Введение
Одним из характерных симптомов, ассоциированных с новой коронавирусной инфекцией (SARS-CoV-2), является нарушение обоняния различной степени выраженности: аносмия, гипосмия и дизосмия [1]. В настоящий момент отсутствуют официально утвержденные схемы лечения нарушения обоняния, ассоциированного с инфекцией COVID-19. Воспалительный процесс, инициированный SARS-CoV-2, локализован преимущественно в носоглотке, но у многих пациентов из-за специфики аэродинамики полости носа и нейротропизма вируса широко охватывает и обонятельную зону полости носа. В связи с этим жалобы на нарушение обоняния становятся ведущими в клинической картине, характерной для SARS-CoV-2 [2]. Механизмы этой патологии вариабельны в связи с тем, что вирус не только проникает через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (АПФ2), но и, обладая нейротропизмом, поражает центральные отделы обонятельного анализатора, фиксируясь через спайковые молекулы CD147 [3]. Клинические проявления обонятельной дисфункции, ассоциированной с инфекцией SARS-CoV-2, варьируют в зависимости от возраста пациентов, штамма вируса и ринологического анамнеза. Сопутствующие жалобы на нарушение носового дыхания обусловлены функциональным и анатомическим состоянием полости носа до возникновения заболевания.
Актуальным является поиск лекарственных препаратов, применение которых в схемах терапии SARS-CoV-2 сможет способствовать коррекции нарушения обоняния в максимально короткие сроки. Фитониринговый растительный лекарственный препарат синупрет (производства Bionorica, SE, Германия) доказал свою эффективность для уменьшения воспалительных изменений респираторного эпителия полости носа и околоносовых пазух в схемах лечения вирусных и поствирусных риносинуситов. Фармакологические свойства синупрета обусловлены биологически активными веществами, входящими в состав лекарственных трав (цветков первоцвета, корней горечавки, цветков бузины, травы щавеля, травы вербены). Особенностью данного препарата является выраженное секретолитическое и секретомоторное действие, которое приводит к ускоренной эвакуации секрета из околоносовых пазух.
Исследования, проведенные под руководством профессора А.С. Лопатина, подтвердили позитивное действие синупрета как на все основные симптомы острого риносинусита (заложенность носа, выделения из носа, головную боль), так и на объективные показатели, характеризующие функцию обоняния [4]. Актуальными являются оценка степени нарушения обоняния у пациентов с подтвержденной SARS-CoV-2-инфекцией и анализ влияния применения препарата синупрет в схемах лечения вирус-ассоциированного нарушения обоняния.
Цель исследования — оценить эффективность использования препарата синупрет в схемах лечения нарушения обоняния при инфекции, вызванной SARS-CoV-2.
Материал и методы
Методы
Данное клиническое исследование является контролируемым рандомизированным. Все пациенты, включенные в исследование, подтвердили свое добровольное участие и подписали форму информированного добровольного согласия на включение в программу исследования, обработку персональных данных и полученных результатов обследования и лечения с последующей публикацией. В период с апреля по декабрь 2020 г. в исследование последовательно включены пациенты с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 легкой степени тяжести и полной или частичной аносмией. Установление факта инфицирования проводили при первичном обращении путем исследования мазка из зева и носа методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и обнаружения клинически значимых титров IgM, IgG методом иммуноферментного анализа (ИФА). Пациенты, у которых обнаружен хотя бы один положительный результат из перечисленных, определялись как зараженные вирусом SARS-CoV-2 и включены в данное исследование при условии наличия симптомов острой респираторной вирусной инфекции и полной или частичной аносмии. У всех наблюдаемых пациентов зафиксирована легкая форма COVID-19, при которой не требовалось применения базисной терапии (противовирусных, гормональных и иммунобиологических препаратов). Более тяжелая форма, с наличием вирусной пневмонии по данным спиральной компьютерной томографии, являлась критерием невключения в исследование.
