В марте 2020 г. в Российской Федерации началась эпидемия новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2. Ранее, 30 января, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально объявила эпидемию SARS-CoV-2 чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение. Инфекции, вызванной новым коронавирусом, было присвоено официальное название COVID-19. 11 марта 2020 г. ВОЗ объявила пандемию COVID-19. Заболевание возникло в одной из провинций Китая, а затем распространилось по всему миру (>120 стран) [9].

Новый коронавирус SARS-CoV-2 представляет собой одноцепочечный РНК-содержащий вирус, относящийся к семейству Coronaviridae. Вирус отнесен ко II группе патогенности, как и некоторые другие представители этого семейства (вирусы SARS-CoV, MERS-CoV).

Симптомы заболевания могут появиться на 2—14-й день от момента инфицирования. Клинические проявления COVID-19 разнообразны, однако чаще заболевание сопровождается респираторными симптомами различной степени тяжести со стороны верхних и нижних дыхательных путей. Наиболее частыми симптомами COVID-19, описанными в доступных источниках литературы, являются повышение температуры тела, кашель, слабость, затрудненное дыхание, нарушение обоняния, тяжесть в области груди, реже встречаются расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и другие симптомы [3, 6]. Лица пожилого возраста, а также те, кто имеют коморбидную патологию, переносят заболевание тяжело, с развитием серьезных осложнений: пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), инфаркта, инсульта и др. [3, 6]. Наиболее распространенным осложнением COVID-19 является двусторонняя пневмония. Большинство людей, инфицированных SARS-CoV-2, переносят заболевание в легкой или среднетяжелой форме и выздоравливают без специального лечения [3]. Случаи летального исхода, по данным зарубежных источников литературы, встречаются в 6,85% случаев, а в России — в 0,85% [2, 10].

К оториноларингологическим симптомам COVID-19 до недавнего времени относили затруднение носового дыхания, аносмию/гипосмию, ринорею, боль, дискомфорт в горле.

Возможно ли нейротоксическое воздействие вируса SARS-CoV на орган слуха человека? Вопрос остается открытым, так как публикаций в отношении развившейся патологии со стороны слухового анализатора при инфекции COVID-19 практически нет. Однако известно, что некоторые вирусы обладают нейротоксичностью, способны вызвать нарушение обоняния, снижение слуха, в частности вирус парагриппа, вирус Эпштейна—Барр, вирус иммунодефицита человека, некоторые коронавирусы [1, 4, 5, 7, 8]. Имеются лишь сведения о влиянии коронавирусных инфекций на центральную нервную систему, в частности на вовлечение в патологический процесс ствола головного мозга, развитие у пациентов сенсоневральной тугоухости [3]. Одни вирусы способны повреждать непосредственно структуры внутреннего уха, другие — воздействовать опосредованно. Как правило, тугоухость вирусной этиологии по форме является сенсоневральной, однако возможно развитие кондуктивной и смешанной форм. В частности, одной из предложенных теорий развития отосклероза является вирусная. На фоне иммуносупрессивного состояния у пациентов с ВИЧ-инфекцией может развиться кондуктивная потеря слуха в результате присоединения бактериальных или грибковых патогенов [4]. Известно, что при тугоухости вирусной этиологии восстановление слуховой функции может произойти спонтанно [1, 5, 7, 8].

Как правило, повреждающее действие вирусного агента направлено на периферический отдел слухового анализатора, но не исключены и центральные расстройства слухового проводящего пути.

Механизм повреждающего воздействия на периферический отдел слухового анализатора включает прямое повреждение органа Корти, сосудистой полоски или спирального ганглия. Опосредованный механизм повреждения связан с выработкой антител к протеинам вирусного капсида либо иммунодефицитным состоянием пациента, следствием которого является развитие вторичной бактериальной инфекции во внутреннем ухе [7].

По мнению ученых из США, вирус SARS-CoV-2, попадая в клетки, связывается с рецептором АПФ2 в легких. Проникновение вируса в клетки к рецепторам АПФ2 упрощается благодаря снижению pH цитоплазматической мембраны. Известно, что с возрастом pH цитоплазматической мембраны снижается, что облегчает вирусу проникновение в клетку, способствуя развитию тяжелых осложнений при вирусной инфекции у пожилых людей. Также вирус комплиментарен к b-цепочке гемоглобина, способен проникать в эритроциты и транспортироваться эритроцитами в другие органы и ткани, содержащие на своей поверхности рецепторы к АПФ2. Большое количество рецепторов АПФ2 содержится в тканях головного и продолговатого мозга. В норме высокая экспрессия АПФ2 в головном мозге положительным образом сказывается на регуляции кровяного давления и выработке противовоспалительных агентов [3, 7, 11].

