Введение

Синдром Ашера характеризуется врожденной двусторонней сенсоневральной тугоухостью и прогрессирующим пигментным ретинитом, имеет аутосомно-рецессивный тип наследования [1—5]. Заболевание впервые описано во второй половине XIX века. Считается, что синдром имеют 50% слепоглухих лиц. Доля больных с этим синдромом среди детей с глубокой глухотой составляет, по данным разных исследователей, от 3 до 10% [6—8]. В разных популяциях частота выявления варьирует. По данным ряда авторов, распространенность синдрома Ашера составляет 4,4 на 100 тыс. населения, среди новорожденных — 4—5 на 100 тыс. [9, 10]. В 2010 г. W.J. Kimberling и соавт. сравнили результаты молекулярно-генетических исследований распределенных в 2 группы пациентов в возрасте 14—20 лет с тугоухостью/глухотой. Диагноз синдрома установлен у 15 человек, хотя до генетического обследования предполагался только у одного пациента. Частота носителей более одной мутации известных генов синдрома Ашера составила 11,1% в группе пациентов с глухотой и тяжелой тугоухостью и 12,7% в группе пациентов, использующих кохлеарный имплантат. Авторы оценили популяционную частоту синдрома как 1 на 6000 [11]. Известны несколько других заболеваний, которые могут вызвать дистрофию сетчатки в сочетании с тугоухостью, но все они имеют необычный фенотип [12, 13]. Синдром Альстрема характеризуется прогрессирующей тугоухостью с дистрофией рецепторов сетчатки, ожирением и низким ростом. При синдроме Рефсума отмечают патологию сетчатки, глухоту и проблемы с центральной нервной системой, редко — ихтиоз. Оба синдрома наследуются как аутосомно-рецессивные. Синдром Мора-Тренеберга, или синдром «дистонии — глухоты», является Х-сцепленным заболеванием, при котором тугоухость — следствие слуховой нейропатии, сопровождающейся атрофией зрительного нерва, которую иногда интерпретируют как пигментный ретинит. Другие наследственные заболевания, включающие нарушение зрения и тугоухость, подробно представлены в монографиях Б.В. Конигсмарка и Р.Д. Горлина, а также H.V. Toriello и соавт. [1, 13].

Цель настоящей работы — систематизация современных данных о клинической картине и молекулярных основах синдрома Ашера и анализ особенностей нарушения слуха при данном синдроме.

Материал и методы

Поиск источников проведен с помощью поисковой системы NCBI (National Center for Biotecnology Information, https://www.ncbi.nlm.nih.gov), сведений системы OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), сайта по наследственной тугоухости (Hereditary Hearing Loss Homepage), GeneReviews, eLibrary. Для поиска использованы ключевые слова: Usher syndrome, MYO7A, USH2A gene и другие. Поиск проведен на языке поисковой системы, русском или английском. Следует отметить, что в русскоязычной литературе присутствуют два варианта названия синдрома — синдром Ушера и синдром Ашера — из-за неправильной транскрипции при переводе на русский язык.

Результаты

В 1858 г. Альфред Грефе впервые сообщил об одновременном возникновении врожденной глухоты и пигментного ретинита у трех детей в одной семье. Британский офтальмолог Чарльз Ашер первым сделал акцент на семейной природе заболевания и предположил, что оно является самостоятельной нозологической единицей. Клинико-генетические исследования синдрома Ашера активно проводились в конце прошлого века во всем мире, но клинически диагноз мог быть поставлен только при сочетании патологии зрения и слуха, поэтому обследованные группы представлены в основном пациентами старше 10 лет [9, 14, 15]. Изучение молекулярных причин заболевания продолжалось более двух десятилетий, и для этого был ряд объективных причин. Главной проблемой стала значительная клиническая и генетическая гетерогенность, то есть наличие разных клинических форм и большое число генов, ответственных за данный синдром [10, 11, 16]. В ходе углубленных клинических исследований одновременно с попытками поиска генов-кандидатов на основании клинических различий выделены три типа синдрома Ашера. Разделение на клинические типы связано с различной тяжестью нарушений слуха и зрения, а также с разным возрастом проявления основных симптомов. Клинические особенности каждого типа в настоящее время хорошо изучены [14, 15, 17, 18]. Наиболее тяжелой клинической формой является синдром Ашера I типа, который характеризуется тяжелой врожденной тугоухостью, медленно прогрессирующим пигментным ретинитом с ночной слепотой, прогрессирующим сужением полей зрения, а также вестибулярной гипофункцией. Синдром Ашера II типа характеризуется врожденной тугоухостью легкой и умеренной степени, медленно прогрессирующей с возрастом, пигментной дегенерацией сетчатки, которая проявляется во втором десятилетии жизни. Синдром Ашера III типа встречается довольно редко и отличается прогрессирующей двусторонней тугоухостью, пигментным ретинитом, вестибулярный ответ варьирует. Данный вариант описан в финской популяции. Нарушение слуха при всех типах синдрома проявляется раньше, чем нарушение зрения, вначале протекает как несиндромальная тугоухость, а пигментный ретинит присоединяется позже. Возраст начала или выявления тугоухости и пигментного ретинита при разных типах синдрома Ашера различен [14, 17, 19]. Изучение распространенности разных форм синдрома и клинической картины остается трудоемкой задачей из-за сложности проведения и в некоторых случаях интерпретации генетических анализов [8].

