Краткий обзор литературы
Боль в горле является одной из самых частых жалоб, она занимает четвертое место по частоте причин обращения к врачу первичного звена [1]. Чаще всего боль в горле обусловлена инфекционно-воспалительными заболеваниями и является проявлением острого фарингита или тонзиллофарингита [2]. Разработка средств, которые устраняли бы не только основную жалобу пациента, но и изначальную причину ее возникновения, является крайне актуальной задачей [3].
Препаратами выбора для снижения боли в горле могут быть нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), одним из представителей которых является флурбипрофен — неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). В ряде клинических исследований показана эффективность и безопасность применения таблеток для рассасывания с флурбипрофеном 8,75 мг в терапии инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей, сопровождающихся болью в горле [4]. Так, при изучении эффективности применения таблеток для рассасывания с флурбипрофеном 8,75 мг у взрослых пациентов с сильной болью в горле оказалось, что после однократного приема средство способствовало уменьшению боли (длительностью до 3 ч), затруднений при глотании и отека горла (длительностью до 4 ч). При использовании нескольких доз в течение 24 ч у пациентов, принимавших флурбипрофен, на 59% снижалась интенсивность боли в горле, на 45% уменьшались затруднения при глотании и на 44% снижался отек горла по сравнению с приемом плацебо [5]. Схожие данные получены еще одной группой авторов, которые показали, что многократный прием флурбипрофена связан со статистически значимым снижением выраженности таких симптомов, как боль в горле (59%), затруднения при глотании (45%) и отечность (44%), по сравнению с приемом плацебо [6].
Ввиду того, что в подавляющем большинстве случаев причиной развития воспаления и, соответственно, боли в горле является инфекция, наиболее рационально было бы обратить внимание на антисептические средства. Средством выбора может выступать цетилпиридиния хлорид, который обладает широким спектром антимикробной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, эффективен против грибов, амеб и мембранных вирусов (в том числе гриппа, парагриппа и герпеса) [7—9]. В ряде публикаций показано, что цетилпиридиния хлорид обладает высокой активностью в отношении бактерий, грибов и вирусов, а также бактериальных и грибковых биопленок [10, 11].
Лекарственные средства, направленные на помощь пациентам с болью в горле, реализуются в России в различных лекарственных формах и имеют широкую представленность активных действующих веществ в их составах [12]. Использование спреев, аэрозолей, растворов для полоскания полости рта, таблеток для рассасывания и т.д. имеет свои преимущества, при этом именно последние способны обеспечивать наиболее удачный фармакокинетический профиль для избавления от боли в горле, что выражается в большем времени высвобождения активных компонентов [13]. Поиск новых комбинаций хорошо изученных молекул в сочетании с адекватной формой выпуска лекарственного препарата становится важной задачей, результат которой в первую очередь связан с избавлением пациента от беспокоящих его симптомов.
МАКСИКОЛД ЛОР ТАБС ДВОЙНОЕ ДЕЙСТВИЕ (флурбипрофен 8,75 мг + цетилпиридиния хлорид 1 мг) — это комбинированный лекарственный препарат для симптоматического лечения боли в горле у взрослых пациентов, который выпускается в форме таблеток для рассасывания. Сочетание указанных компонентов является уникальным для России, ввиду этого в 2021 г. получен патент на данное изобретение. Главной особенностью препарата является именно его комбинированный состав, тем не менее неясно, как клинически может выражаться его преимущество перед монокомпонентным средством. Поэтому проведение сравнительного клинического исследования, в котором данный комбинированный препарат сравнивался бы с уже известным монокомпонентным средством этой же терапевтической направленности, является крайне важным для точного понимания наличия или отсутствия преимущества комбинированного состава при практическом использовании у пациентов с болью в горле.
Цель исследования — оценить эффективность и безопасность комбинированного местного лекарственного средства с флурбипрофеном и цетилпиридиния хлоридом по сравнению с монокомпонентным препаратом у пациентов с болью в горле, связанной с проявлениями острого фарингита, тонзиллита или с обострением хронических форм фарингита или тонзиллита.
Материал и методы
В 2019 г. проведено проспективное многоцентровое открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование в параллельных группах по протоколу №ОТС-МХР-0119 (разрешение Министерства здравоохранения Российской Федерации на проведение РКИ №167 от 05.04.2019). Исследование одобрено советом по этике при Министерстве здравоохранения Российской Федерации. Спонсор исследования — АО «Отисифарм».