Пациенты методом простой рандомизации распределены в группу контроля и основную группу. Пациентам группы контроля проводили обонятельный тренинг по методике T. Hummel и соавт. [5] и местную ирригационную терапию изотоническим раствором натрия хлорида, что позволяло уменьшить вирусную нагрузку в носоглотке — основном резервуаре SARS-CoV-2. Пациенты основной группы в дополнение к двум описанным выше методикам также получали лекарственный препарат синупрет по 2 таблетки 3 раза в день. Продолжительность терапии и наблюдения составила 21 день с оценкой состояния участников при обращении и включении в исследование, а также на 7-е, 14-е и 21-е сутки.
Наблюдаемые переменные и критерии эффективности терапии
В течение исследования у каждого пациента оценивали ряд переменных: динамику порогового обоняния, динамику оценки ароматов по силе субъекта и степень интоксикации. Оценку проводили с применением опросника, включающего адаптированные визуально-аналоговые шкалы, представленные в виде количественных дискретных переменных, а также качественных номинальных переменных, таких как развитие поствирусного синусита и необходимость назначения антибактериальных препаратов. Применение адаптированных шкал позволило фиксировать полученные результаты удаленно в связи с противоэпидемическими мероприятиями, введенными в учреждениях здравоохранения. Оценку развития поствирусного синусита и необходимость назначения антибактериальной терапии выполняли в соответствии с критериями EPOS2020 [6]. Первичными критериями эффективности терапии послужили сроки восстановления обоняния, при этом порог восстановления обоняния установлен на уровне 7 баллов. Вторичными конечными критериями эффективности являлось восстановление характеристик обоняния (анализ субъективной оценки распознавания запаха и субъективная оценка ароматов по силе запаха).
Статистический анализ номинальных переменных
Для каждой номинальной переменной рассчитаны отношение шансов (ОШ) и относительный риск (ОР) с расчетом 95% доверительного интервала (ДИ) для основной группы и группы контроля; для проверки статистической значимости связи между переменными использован ряд тестов хи-квадрат (точный тест Фишера, критерий согласия Пирсона, тест отношения правдоподобия) [7].
Статистический анализ дискретных переменных
Анализ дискретных переменных проведен в два этапа. На первом этапе с целью подтверждения зависимости переменной от времени наблюдения для каждой дискретной переменной построено по 2 простейшие линейные регрессионные модели для основной группы и группы контроля, описывающие связь между переменной и временем наблюдения. Для оценки наличия выбросов и нормальности использован метод стандартизированных остатков [8] (standardized residuals), обнаруженные выбросы подвергнуты процедуре уинсоризации (winzorizing) и снова включены в регрессионный анализ [9]. С целью проверки независимости наблюдений применяли критерий Дарбина—Уотсона, оценку силы корреляции и статистической значимости проводили с использованием критерия корреляции Пирсона, теста ANOVA и коэффициента детерминации [10].
На втором этапе сравнивали статически значимые регрессионные модели основной и контрольной групп. Для статистической оценки влияния назначения препарата синупрет на исследуемые переменные оценена статистическая значимость разницы моделей основной группы и группы контроля при помощи методов ковариантного анализа (тест ANCOVA) [11]. Все статистические расчеты проведены при помощи программного обеспечения SPSS v.24.0.
Результаты
Общее число пациентов, включенных в данное исследование, составило 187. В группу контроля распределены 83 пациента, в основную группу — 104 пациента, средний возраст пациентов составил 39,02 года. Связь возникновения аносмии с SARS-CoV-2-инфекцией подтверждена ПЦР-тестированием при первичном обращении у 26 (13,9%) пациентов. В 161 (86,1%) случае факт перенесенной инфекции подтвержден ИФА-тестированием (IgM, IgG) через 4 нед от возникновения симптомов.
