Введение
Инфекционный мононуклеоз (ИМ) — острая вирусная инфекция, которая, как правило, протекает с лихорадкой, острым тонзиллитом (ангиной), поражением ретикуло-эндотелиальной системы — лимфатических узлов, печени, селезенки и характерными изменениями в гемограмме. Одним из самых частых проявлений ИМ является ангина, служащая основной причиной обращения пациента к врачу-оториноларингологу, который первым сталкивается с данным контингентом больных.
В связи с неспецифичностью симптомов ИМ, часто неубедительными изменениями в клиническом анализе крови возникают сложности со своевременной диагностикой ИМ и дальнейшей тактикой ведения пациента. Таким образом, вопросы диагностики и этиопатогенетических аспектов лечения ИМ имеют большое научно-практическое значение.
Этиология
ИМ — это клинический синдром, который чаще всего ассоциируется с первичным инфицированием вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ) (семейство Herpesviridae, подсемейство Gammaherpesvirinae, род Lymphocryptovirus). ВЭБ (вирус герпеса человека 4-го типа) является γ-герпесвирусом с двухцепочечным геномом ДНК. В ДНК вируса закодировано около 30 полипептидов. Вирион состоит из капсида, окруженного оболочкой, выполненной липидами. ВЭБ проявляет тропность к B-лимфоцитам в связи с наличием на их поверхности соответствующих рецепторов [1]. Вирус имеет 4 специфических антигена: вирусный капсидный (VCA — viral capsid antigen), ядерный (EBNA — nuclear antigen), ранний (EA — early antigen) и мембранный (LMP — latent membranous protein) [2]. Во внешней среде вирус неустойчив, быстро погибает при высыхании, нагревании, воздействии стандартных дезинфицирующих средств [1].
Особенностью ВЭБ является то, что он в отличие от других герпесвирусов вызывает не гибель инфицированных клеток, а их пролиферацию [1]. В связи с этим ВЭБ рассматривают как потенциально онкогенный. Установлено, что ВЭБ является этиологическим фактором ринофарингеальной карциномы, лимфомы Беркитта [3], B-клеточных лимфом, волосистой лейкоплакии языка. Доказана роль ВЭБ в развитии таких заболеваний, как интерстициальный пневмонит, миокардит, гепатит, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, посттрансплантационные лимфопролиферативные осложнения [4]. У ВЭБ-негативных пациентов крайне редко развивается рассеянный склероз [5], в то время как ВЭБ-ассоциированный ИМ, учитывая результаты эпидемиологических исследований в анамнезе у этой категории пациентов, встречается часто [5].
При ИМ могут развиваться осложнения. Гематологические осложнения, наблюдаемые у 25—50% заболевших [1], чаще всего протекают в легкой форме и включают в себя гемолитическую анемию, тромбоцитопению, апластическую анемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (болезнь Мошковица), гемолитико-уремический синдром, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. К неврологическим осложнениям, имеющим место в 1—5% случаев, относятся синдром Гийена—Барре, паралич лицевого нерва, менингоэнцефалит, асептический менингит, поперечный миелит, периферический неврит, церебеллит, оптический неврит [6, 7]. Другие осложнения возникают намного реже: разрыв селезенки (0,5—1% случаев среди заболевших) [8], обструкция верхних дыхательных путей (1% случаев) [4].
Эпидемиология
Инфекции, проявлениями которых является ИМ, — антропонозы, передающиеся от человека к человеку воздушно-капельным путем [1], однако некоторые исследователи считают основным механизмом передачи контактный — через слюну и предметы обихода [9, 10]. Описаны случаи заражения после переливания крови и трансплантации органов [11]. Инкубационный период при ИМ, по разным данным, варьирует от 4 до 50 дней [1, 4, 12].
ИМ обычно встречается у детей и молодых людей в возрасте от 5 до 25 лет. Максимальная заболеваемость отмечается у лиц в возрасте от 15 до 24 лет — от 6 до 8 случаев на 1000 человек в год [12]. В эпидемиологическом исследовании, проведенном в США с 2003 по 2010 г. с участием клинически здоровых молодых людей в возрасте 18—19 лет, у 1037 (90%) из 1148 человек выявлены IgG к капсидному антигену ВЭБ, что является следствием перенесенной ранее инфекции [13]. Следует обратить внимание не только на возраст больных, но и на санитарно-гигиенические условия проживания (заболевание иначе называют «болезнью студентов» — чаще всего болеют молодые люди в возрасте 15—24 лет, проживающие в условиях общежитий и длительно находящиеся в тесных контактах) [4, 12].