В результате молекулярно-генетических исследований в семьях с синдромом Ашера идентифицированы 10 генов в 12 локусах (см. таблицу) [20—23]. В 2012 г. опубликованы результаты клинико-генетического исследования 10 генов у 172 пациентов с синдромом Ашера [24]. Независимо от клинического типа в 86% случаев авторами идентифицированы один или два патогенных и/или вероятных патогенных варианта. Убедительные данные о дигенном наследовании не получены. Обнаруженные гены кодируют белки, которые выполняют широкий спектр функций и важны для формирования и функции стереоцилий волосковых клеток внутреннего уха и рецепторов сетчатки. Большинство работ посвящены молекулярно-генетическим исследованиям синдрома Ашера [25—27].

Таблица. Основные локусы, сцепленные с синдромом Ашера, их хромосомная локализация и ссылки на первые публикации, в которых они описаны*[23]

Примечание. * — https://hereditaryhearingloss.org [23].

Одним из первых (в 1994 г.) был открыт ген MYO7A (OMIM:276903), кодирующий актин-связывающие двигательные молекулы белка миозина VIIA. Ген располагается в локусе несиндромальной тугоухости DFNB2 и приводит к развитию самой тяжелой формы синдрома [28—31]. Показано, что мутации в этом гене приводят к синдромальной и несиндромальной тугоухости. Белок миозина VIIA по структуре относится к необычным миозинам, поскольку не имеет отношения к мышечной ткани. В волосковых клетках белки миозины отвечают за структурную целостность пучков стереоцилий, за напряжение и движение концевых связок, за транспорт внутриклеточных органелл, фагоцитоз, секрецию, движение клетки, участвуют в работе ионных каналов, в организации цитоскелета волосковой клетки в целом. Кроме того, открыты сложные трансмембранные молекулы клеточной адгезии: кадерин 23 (ген CDH23), протокадерин 15 (ген PCDH15), гармонин (ген USH1C), продукт гена SANS. Все они участвуют в работе канала механоэлектрической трансдукции (МЭТ), расположенного на кончиках стереоцилий [32, 33]. Кадерин 23 относится к Са²⁺-зависимым белкам клеточной адгезии и также необходим для формирования и созревания пучка стереоцилий [34]. Мутации в указанных генах приводят к синдрому Ашера I типа (OMIM:276900) и к несиндромальной тугоухости DFNB2. Мутации в гене MYO7A оказались наиболее распространенными [35]. Показано, что они встречаются в 40—50% всех случаев синдрома Ашера I типа, фенотип выделен в подтип 1B (USH1B). В 20—35% случаев обнаруживают мутации в гене CDH23, которые обусловливают подтип 1D (USH1D) [34]. В 10—20% случаев выявляют мутации в гене PCDH15 (фенотип USH1F), в 6—7% — мутации в гене, кодирующем белок гармонин (фенотип USH1C), в 7% случаев — мутации в гене SANS (фенотип USH1G) [30, 33].