В клиническое исследования включены 266 взрослых пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с диагнозом острого фарингита или острого тонзиллита с основной жалобой на боль в горле, которая вызвана инфекцией верхних дыхательных путей.
Критерии включения: выраженность боли ≥60 мм по шкале оценки интенсивности боли в горле (STPIS, визуально-аналоговая шкала, на которой отметка 0 мм соответствует ответу «отсутствие боли в горле», а отметка 100 мм — ответу «сильная боль») до начала терапии; объективное подтверждение врачом тонзиллофарингита с показателем ≥5 баллов по шкале оценки тонзиллофарингита (TPA).
Критерии невключения: противопоказания к применению исследуемых лекарственных средств; неконтролируемая астма; наличие признаков дыхания через рот или кашля; тяжелые заболевания дыхательных путей; наличие пленок или налета на миндалинах, положительный результат экспресс-теста для определения антигенов стрептококка и получение более 8 баллов по шкале TPA; необходимость назначения системной антибиотикотерапии и повышенная температура тела (более 38,5°C), требующая приема жаропонижающих средств; длительное применение НПВС, антигистаминных средств, анальгетиков для приема внутрь или местных анестетиков ввиду хронического заболевания (в том числе за 12 ч до включения в исследование); применение средств от боли в горле в течение 1 ч до включения в исследование.
Дизайн исследования. Исследование включает следующие этапы: 1-е сутки (период скрининга) — до приема препаратов; 1—3-и сутки (визит 1) — рандомизация и начало лечения; 4-е сутки (визит 2) — заключительный осмотр, оценка состояния пациента; 7-е (±1) сутки — последующее наблюдение за пациентом (телефонный звонок).
Скрининговый период включает в себя подписание информированного добровольного согласия, сбор анамнеза, физикальный осмотр, оценку жизненно важных показателей (уровень артериального давления, частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений, аксиллярная температура), тест на беременность (для женщин), оценку состояния пациента с применением специализированных шкал: STPIS (визуально-аналоговая шкала интенсивности боли в горле, 0—100 мм), TPA (шкала оценки тонзиллофарингита врачом), STPR (7-балльная шкала облегчения боли), взятие мазка и проведение экспресс-теста для определения антигенов стрептококка.
Первичные критерии эффективности: значение площади под кривыми снижения интенсивности боли в горле на протяжении 2 ч (STPIS AUC0—2 ч) после приема первой дозы препарата на визите 1 (1-е сутки); частота отсутствия гиперемии глотки на 4-е сутки после начала лечения относительно исходного уровня.
Вторичные критерии эффективности: динамика снижения индекса TPA через 3 сут лечения относительно исходного уровня на визите 1 (1-е сутки); разница между исходным значением STPIS, STPR спустя 1 ч и 2 ч после применения препарата на визите 1 (1-е сутки); оценка общей эффективности терапии исследователем и пациентами через 2 ч после приема первой дозы препарата во время визитов 1 и 2 (1-е и 4-е сутки соответственно) (рис. 1).
Рис. 1. Блок-схема распределения пациентов в ходе клинического исследования (блок-схема CONSORT 2010 [10]).
n — количество пациентов.
Для получения статистически значимой информации в исследование необходимо включить 266 пациентов. Участники были рандомизированы в две группы в соотношении 1:1 методом блоковой рандомизации с присвоением на визите 1 специфического трехзначного номера. В 1-ю группу вошли пациенты, которые получали комбинированный лекарственный препарат флурбипрофен 8,75 мг + цетилпиридиния хлорид 1,05 мг (таблетки для рассасывания МАКСИКОЛД ЛОР ТАБС ДВОЙНОЕ ДЕЙСТВИЕ); пациенты 2-й группы получали монокомпонентный препарат цетилпиридиния хлорид 1,2 мг (пастилки септолете нео).
Пациенты обеих групп получали по 1 таблетке для рассасывания / пастилке 5 раз в день (каждые 3 ч) в течение 3 сут. В течение этого времени пациентам проводили оценку симптомов боли в горле по шкалам STPIS, STPR. В этот же период и во время последующего наблюдения (7±1 сут исследования) проводили оценку нежелательных явлений / серьезных нежелательных явлений (НЯ/СНЯ).
Основная гипотеза исследования, требующая доказательства: превосходство изучаемой комбинации над препаратом цетилпиридиния хлорид 1,2 мг в форме пастилок в отношении обезболивающего действия в первые 2 ч после первого применения.
Дополнительная гипотеза, также требующая доказательства: не меньшая эффективность изучаемого комбинированного препарата по сравнению с монокомпонентным средством по частоте отсутствия гиперемии глотки на 4-е сутки после начала лечения.