Однако заболеваемость ИМ не ограничивается только этой возрастной группой. Иногда заболевание диагностируется у младенцев и детей младшего возраста, хотя большинство случаев, вероятно, остается незамеченным, поскольку в этом возрасте симптомы обычно слабо выражены (возраст <5 лет). Чаще всего ИМ диагностируется у подростков и молодых людей, особенно тех, кто живет в коммунальной среде, например в казармах, общежитиях [12, 13]. По данным исследования, проведенного в Кении, у детей в возрасте 1—2 лет ВЭБ-ассоциированный мононуклеоз встречается статистически значимо чаще, если они рождены от матерей, больных ВИЧ-инфекцией [14]. По данным другого исследования, проведенного там же, ранний возраст инфицирования ВЭБ коррелирует с частотой возникновения лимфомы Беркитта: в регионе с высоким уровнем заболеваемости лимфомой Беркитта ВЭБ инфицированы дети в более младшем возрасте, чем в регионе, где лимфома Беркитта встречалась редко. В связи с этим авторы придают большое значение возрасту пациентов на момент инфицирования ВЭБ [3].
Патогенез
При попадании ВЭБ в верхние дыхательные пути воротами инфекции и местом его репликации служит эпителий рото- и носоглотки [15, 16]. Деструкция инфицированных клеток слизистой оболочки приводит к выделению вирионов и распространению вируса в смежные структуры, включая слюнные железы и лимфоидную ткань ротоглотки [15, 16]. Дальнейшая репликация вируса приводит к виремии с последующей инфекцией лимфоретикулярной системы, в том числе печени, селезенки и B-лимфоцитов периферической крови [15]. Иммунный ответ организма на вирусную инфекцию представлен CD8+ T-лимфоцитами с супрессорной и цитотоксической функциями, характерна детекция атипичных лимфоцитов (мононуклеаров), обнаруживаемых в периферической крови [15, 16].
В результате поликлональной стимуляции системы B-лимфоцитов в крови возрастает уровень иммуноглобулинов, в частности появляются гетерогемагглютинины, способные «склеивать» чужеродные эритроциты (барана, лошади), что используют для установления диагноза ИМ [2].
Клиническая картина
Клиническими проявлениями ИМ являются [1, 15]:
1) острый тонзиллофарингит (ангина) — изменения в глотке чаще всего возникают после увеличения лимфатических узлов и могут напоминать одну из форм банальных ангин — катаральную, лакунарную, фибринозную, язвенно-некротическую. Небные миндалины увеличены и воспалены, часто на них появляются налеты (сплошные или в виде отдельных островков). Налеты на миндалинах могут обнаруживаться долгое время, иногда переходят на слизистую оболочку небных дужек, язычка, глотки, напоминая при этом картину дифтерии [17]. Несмотря на воспалительные изменения, боли в горле у больных, как правило, нет (или она незначительна), выделения из носа тоже отсутствуют;
2) фебрильная лихорадка (38,0—39,5 °C);
3) полиаденопатия (наиболее типичная локализация — заднешейная группа, также часто поражаются подмышечные, паховые лимфоузлы);
4) слабость, утомляемость;
5) гепатоспленомегалия;
6) макулопапулезная сыпь;
7) субклинический гепатит, желтуха;
8) петехии на мягком небе.
Сочетание таких симптомов, как лихорадка, острый тонзиллофарингит (ангина) и полиаденопатия, сопровождаемые гепатоспленомегалией, являются типичными для ИМ [9, 12].
Заболевание чаще всего начинается остро, с повышения температуры тела, слабости и острого тонзиллофарингита (ангины) [1, 4, 15]. При осмотре могут обращать на себя внимание увеличенные переднешейные, заднешейные, паховые лимфоузлы, пятнистая сыпь — чаще обнаруживается при попытке лечения аминопенициллинами [18]. Петехии на мягком небе и периорбитальный отек (симптом Хогланда) [7] встречаются намного реже, увеличение печени и селезенки в большинстве случаев диагностируется при ультразвуковом исследовании [7, 8].