Известно, что корковый центр слухового анализатора представлен в височных долях головного мозга и содержит рецепторы АПФ2. Логично предположить, что при новой инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, возможно развитие патологии со стороны органа слуха. Патогенез сенсоневральной тугоухости при инфекции COVID-19 может носить полиэтиологический характер. Наличие низкого уровня pH цитоплазматической мембраны облегчает присоединение вируса к рецепторам АПФ2 в слуховой коре, способствует увеличению вирусной нагрузки и выбросу цитокинов, что является причиной длительного повреждения слуховой зоны за счет оксидантного стресса [10, 11, 12]. Проникновение вируса в эритроциты крови с вытеснением из них кислорода также способствует развитию оксидантного стресса в области слуховой коры головного мозга. Причиной развития сенсоневральной тугоухости у пациентов с инфекцией COVID-19 может быть также ишемия зоны слуховой коры за счет тромбирования питающих сосудов. Последнее обстоятельство связано со способностью вируса SARS-CoV-2 повреждать эндотелий сосудов и усиливать агрегацию тромбоцитов [3, 7, 10, 12]. Возможной причиной развития вторичной сенсоневральной тугоухости могут быть лекарственные препараты, применяемые в комплексной терапии пациентов с инфекцией COVID-19.

Таким образом, является актуальным дальнейшее изучение вопросов влияния вируса SARS-CoV-2 на слуховой анализатор.

Цель исследования — определить возможное влияние инфекции SARS-CoV-2 на слуховой анализатор.

Задачи исследования:

1. Провести анкетирование пациентов с подтвержденным диагнозом «коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CoV-2», на предмет возможного выявления признаков нарушения слуха и нарушения восприятия речи.

2. Провести комплексное аудиологическое обследование слуха с применением различных методов диагностики пациентов с подтвержденным диагнозом «коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CoV-2», а также лиц группы контроля.

3. Проанализировать полученные результаты клинического наблюдения за состоянием слухового анализатора у пациентов с подтвержденным диагнозом «коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CoV-2», а также лиц группы контроля.

4. Предложить клинико-диагностический алгоритм профилактики снижения слуха у пациентов, перенесших инфекцию COVID-19.

Материал и методы

В ФГБУ «НМИЦО» ФМБА России с апреля по июнь 2020 г. на лечении находились 396 пациентов с подтвержденным диагнозом «коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2».

В исследование были включены 78 человек с подтвержденным диагнозом «коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CoV-2».

Подтверждение диагноза «коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CoV-2», осуществлялось путем забора мазков из носа и ротоглотки на выявление РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Средний возраст обследованных составил 20—50 лет, для исключения возможного пресбиакузиса и некорректной оценки полученных результатов из исследования исключались лица, имеющие в анамнезе снижение слуха любой формы.

Пациенты были разделены на две группы (1-я и 2-я) по тяжести течения заболевания. В группу контроля (30 человек) были включены сотрудники центра без подтвержденного диагноза «коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CoV-2».

Первая группа состояла из 40 пациентов (80 ушей) с подтвержденной коронавирусной инфекцией с бессимптомным течением на протяжении всего периода наблюдений. Пациенты 1-й группы находились в обсервационном отделении в связи с выявленной инфекцией SARS-CoV-2 и невозможностью самоизолироваться по разным причинам. Вторая группа состояла из 38 пациентов (76 ушей), которые находились на лечении в стационаре с подтвержденной коронавирусной инфекцией с тяжелым или среднетяжелым течением заболевания.

Группа контроля состояла из 30 лиц (60 ушей), которые не имели клинических симптомов проявления коронавирусной инфекции, а также имели отрицательный результат тестирования мазков из носа и ротоглотки на выявление РНК SARS-CoV-2 методом ПЦР.

Пациенты 2-й группы в зависимости от тяжести течения заболевания получали комплексное лечение, рекомендованное МЗ РФ с включением следующих групп препаратов: противовирусные, противомалярийные, антикоагулянты, антибактериальные.

От всех участников было получено информированное добровольное согласие на проведение исследования с включением требуемых методов обследования.

Исследование слуха проводилось с использованием портативного анализатора среднего уха TITAN фирмы «Interacoustics», Дания.

Схема обследования всех участников:

1. Сбор жалоб, анамнеза;

2. Традиционное ЛОР-обследование, включая отоскопию;

3. Анкетирование на предмет возможного выявления признаков нарушения слуха и нарушения восприятия речи;

4. Тимпанометрия на частоте зондирующего тона 226 Гц;

5. Регистрация порога акустического рефлекса на частотах 500, 1000, 2000, 4000 Гц;

6. Широкополосная тимпанометрия;

7. Регистрация задержанной вызванной отоакустической эмиссии (ЗВОАЭ).

