих качество жизни пациентов. Не имея эффективного с позиции доказательной медицины метода лечения, врачи в клинической практике преимущественно проводят синдромную терапию. Тем более важным являются полученные результаты влияния применения препарата «Тонзилгон Н» на процесс формирования постковидного синдрома. У пациентов основной группы постковидный синдром зафиксирован в 3,6 раза реже по сравнению с пациентами группы контроля — соответственно 7,2% и 25,9% (ОШ 0,223, 95% ДИ 0,085—0,586; ОР 0,279, 95% ДИ 0,119—0,655; p=0,001). Полученные данные позволяют рекомендовать препарат «Тонзилгон Н» в качестве базового для лечения SARS-CoV-2-ассоциированного тонзиллофарингита не только в связи с его способностью купировать местные проявления фарингита (боль в горле и чувство дисфагии), но и благодаря его прямому противовирусному воздействию, позволяющему быстрее уменьшить интоксикационный синдром в основном периоде заболевания, а в периоде реконвалесценции предотвратить формирование постковидного синдрома.

Длительность SARS-CoV-2-ассоциированного тонзиллофарингита с волнообразным течением определяет необходимость длительной местной терапии. В связи с этим актуальной является оценка безопасности проводимой терапии.

Оценка безопасности назначенной терапии SARS-CoV-2-ассоциированного тонзиллофарингита показала, что назначение «Тонзилгона Н» в рекомендованных терапевтических дозах даже при продолжительном использовании не влияет на увеличение частоты побочных эффектов в виде аллергических реакций (1,2% по сравнению с 2,3% в группе контроля; ОШ 0,325, 95% ДИ 0,033—3,192; ОР 0,333, 95% ДИ 0,035—1,074; p=0,311) и в виде ощущения жжения в глотке (21,4% по сравнению с 20,2%; ОШ 1,075, 95% ДИ 0,510—2,264; ОР 1,059, 95% ДИ 0,587—1,910; p=0,849).

Выводы

1. Одной из клинических манифестаций новой коронавирусной инфекции является острый вирусный тонзиллофарингит, который характеризуется длительным, волнообразным течением с усилением жалоб на фоне физической нагрузки либо воздействия стрессового фактора и служит показанием к назначению длительной топической терапии.

2. Назначение препарата «Тонзилгон Н» в схемах лечения SARS-CoV-2-ассоциированного тонзиллофарингита приводит к уменьшению болевого синдрома и явлений дисфагии, положительной корреляции динамики субъективных жалоб и фарингоскопической картины.

3. Назначение препарата «Тонзилгон Н» в схемах лечения SARS-CoV-2-ассоциированного тонзиллофарингита приводит к снижению вероятности развития бактериальных осложнений и, как результат, к уменьшению применения антибиотиков.

4. В остром периоде COVID-19 «Тонзилгон Н», купируя явления вирусного тонзиллофарингита, способствует уменьшению интоксикационного синдрома и периодов волнообразного ухудшения самочувствия пациентов.

5. Оказывая прямое противовирусное действие, снижая содержание вирусной РНК в слизистой оболочке глотки, фитопрепарат уменьшает формирование постковидного синдрома в 3,6 раза по сравнению с показателями группы контроля.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.