Мутации в трех генах являются причиной синдрома Ашера II типа. Ген USH2A (OMIM:608400) кодирует белок ашерин, мутации в этом гене объясняют 80% случаев синдрома Ашера II типа (OMIM:276901) и 50% всех случаев синдрома Ашера у взрослых пациентов [36—38]. Диагностика мутаций в гене USH2A затруднена даже в современных условиях из-за больших размеров гена, кроме того, разные популяции имеют собственный спектр мутаций, многие мутации, выявляемые у пациентов, ранее не описаны [39—41]. Известны длинная и короткая изоформы ашерина. Мутации в другом гене, VLGR1 (GPR98), выявляют у пациентов с фенотипом USH2C [42]. Ген кодирует рецептор 98 к G-белку. Мутации в гене WHRN описаны при фенотипе USH2D и при несиндромальной форме тугоухости DFNB31. Ген WHRN кодирует белок вирлин, который ответственен за удлинение волокон актина, заполняющих стереоцилию, то есть от этого белка зависит «рост» стереоцилий. Белок экспрессируется в трех разных изоформах. На примере этого белка прослеживается взаимосвязь между локализацией мутаций и фенотипом [43]. Ген CLRN1 обнаружен у пациентов с III типом синдрома Ашера, и показано более быстрое прогрессирование пигментного ретинита, чем при II типе синдрома [44].

Клиническая диагностика синдрома Ашера напрямую зависит от степени тяжести тугоухости и возраста присоединения глазной симптоматики. При описании синдрома Ашера I типа ранее использовали термин «глухие, теряющие зрение», что отражало первичность тяжелой тугоухости по отношению к потере зрения. При этом клиническом типе тугоухость выявляется у детей с рождения, уже в первый год жизни. Отоакустическая эмиссия в роддоме не регистрируется (рис. 1), поэтому пациенты не проходят универсальный аудиологический скрининг. В этом возрасте диагноз синдрома может быть поставлен только с помощью молекулярной диагностики [45].

Рис. 1. Результаты регистрации КСВП двух сестер близнецов в возрасте 2 года 7 мес с нарушением слуха вследствие мутаций в гене MYO7A.

В работе F. Blanco-Kelly и соавт. проведен тщательный анализ клинической картины 433 пациентов с синдромом Ашера и показано, что при I типе синдрома клинический диагноз в среднем ставится в возрасте 15 лет, при этом тугоухость первично выявляется в первый год жизни, а проблемы со зрением появляются в возрасте около 8 лет. Патология зрительного анализатора начинается с нарушения зрения в темноте, к 20 годам возможна полная потеря зрения или «туннельное зрение» [17]. В Российской Федерации в 2018 г. М.Е. Иванова и соавт. опубликовали результаты клинико-генетического исследования группы, состоящей из 28 взрослых слепоглухих, среди которых были 15 пациентов с синдромом Ашера I типа. Мутации в генах MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15 выявлены у 11 пациентов, включая 7 пациентов с мутациями в гене MYO7A [27]. Использование слуховых аппаратов в большинстве случаев не дает желаемых результатов для слухоречевого развития детей в связи с тяжелым врожденным нарушением слуха. При раннем выявлении эффективна реабилитация с помощью кохлеарной имплантации [46—48]. Выбор в пользу данного метода при синдроме Ашера I типа приобретает особое значение из-за появления серьезных проблем со зрением в будущем. Вестибулярный ответ отсутствует.

В работе E. Malm и соавт. при проведении электроретинографии у 6 детей с подтвержденным синдромом Ашера показаны ранние (до возраста 4 лет) повреждения клеток сетчатки, соответствующие дистрофии палочек, важных для ночного и периферического зрения. После 4 лет отмечено дальнейшее ухудшение функции рецепторов сетчатки [49]. В настоящее время идет разработка подходов в генотерапии пигментного ретинита, получены многообещающие результаты в случае применения антисмысловых олигонуклеотидов, что, возможно, изменит качество жизни пациентов [50, 51]. Исследования на мышах показали наличие терапевтического потенциала антисмысловых олигонуклеотидов при лечении тугоухости [52].