Диагностика
Диагностика ИМ на сегодняшний день остается сложной задачей и не всегда возможна в рутинной практике терапевта, оториноларинголога. Установление диагноза базируется на следующих пунктах:
1. Клиническая картина+анамнез заболевания
Среди всего разнообразия симптомов ИМ специфичным считается сочетание острого тонзиллофарингита+лихорадки+заднешейного лимфаденита (и/или подмышечные и паховые лимфоузлы) [9, 12];
2. Параклинические данные
Для установления диагноза большое значение имеет гематологическое исследование. Характерно повышение абсолютного количества лимфоцитов (>4×109/л), относительного числа лимфоцитов >50%, появление и повышение количества атипичных мононуклеаров >10% [19]. Следует упомянуть, что атипичные мононуклеары могут появляться позже клинического дебюта заболевания на 2—4 нед, что затрудняет диагностику ИМ [2].
Для диагностики ИМ большое значение имеют критерии Хогланда [7], а именно >50% лимфоцитов, >10% атипичных лимфоцитов, клиническая симптоматика (тонзиллофарингит+лихорадка+заднешейный лимфаденит и/или увеличение подмышечных и паховых лимфоузлов, позволяющие поставить диагноз ИМ с 93% вероятностью [19].
Не следует переоценивать диагностическое значение лейкоцитарной формулы. Увеличение количества одноядерных элементов и появление атипичных одноядерных лейкоцитов могут наблюдаться и при ряде других вирусных болезней, таких как цитомегаловирусная инфекция, корь, краснуха, прочие острые респираторные заболевания [2];
3. Серодиагностика
Выше упомянуто, что при ИМ у пациентов появляются гетерофильные антитела, способные агглютинировать чужеродные эритроциты (барана, лошади). Экспресс-тест (Моноспот) для качественного выявления данных антител используется при экспресс-диагностике ИМ [1, 12]. Однако этот тест негативен на 1-й неделе болезни у 25% больных, а в 5—10% случаев — и после 2-й недели заболевания [4, 9]. Кроме того, тест Моноспот позитивен лишь у 25—50% детей младше 12 лет [9]. Гетерофильные антитела могут сохраняться в крови у реконвалесцентов в течение 1 года и более [1]. Положительный тест на выявление гетерофильных антител обладает чувствительностью 85% и специфичностью около 94% в рамках диагностики ИМ. Подобные экспресс-тесты обычно отрицательны при цитомегаловирусной инфекции, инфекции, вызванной вирусом герпеса 6-го типа (ВГЧ-6), токсоплазмозе.
ВЭБ-ассоциированный ИМ может быть достоверно диагностирован путем выявления в сыворотке крови больного IgM к VCA, EA и к NA [1, 12]. Антитела к VCA формируются при первичном инфицировании ВЭБ и сохраняются до 3 мес после возникновения острого заболевания [16]. Следовательно, IgM к VCA являются достоверными маркерами первичной острой ВЭБ-инфекции [9, 16]. На рисунке представлена динамика обнаружения антител в крови больных ИМ [2].
Динамика обнаружения антител в крови больных инфекционным мононуклеозом.
Однако не всегда первоначальная продукция IgM к VCA предшествует образованию антител класса IgG к VCA, возможно одновременное появление или полное отсутствие их выработки при иммуносупрессии у пациента с ВЭБ-инфекцией [2, 20]. Может наблюдаться длительная (>3—4 мес) персистенция IgM к VCA (паст-инфекция) [20]. Наличие IgG к ранним антигенам (EA) не всегда свидетельствует о ранней стадии инфекции, они могут выявляться у 70% больных острым ИМ и у большинства здоровых доноров, а также при реактивации ВЭБ-инфекции [20].
В связи с тем, что антитела к ВЭБ могут быть обнаружены не только при ИМ, но и при других ВЭБ-ассоциированных заболеваниях, в табл. 1 представлен серологический профиль больных при данных заболеваниях [21].
Таблица 1. Серологический профиль у пациентов с заболеваниями, ассоциированными с вирусом Эпштейна—Барр
| Состояние | Антитела к антигенам | |||||||
| VCA | EA-D | EA-R IgG | EBNA IgG | Гетерофильные IgM | ||||
| IgM | IgG | IgA | IgG | IgA | ||||
| Состояние здоровья и большая часть инкубационного периода | — | — | — | — | — | — | — | — |
| Ранняя стадия первичной инфекции | + | — | ± | — | — | — | — | — |
| ВЭБ-ИМ | + | ++ | — | + | — | ± | — | + |
| Недавняя инфекция (<6 мес) | + | ++ | — | ± | — | ± | + | ± |
| Перенесенная ЭБВИ | — | + | — | ± | — | — | + | — |
| Латентная ЭБВИ | + | + | — | ± | — | ± | — | ± |
| Реактивация ЭБВИ | ± | ++ | ± | ++ | ± | ± | ± | ± |
| Лимфома Беркитта | — | ++ | — | ± | — | ++ | + | — |
| Назофарингеальная карцинома | — | ++ | + | ++ | + | — | + | — |
Примечание. ++ — уровень антител повышен; + — серопозитивный; — —серонегативный; EBNA — ядерный антиген; EA-D и EA-R — антитела к ранним антигенам, соответственно к диффузному и цитоплазматическому; VCA — капсидный антиген; ВЭБ-ИМ — инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусом Эпштейна—Барр; ЭБВИ — Эпштейна—Барр вирусная инфекция.