В отношении основной гипотезы ожидаемое превосходство базируется на наличии в составе исследуемого препарата НПВС (флурбипрофена) и на ожидании более высокого значения площади под кривой снижения интенсивности боли в горле (0—10) на протяжении 2 ч (AUC0—2 ч), более чем на 0,5 балла в час.
Уровень статистической значимости (p) принят равным 0,05.
Результаты
После прохождения скрининга в исследование включены 266 пациентов с болью в горле, вызванной инфекциями верхних дыхательных путей, которые были рандомизированы в две группы: в 1-ю группу (n=133; 67 мужчин и 66 женщин; средний возраст 37,8±10,4 года) вошли пациенты, которые получали комбинированный препарат флурбипрофен 8,75 мг + цетилпиридиния хлорид 1,05 мг в форме таблеток для рассасывания, во 2-ю группу (n=133; 60 мужчин и 73 женщины; средний возраст 37,3±10,5 года) — пациенты, которые получали цетилпиридиния хлорид 1,2 мг в форме лекарственных пастилок. Все пациенты женского пола имели отрицательный тест на беременность.
Обезболивающее действие в первые 2 ч после первого применения (основная гипотеза). Уже спустя 1 ч наблюдения (в 1-е сутки) отмечено снижение интенсивности боли в горле (STPIS) у пациентов обеих групп. Однако при сравнении результатов оказалось, что в случае применения флурбипрофена в комбинации с цетилпиридиния хлоридом разница между начальным значением и результатом спустя 1 ч составляла –26,241, а в случае монокомпонентного препарата цетилпиридиния хлорида разница составляла –23,361 (p=0,011). Схожие результаты получены и при оценке данного показателя спустя 2 ч — разница вновь оказалась статистически значимой (p=0,003): в группе терапии комбинированным препаратом значение составило –39,684 балла, а в группе терапии препаратом сравнения значение составило –35,233 балла (табл. 1, 2). При подсчете значений площади под кривой изменения интенсивности боли в горле в течение первых 2 ч во время визита 1 (STPIS AUC0—2 ч) оказалось, что она значимо уменьшилась у пациентов группы с комбинированным препаратом (p=0,003), при этом разница средних между двумя группами составила –0,508 балла в час. Частота отсутствия гиперемии глотки также была меньше у пациентов группы с комбинированным лекарственным средством: 85% по сравнению с 65,4% у пациентов группы терапии цетилпиридиния хлоридом.
Таблица 1. Снижение интенсивности боли в горле у пациентов на протяжении 2 ч после приема первой дозы препарата (визит 1, 1-е сутки)
| Группа | STPIS AUC0—2ч (среднее значение ± стандартное отклонение) | Разница средних между группами и 95% ДИ односторонний для разности средних |
| Флурбипрофен + цетилпиридиния хлорид (n=133) | –4,674±1,51 | –0,508 (–∞; –0,203) |
| Цетилпиридиния хлорид (n=133) | –4,166±1,499 |
Примечание. p=0,003; STPIS AUC0—2 ч — значение площади под кривыми изменения интенсивности боли в горле на протяжении 2 ч.
Таблица 2. Показатели уменьшения боли в горле у пациентов (по шкале STPR) на протяжении всего исследования
| Характеристика | Визит 1 | |||
| исходный уровень (до начала терапии) | после приема первой дозы препарата | |||
| через 30 мин | через 60 мин | через 120±5 мин | ||
| 1-я группа (n=133) | ||||
| Количество наблюдений | 133 | 133 | 133 | 133 |
| Нет облегчения, n (%) | 121 (91) | 1 (0,8) | 0 (0) | 1 (0,8) |
| Незначительное облегчение, n (%) | 10 (7,5) | 23 (17,3) | 15 (11,3) | 16 (12) |
| Слабое облегчение, n (%) | 2 (1,5) | 60 (45,1) | 32 (24,1) | 22 (16,5) |
| Умеренное облегчение, n (%) | 0 (0) | 39 (29,3) | 50 (37,6) | 38 (28,6) |
| Значительное облегчение, n (%) | 0 (0) | 10 (7,5) | 32 (24,1) | 29 (21,8) |
| Почти полное облегчение, n (%) | 0 (0) | 0 (0) | 4 (3) | 27 (20,3) |
| 2-я группа (n=133) | ||||
| Количество наблюдений | 133 | 133 | 133 | 133 |
| Нет облегчения, n (%) | 123 (92,5) | 3 (2,3) | 2 (1,5) | 1 (0,8) |
| Незначительное облегчение, n (%) | 10 (7,5) | 32 (24,1) | 18 (13,5) | 13 (9,8) |
| Слабое облегчение, n (%) | 0 (0) | 53 (39,8) | 45 (33,8) | 36 (27,1) |
| Умеренное облегчение, n (%) | 0 (0) | 31 (23,3) | 41 (30,8) | 30 (22,6) |
| Значительное облегчение, n (%) | 0 (0) | 13 (9,8) | 26 (19,5) | 29 (21,8) |
| Почти полное облегчение, n (%) | 0 (0) | 1 (0,8) | 1 (0,8) | 24 (18) |
| Сравнение частот между группами | ||||
| p-value | p=0,621 | p=0,398 | p=0,181 | p=0,403 |
При оценке динамики ослабления боли в горле (по шкале STPR) через 1 ч и 2 ч терапии после первого приема препарата (во время визита 1) выявлены статистически значимые различия между группами через 1 ч после первого приема препарата при сравнении с помощью U-критерия Манна—Уитни (p=0,032): в 1-й группе среднее значение составило 2,835 балла, во 2-й группе — 2,556 балла.