За период исследования поствирусный синусит развился у 69 пациентов (36,9% от общей выборки): в группе контроля доля таких пациентов составила 39,8% (n=33), в основной группе — 34,6% (n=36). В нашем исследовании выявлено, что назначение терапии не влияет на риск развития поствирусного синусита, вероятно, в связи со спецификой диагностики риносинусита в условиях амбулаторного этапа лечения: необоснованное выполнение рентгенологического либо томографического исследования околоносовых пазух в острый период инфекционного процесса с установлением клинического диагноза на основе полученных результатов (ОШ 1,247, ДИ 95% 0,686—2,265; ОР 0,871, ДИ 95% 0,599—1,266; p=0,542). Исходя из критериев EPOS2020, в общей выборке 101 (54,1% от общей выборки) пациенту потребовалось назначение антибактериальной терапии: 68,7% (n=57) пациентов группы контроля и 42,3% (n=44) пациентов основной группы. В отличие от предыдущей описанной переменной нами выяснено, что назначение синупрета связано со статистически значимым снижением частоты назначения антибактериальной терапии — на 29,4% по сравнению с этим показателем у пациентов группы контроля (ОШ 2,990, ДИ 95% 1,632—5,477; ОР 0,616, ДИ 95% 0,472—0,805; p>0,001).
Анализ дискретных переменных. У 15 пациентов основной группы и у 11 пациентов группы контроля при обращении выявлена полная потеря обоняния, которая не восстановилась за весь 21-дневный период наблюдения, эти пациенты исключены из регрессионных моделей для переменных динамики порогов обоняния и оценки запаха по силе субъекта, таким образом, для анализа этих переменных использованы данные 89 пациентов основной группы и 72 пациентов группы контроля, для остальных переменных использована полная выборка.
При построении простых линейных регрессионных моделей для каждой дискретной переменной нами выявлено, что все модели, как для группы контроля, так и для основной группы, оказались статистически значимыми по отдельности и выражали статистически значимую связь между переменной и временем наблюдения, однако при анализе линейной модели для выраженности интоксикационного синдрома в группе контроля выявлено 3 выброса, которые подвергнуты уинсоризации по верхней границе распределения, после чего снова включены в регрессионную модель без последующего выявления выбросов (табл. 1).
Таблица 1. Некоторые характеристики линейных регрессионных моделей и результат анализа разницы моделей
| Переменная | Группы | Коэффициент Пирсона | Коэффициент детерминации | p-критерий (значимость линейной регрессионной модели) | p-критерий (тест ANCOVA) |
| Динамика порогов обоняния | Группа контроля (n=72) | 0,83 | 0,251 (ДИ 95% 0,231—0,271) | >0,001 | >0,001 |
| Основная группа (n=89) | 0,876 | 0,317 (ДИ 95% 0,298—0,335) | >0,001 | ||
| Оценка аромата по силе субъекта | Группа контроля (n=72) | 0,622 | 0,08 (ДИ 95% 0,068—0,092) | >0,001 | >0,001 |
| Основная группа (n=89) | 0,827 | 0,120 (ДИ 95% 0,111—0,128) | >0,001 | ||
| Выраженность интоксикационного синдрома | Группа контроля (n=83) | 0,804 | 0,245 (ДИ 95% 0,226—0,265) | >0,001 | 0,037 |
| Основная группа (n=104) | 0,83 | 0,274 (ДИ 95% 0,256—0,292) | >0,001 | ||
| Качество ночного сна | Группа контроля (n=83) | –0,362 | –0,084 (ДИ 95% от –0,107 до –0,060) | >0,001 | 0,081 |
| Основная группа (n=104) | –0,433 | –0,113 (ДИ 95% от –0,136 до –0,090) | >0,001 |
Для графического и наглядного представления полученных трендов на рис. 1—3 отображены линии наилучшего вписывания полученных линейных регрессионных моделей у пациентов, получавших и не получавших препарат синупрет. По результатам анализа ANCOVA выявлено, что разница между основной группой и группой контроля была статистически значимой для выраженности интоксикационного синдрома (p=0,037), оценки субъекта по силе запаха (p>0,001), динамики порогов обоняния (p>0,001), из чего следует, что синупрет ускоряет восстановление порогов обоняния (см. табл. 1).
Рис. 1. График линий наилучшего вписывания линейных регрессионных моделей зависимости динамики порогов обоняния от времени наблюдения.
Рис. 2. График линий наилучшего вписывания линейных регрессионных моделей зависимости оценки аромата по силе субъекта от времени наблюдения.
Рис. 3. График линий наилучшего вписывания линейных регрессионных моделей зависимости степени интоксикации от времени наблюдения.