Для ранней диагностики ИМ в серонегативных случаях методом выбора является ПЦР в реальном времени и определение вирусной нагрузки ВЭБ в периферической крови пациента [22].
Дифференциальная диагностика
Круг дифференциально-диагностического поиска при ИМ представлен в табл. 2 [1].
Таблица 2. Заболевания, имеющие схожую клиническую картину с инфекционным мононуклеозом
| Нозологическая форма | Сходные симптомы | Клинические различия | Картина крови | Методы специфической диагностики |
| Аденовирусная инфекция | Лихорадка, полиаденопатия, увеличение селезенки и печени, фарингит, тонзиллит | Лифатические узлы увеличены умеренно, единичные, безболезненные, ринорея, продуктивный кашель, отек миндалин выражен слабо, наложения на них редки. Часто конъюнктивит, диарея | Малохарактерна. Атипичные мононуклеары, редко, в одном анализе до 10% | Обнаружение вируса в мазках-отпечатках со слизистой оболочки носа методом ИФА, РИФ, РТГА, РСК в парных сыворотках |
| Краснуха | Полиаденопатия, лихорадка, сыпь, гепатолиенальный синдром | Увеличены преимущественно затылочные лимфатические узлы, лихорадка 3 сут, сыпь — постоянный симптом, гепатолиенальный синдром, непостоянно, энантема, катаральные явления | Лейкопения, лимфоцитоз, возможны единичные атипичные мононуклеары при однократном исследовании | Применяют только для обследования беременных |
| Корь | Лихорадка, полиаденопатия, одутловатость лица, сыпь | Полиаденопатия, умеренная сыпь — постоянный симптом с характерной этапностью высыпаний, группировкой элементов сыпи, выражены катаральные явления, ринорея, склерит, энантема, пятна Филатова—Коплика | Лейкопения, лимфоцитоз, возможны единичные атипичные мононуклеары при однократном исследовании | ИФА, РТГА, РСК |
| ЦМВИ (мононуклеозоподобная форма) | Лихорадка, полиаденопатия, гепатолиенальный синдром, повышение активности печеночных ферментов | Редко увеличиваются латеральные шейные лимфатические узлы, характерны тонзиллит и фарингит | Лейкопения, лимфоцитоз, атипичные мононуклеары >10% | Микроскопия мочи и слоны для выявления цитомегалоцитов, обнаружение IgM-антител методом ИФА, ПЦР |
| ВИЧ (мононуклеозоподобный синдром) | Лихорадка, полиаденопатия, гепатолиенальный синдром | Увеличиваются отдельные лимфатические узлы разных групп, безболезненные, билатеральное поражение шейных узлов не характерно, тонзиллит не характерен, сыпь частая, не связана с приемом ампициллина, язвенные поражения слизистых оболочек полости рта и половых органов, проявления оппортунистической инфекции (кандидоз) | Лейкопения, лимфоцитоз, атипичные мононуклеары >10% | ИФА, иммуноблоттинг, ПЦР |
| Острая ангина | Тонзиллит, лимфаденит | Резко выраженная интоксикация, озноб, яркая гиперемия миндалин; как правило, наложения на миндалинах, фарингит не наблюдаются, увеличение селезенки редко, увеличены и болезненны только поднижнечелюстные лимфатические узлы | Нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, увеличение СОЭ, атипичные мононуклеары не обнаруживаются | Высевание бета-гемолитического стрептококка группы A в мазках с миндалин |
| Дифтерия ротоглотки, локализованная, токсическая | Тонзиллит с наложениями на миндалинах, лихорадка, лимфаденит, возможен отек шеи | При локализованной дифтерии налет на миндалинах плотный, белого или серого цвета, однотонный, при токсической дифтерии выходит за пределы миндалин, но снимается шпателем, не растворяется и не тонет в воде. Фарингита нет. Гиперемия зева при токсической дифтерии яркая, отек клетчатки охватывает подчелюстную область, затем шею и распространяется на подключичную область и грудь. Поднижнечелюстные и передние шейные лимфатические узлы увеличены, контурируются нечетко из-за периаденита | Умеренный лейкоцитоз, нейтрофилез, атипичные мононуклеары отсутствуют | Выделение токсигенного штамма C. diphteriae из мазков с миндалин |