В отношении оценки общей эффективности терапии исследователем через 2 ч после первого приема препарата (во время визита 1) выявлена статистически значимая разница между группами лечения (p=0,007): группа терапии флурбипрофеном и цетилпиридиния хлоридом — 1,94 балла, группа терапии цетилпиридиния хлоридом — 1,722 балла). При субъективной оценке того же показателя пациентами установлена статистически значимая разница между группами через 2 ч после первого приема препарата (p=0,013): в группе терапии комбинированным лекарственным средством среднее значение составило 2,075 балла, в группе терапии монокомпонентным препаратом — 1,865 балла (табл. 3, рис. 2).
Таблица 3. Частота ответов при оценке общей эффективности терапии на протяжении всего исследования
| Характеристика | Оценка, данная исследователем | Оценка, данная пациентом | ||
| визит 1 (1-е сутки, через 2 ч после приема первой дозы препарата) | визит 2 (4-е сутки) | визит 1 (1-е сутки, через 2 ч после приема первой дозы препарата) | визит 2 (4-е сутки) | |
| 1-я группа (n=133) | ||||
| Количество наблюдений | 133 | 133 | 133 | 133 |
| Отсутствие эффекта, n (%) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (0,8) | 0 (0) |
| Удовлетворительная (незначительное купирование симптомов), n (%) | 29 (21,8) | 20 (15) | 18 (13,5) | 14 (10,5) |
| Хорошая (значительное купирование симптомов), n (%) | 83 (62,4) | 92 (69,2) | 84 (63,2) | 89 (66,9) |
| Отличная (полное купирование симптомов), n (%) | 21 (15,8) | 21 (15,8) | 30 (22,6) | 30 (22,6) |
| 2-я группа (n=133) | ||||
| Количество наблюдений | 133 | 133 | 133 | 133 |
| Отсутствие эффекта, n (%) | 2 (1,5) | 2 (1,5) | 1 (0,8) | 0 (0) |
| Удовлетворительная (незначительное купирование симптомов), n (%) | 50 (37,6) | 40 (30,1) | 47 (35,3) | 33 (24,8) |
| Хорошая (значительное купирование симптомов), n (%) | 64 (48,1) | 68 (51,1) | 54 (40,6) | 69 (51,9) |
| Отличная (полное купирование симптомов), n (%) | 17 (12,8) | 23 (17,3) | 31 (23,3) | 31 (23,3) |
| Сравнение частот между группами | ||||
| p-value | p=0,011 | p=0,004 | p<0,001 | p=0,006 |
Рис. 2. Динамика снижения интенсивности боли в горле у пациентов из групп лечения после приема первой дозы (средние значения, баллы).
Вторичные конечные точки (дополнительная гипотеза). При анализе вторичных критериев эффективности лечения отмечено снижение проявлений тонзиллофарингита у пациентов (по шкале TPA) через 3 сут после начала терапии относительно исходного уровня у пациентов обеих групп (p=0,003). Среднее значение у пациентов группы терапии комбинированным препаратом составило 0,669 балла, среднее значение у пациентов группы терапии монокомпонентным средством (цетилпиридиния хлоридом) — 1,218 балла.
В отношении оценки общей эффективности терапии исследователем через 3 сут (во время визита 2) выявлена статистически значимая разница между группами (p=0,038): 1-я группа — 2,008 балла, 2-я группа — 1,842 балла.