У пациентов основной группы отмечено восстановление порогов обоняния в среднем на 3,6 сут раньше, чем у пациентов группы контроля, — в среднем на 8-е сутки. Помимо этого, анализ субъективной оценки ароматов по силе показал, что обоняние нормализуется с полным восстановлением ощущения аромата по силе у пациентов основной группы через 17,2 сут, а у пациентов группы контроля — не ранее чем через 19,3 сут. При анализе субъективной оценки распознавания запахов выявлено, что у пациентов группы контроля оно достигнуто в среднем через 20,8 сут, а у пациентов основной группы данный показатель пришел к норме уже через 16,1 сут (табл. 2).
Таблица 2. Средние значения переменных и их динамика в группах наблюдения
| Выраженность переменной в баллах | Группы | Период наблюдения, сутки | Общее среднее | |||
| При обращении | 7-е | 14-е | 21-е | |||
| Динамика порогов обоняния | Группа контроля (n=72) | 2,10 | 2,83 | 5,56 | 6,96 | 4,36 |
| Основная группа (n=89) | 2,36 | 5,81 | 7,54 | 9,17 | 6,22 | |
| Оценка аромата по силе субъекта | Группа контроля (n=72) | 1,82 | 2,66 | 3,06 | 3,52 | 2,76 |
| Основная группа (n=89) | 2,25 | 3,56 | 4,35 | 4,78 | 3,73 | |
| Выраженность интоксикационного синдрома | Группа контроля (n=83) | 2,80 | 3,33 | 5,72 | 7,70 | 4,89 |
| Основная группа (n=104) | 3,31 | 6,50 | 7,92 | 9,22 | 6,74 | |
| Качество ночного сна | Группа контроля (n=83) | 2,39 | 1,73 | 0,87 | 0,65 | 1,41 |
| Основная группа (n=104) | 2,92 | 2,08 | 0,96 | 0,65 | 1,65 | |
Обсуждение
В большинстве случаев возбудитель COVID-19 заражает организм путем прикрепления к находящимся на поверхности клеток рецепторам АПФ2. Рецепторы АПФ2 нашли на поверхности клеток, поддерживающих обонятельные нейроны, и при длительной экспозиции вируса они подвергаются повреждению. Иммунный ответ вызывает отек участка слизистой оболочки обонятельной зоны с максимальным повреждением поддерживающих клеток, но оставляет сами обонятельные нейроны нетронутыми. Именно при данной клиническом варианте отмечается ускорение реабилитации обонятельной функции на фоне применения синупрета в терапевтических дозах.
Эффекты, вызываемые препаратом синупрет при лечении SARS-CoV-2-ассоциированной аносмии, связаны с его противовирусным, секретолитическим, противовоспалительным, противоотечным и умеренным антибактериальным действием.
Выраженное противовоспалительное действие на респираторный эпителий способствует восстановлению поддерживающих клеток обонятельного эпителия в короткие сроки, что является основанием рекомендовать его в схемах терапии SARS-CoV-2-аносмии.
У 26 (14%) пациентов отмечена стойкая потеря обоняния с появлением дизосмии и паросмии через 3 мес наблюдения. Вероятно, имеет место нейротропное действие вируса за счет альтернативной фиксации вируса через спайковые белки молекулы CD147. Развитие дизосмии является проявлением воссоздания связей новообразованных обонятельных волокон.
Выводы
1. Нарушения обоняния при SARS-CoV-2-инфекции часто встречаются при легких формах заболевания.
2. В 14% случаев зафиксированы стойкие нарушения обоняния, обусловленные, вероятно, нейротропизмом вируса при альтернативной его фиксации через спайковые белки молекулы CD147.
3. Синупрет может быть рекомендован к назначению при нарушениях обоняния, ассоциированных с SARS-CoV-2, так как он способствует восстановлению порогов обоняния в среднем на 3,6 сут раньше по сравнению с контролем в сочетании со статистически значимым снижением частоты назначения антибактериальной терапии по поводу бактериальных осложнений SARS-CoV-2 — на 29,4%.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.