| Доброкачественный лимфоретикулез | Полиаденопатия, лихорадка, увеличение селезенки | Поражаются аксиллярные, локтевые, реже околоушные и паховые лимфоузлы, шейная группа не поражается. Общие симптомы наблюдаются в поздние сроки при нагноении лимфоцитов. Характерные следы кошачьих царапин, первичный аффект | Не характерны, атипичные мононуклеары отсутствуют | ПЦР, ИФА, исследование биоптата лимфоузлов |
| Лимфогранулематоз | Полиаденопатия, лихорадка, увеличение селезенки | Фарингит, тонзиллит отсутствуют. Увеличиваются преимущественно лимфатические узлы одной группы, которые образуют конгломерат, плотные, безболезненные. Лихорадка, которая сопровождается потливостью, потерей веса | Нейтрофилез, лимфопения, высокая СОЭ, атипичные мононуклеары отсутствуют | Гистологическое исследование биоптата лимфоузлов |
Примечание. ИФА — иммуноферментный анализ; РИФ — реакция иммунофлюоресценции; РТГА — реакция торможения гемагглютинации; РСК — реакция связывания комплемента; ЦМВИ — цитомегаловирусная инфекция; ПЦР — полимеразная цепная реакция; ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; СОЭ — скорость оседания эритроцитов.
Помимо ВЭБ, ИМ могут вызывать цитомегаловирус, ВГЧ-6, токсоплазма, аденовирус и ВИЧ [22]. Точная диагностика ВЭБ-негативного ИМ имеет особое значение у беременных в связи с тератогенностью иных возбудителей, а также у пациентов с манифестацией ВИЧ-инфекции в виде мононуклеозоподобного синдрома [23].
Лечение
Лечение больных ИМ в основном носит симптоматический характер. В литературе имеются минимальные данные об использовании противовирусных препаратов (главным образом, ацикловир и ганцикловир), преимущественно у иммунокомпрометированных пациентов с тяжелыми проявлениями ИМ [24, 25]. Для оценки эффективности применения противовирусных препаратов в лечении ИМ, безусловно, необходимы дальнейшие клинические исследования. Симптоматическая терапия включает нестероидные противовоспалительные средства при лихорадке и выраженном болевом синдроме, антисептические препараты для полоскания ротоглотки [4, 12]. Глюкокортикостероиды считаются «золотым стандартом» лечения осложнений, связанных с ИМ. При лечении неосложненного ИМ глюкокортикостероиды для приема внутрь оказались эффективными в плане купирования симптомов острого тонзиллофарингита (ангины) в течение 12 ч, но тем не менее назначение глюкокортикостероидов в данном случае является весьма дискуссионным, так как количество исследований ограничено, и нет данных об отдаленных побочных эффектах гормональной терапии [24].
При ИМ недопустимо назначение аминопенициллинов в связи с риском возникновения экзантемы (риск развития составляет 80% и более) [18, 20].
Заключение
При высоком уровне профессиональной подготовки и настороженности врача в плане выявления инфекционного мононуклеоза установление диагноза не должно вызывать затруднений. Однако в связи с неспецифичностью большинства проявлений инфекционного мононуклеоза и возникающими сложностями лабораторной и серологической диагностики данного заболевания проблема своевременного выявления и лечения больных остается актуальной. В результате анализа отечественной и зарубежной литературы мы пришли к выводу, что во врачебной среде сохраняется потребность в получении клинических рекомендаций по диагностике и лечению инфекционного мононуклеоза, адресованных в первую очередь врачам-оториноларингологам как специалистам, к которым чаще всего обращаются больные данной категории, и изменение этой тенденции в последнее время не наблюдается.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Товмасян А.С., Бессараб Т.П., Царапкин Г.Ю., Агаев А.Г.
Сбор и обработка материала — Товмасян А.С., Бессараб Т.П., Кишиневский А.Е., Агаев А.Г.
Написание текста — Товмасян А.С., Бессараб Т.П., Агаев А.Г., Кишиневский А.Е.
Редактирование — Крюков А.И., Бессараб Т.П., Царапкин Г.Ю., Товмасян А.С., Кишиневский А.Е.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.