Пациентов с синдромом Ашера II типа ранее описывали как «слепых, теряющих слух» [11], но на данный момент известно, что при этом типе синдрома тугоухость также имеет врожденный характер. Проведение универсального аудиологического скрининга новорожденных и использование современных методов раннего аудиологического обследования позволили выявлять тугоухость при этом синдроме задолго до начала нарушения зрения [17, 45]. При регистрации коротколатентных слуховых вызванных потенциалов диагностируют двустороннюю сенсоневральную тугоухость II и III степени (рис. 2), которая до появления глазной симптоматики считается несиндромальной. Ранее клинический диагноз при данной форме синдрома в среднем устанавливали в возрасте 26 лет, возраст выявления тугоухости в обследованной выборке составлял 9—11 лет, а проблемы со зрением присоединялись в 21 год [17]. При II типе синдрома пациенты только к 40 годам начинают испытывать значительные трудности и резкое ухудшение качества жизни в связи с потерей зрения в сумерках и периферического зрения. Молекулярно-генетический анализ способствует ранней диагностике синдрома, задолго до появления патологии зрения, и без молекулярной диагностики данная форма в первые 15—20 лет жизни протекает как несиндромальная [16, 21]. В работе М.Е. Ивановой и соавт. в группе из 28 взрослых слепоглухих синдром Ашера II типа клинически диагностирован у 11 пациентов, имевших двустороннюю тугоухость II и III степени, среди них мутации в гене USH2A обнаружены у 10 человек [27]. Следует отметить, что среди пациентов, участвовавших в данном клинико-генетическом обследовании, было незначительное преобладание пациентов с синдромом I типа по сравнению со II типом, 15 и 11 человек соответственно, что косвенно говорит о распространенности разных типов синдрома в российской популяции, которая тем не менее остается неизученной [53, 54].

Рис. 2. Аудиограмма пациентки в возрасте 43 лет с синдромом Ашера II типа вследствие мутаций в гене USH2A.

Самой редкой формой является синдром Ашера III типа, этот тип синдрома характеризуется прогрессирующей двусторонней тугоухостью, пигментным ретинитом. Вестибулярный ответ при этом типе варьирует. Фенотип USH3 описан и встречается в основном в финской популяции. При этом фенотипе обнаружены мутации в гене USH3A, кодирующем белок кларин [44].

Необходимость молекулярной диагностики синдрома Ашера в первую очередь обосновывают тем, что она дает возможность сделать прогноз течения заболевания и правильно организовать образование и профессиональную ориентацию [22, 23]. Большинство пациентов не имеют родственников с нарушением зрения и слуха, поскольку для заболевания характерен аутосомно-рецессивный тип наследования. Изучение распространенности синдрома Ашера в связи со сложностями установления диагноза у детей с нарушением слуха в нашей стране не проводилось [55, 56]. В настоящее время определена распространенность частой наследственной формы, обусловленной мутациями в гене GJB2, в группе детей, обследованных в первый год жизни, дана характеристика клинических проявлений по сравнению с GJB2-негативной тугоухостью [57, 58]. В отсутствие мутаций в гене GJB2 у детей с врожденным нарушением слуха наряду с ненаследственными причинами предполагается наличие других наследственных форм, включая синдромальные, которые первоначально имеют только тугоухость и могут быть выявлены в ходе универсального аудиологического скрининга новорожденных [59—61]. Пристальное внимание к синдромальным формам тугоухости в последнее время вызвано расширением возможностей генетической диагностики и успехами раннего выявления врожденной тугоухости. Следует отметить, что и за рубежом, и в нашей стране молекулярно-генетические исследования синдрома Ашера переходят в практику. Важность ранней генетической диагностики синдрома Ашера обосновывается возможностью выбора образовательного и профессионального будущего ребенка, но в первую очередь — выявлением риска наследственного заболевания в семье [17, 19, 62]. Молекулярно-генетическая диагностика может стать действенным инструментом для решения этих проблем, поскольку клиническая диагностика на раннем этапе практически невозможна.

Таким образом, на сегодня самыми существенными препятствиями для раннего выявления синдрома являются разные возрастные периоды развития тугоухости и пигментного ретинита, невозможность исследования вестибулярной функции у детей, сложности молекулярной диагностики, включая значительную стоимость анализа. Поэтому основной рекомендацией остается обязательное наблюдение у окулиста, осмотр глазного дна для детей с тяжелым нарушением слуха и GJB2-негативным генотипом. Офтальмологическое обследование включает электроретинографию (ЭРГ) каждые три года в возрасте 3-6-9-12 лет. Вопрос о том, можем ли мы устанавливать диагноз синдрома при обнаружении мутаций в указанных генах до появления проблем со зрением, остается открытым.

Заключение

Распространенность в российской популяции разных форм синдрома Ашера у детей с нарушением слуха нуждается в изучении. Важность ранней диагностики заключается в возможности определить риск повторения заболевания в семье, провести своевременную раннюю реабилитацию и выбрать образовательный и профессиональный путь с учетом генетической информации. Молекулярно-генетические исследования вывели клиническую диагностику синдрома на новый уровень, они позволяют понять причины заболевания, проводить раннюю диагностику и корректное медико-генетическое консультирование, а также приблизиться к решению проблемы лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.