Оценка безопасности. В течение всего периода исследования зарегистрировано 27 НЯ у 23 пациентов. При сравнении количества пациентов с НЯ между группами различий не было (p>0,05), на основании чего можно сделать вывод о сходном профиле безопасности исследуемых препаратов.
Обсуждение
В ходе исследования обе гипотезы подтвердились: комбинированное лекарственное средство с флурбипрофеном и цетилпиридиния хлоридом превосходило монокомпонентный препарат цетилпиридиния хлорид в плане снижение боли в горле. Этот эффект мы наблюдались уже при применении первой дозы, что выражалось в снижении интенсивности боли в горле как согласно объективным шкалам, так и по мнению самих пациентов. Нами также отмечено, что подобный лечебный эффект в случае применения изучаемой комбинации сохранялся на протяжении 3 сут приема лекарственного средства.
Результаты нашей работы согласуются с данными ранее проведенных клинических исследований монокомпонентного препарата флурбипрофен 8,75 мг в форме таблеток для рассасывания в аспекте снижения боли в горле. Так, B.P. Schachtel и соавт. (2016) изучали возможности применения множественных доз флурбипрофена 8,75 мг в форме таблеток для рассасывания с целью облегчения симптомов острого фарингита у взрослых пациентов (боль, затруднение глотания и отек). Оказалось, что пациенты, получавшие таблетки для рассасывания с флурбипрофеном, сообщали о значительном уменьшении боли в горле (47%), затруднений при глотании (66%) и отека горла (40%) в первые 24 ч после приема по сравнению с плацебо (p<0,05) [14].
Аналогичные результаты получены и в другом рандомизированном двойном слепом исследовании, в котором сравнивали эффективность и безопасность флурбипрофена в дозах 8,75 мг и 12,5 мг и плацебо при однократном и многократном (в течение 4 сут) введении. Флурбипрофен в обеих дозах превосходил плацебо по ряду параметров эффективности, особенно в отношении боли. Боль уменьшалась уже через 15 мин после рассасывания таблеток, анальгезирующий эффект при однократном введении поддерживался на протяжении не менее 2 ч (p<0,05) [15].
Способность флурбипрофена влиять на симптом боли в горле связан с особенностями механизма действия молекулы, что показано ранее в серии доклинических исследований. Так, оказалось, что при моделировании в культуре эпителиальных клеток с вирусом гриппа А применение флурбипрофена сопровождалось статистически значимым снижением концентрации простагландина Е2 в течение 10 с, 2 мин, 5 мин и 10 мин по сравнению с контролем [16]. Кроме того, показано, что флурбипрофен в форме таблеток для рассасывания при моделировании в глотке человека проникает во все слои слизистой оболочки данной области, в том числе в собственную пластинку, которая содержит кровеносные сосуды и нервные волокна, влияющие на интенсивность боли в горле [17].
Безусловно, существенный вклад в купирование инфекционно-воспалительного процесса и его симптомов вносит и цетилпиридиния хлорид. Его эффективность против бактерий, вирусов, грибов и биопленок ранее показана в серии доклинических исследований [18]. Кроме того, по данным ряда клинических исследований, применение цетилпиридиния хлорида оказалось эффективным у пациентов с COVID-19, в том числе в подавлении вирусной нагрузки на слизистую оболочку ротоглотки [19].
Заключение
Применение лекарственного средства на основе комбинации флурбипрофена и цетилпиридиния хлорида, согласно результатам проведенного исследования, сопровождалось быстрым и выраженным снижением интенсивности боли в горле и уменьшением гиперемии глотки. Эффективность комбинированного средства превосходила эффективность монокомпонентного препарата на основе цетилпиридиния хлорида.
Кроме того, установлено, что применение комбинации флурбипрофена и цетилпиридиния хлорида не приводило к повышению риска возникновения нежелательных явлений по сравнению с монотерапией цетилпиридиния хлоридом, указанная комбинация лекарственных средств характеризовалась благоприятным профилем безопасности.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Галустян А.Н., Седавных И.С., Поромов А.А.
Сбор и обработка материала — Галустян А.Н., Седавных И.С., Поромов А.А.
Статистический анализ данных — Седавных И.С., Поромов А.А.
Написание текста — Галустян А.Н., Седавных И.С., Поромов А.А.
Редактирование — Галустян А.Н.
Благодарность:
Авторы выражают благодарность Л.В. Щегловой за участие в проведении клинического исследования.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.