Аудиологическое обследование у пациентов 1-й и 2-й групп проводили в несколько этапов: 1-й этап — в день подтверждения у пациента SARS-CoV-2 методом ПЦР, второй — на 10-е сутки, третий — на 21-е сутки; как правило, эта дата совпадала с днем выписки пациента из стационара на долечивание в амбулаторных условиях.

Анкетирование пациентов проводили однократно перед выпиской из стационара для пациентов 2-й группы или после снятия режима самоизоляции для пациентов 1-й группы.

Исследование ЗВОАЭ производили с применением следующих параметров: используемые стимулы состояли из нелинейного щелчка с уровнем SPL 83 дБ в наружный слуховой проход. Анализатор спектра срабатывал через 4 мс после предъявления стимулов, чтобы избежать акустического звона входных стимулов, а временное окно устанавливалось на 20 мс. Всего было записано по 1000 предъявляемых стимулов с каждой стороны. ЗВОАЭ считалась зарегистрированной, когда стабильность составляла более 90%, а соотношение сигнал/шум по частотам (500, 1000, 2000, 4000) было более, чем 5. Все испытания проводили в помещениях с уровнем внешнего шума <30 дБ.

Результаты и обсуждение

1. При сборе анамнеза у пациентов 1-й и 2-й групп не было выявлено данных, свидетельствующих о наличии у них заболеваний, связанных с патологией органа слуха. При сборе специфических жалоб некоторые пациенты 1-й и 2-й групп отмечали наличие заложенности в ушах и возникновение периодического или постоянного ушного шума. На заложенность в ушах, по данным анкетирования, жаловались 15 (19%) пациентов, шум в ушах отметили 14 (17%), ни один из пациентов 1-й и 2-й групп не отметил у себя снижения слуха.

Однако сотрудники нашего Центра обратили внимание на проблему вербальной коммуникации в процессе работы с пациентами, что могло быть объяснено несколькими причинами: использованием медперсоналом в процессе работы защитных костюмов; появлением тугоухости после инфицирования SARS-CoV-2.

Нами была разработана анкета для пациентов, помогающая выявить причины трудности общения пациентов с медперсоналом. Шкала «трудности общения пациента» включала следующие характеристики: трудности общения не испытываю; дискомфорт небольшой (1-й степени), умеренный (2-й степени), выраженный (3-й степени); трудность в общении из-за снижения общей громкости разговорной речи; дискомфорт в связи с невозможностью визуального контакта.

Анкетирование проходили пациенты 1-й (40 человек) и 2-й (38) групп. Четырнадцать пациентов из 1-й группы и 22 пациента из 2-й группы отметили трудности общения с медперсоналом. Распределение пациентов двух групп по степени дискомфорта при общении с медперсоналом представлено на рис. 1.

Рис. 1. Распределение пациентов 1-й и 2-й групп по степени выраженности затруднения в общении с персоналом Центра.

Результаты анкетирования пациентов 1-й группы, испытывающих затруднение в общении с персоналом, распределились следующим образом: 8 (58%) пациентов ответили, что испытывали дискомфорт легкий, 5 (35%) — умеренный, 1 (7%) — выраженный. Во 2-й группе дискомфорт в общении с персоналом испытывали большее число пациентов: 9 (41%) — легкий, 11 (50%) — умеренный, 2 (8%) — выраженный. Пациенты 2-й группы с различной степенью тяжести клинического течения заболевания имели больший процент дискомфорта при общении с персоналом в сравнении с пациентами 1-й группы.

Основными причинами трудности в общении с персоналом пациентами 1-й и 2-й групп были названы следующие: в 1-й группе — невозможность визуального контакта с персоналом — 10 (72%) пациентов, снижение общей громкости говорящего за счет ношения средств защиты на лице — 4 (28%); во 2-й группе 16 (73%) пациентов отметили затруднение в общении за счет невозможности визуального контакта, 6 (28%) — снижение общей громкости говорящего за счет ношения средств защиты на лице.

Таким образом, трудности в общении с медицинским персоналом пациентов 1-й и 2-й групп преимущественно были связаны с использованием медперсоналом в процессе работы защитных костюмов.

2. Результаты тимпанометрического исследования на частоте зондирующего тона 226 Гц, регистрации порога акустического рефлекса на частотах 500, 1000, 2000, 4000 Гц не выявили отклонений от нормативных значений. Во всех группах отмечалась тимпанометрическая кривая типа «А» согласно классификации J. Jerger (1970 г.), а порог акустического рефлекса варьировал в пределах 80—90 дБ, что соответствовало варианту нормальных значений. Данные распределения показателей тимпанометрической кривой у пациентов 1-й и 2-й групп представлены в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика показателей тимпанограмм пациентов 1-й и 2-й групп

Параметр	1-я группа, Me [25%, 75%]	2-я группа, Me [25%, 75%]	p
В день подтверждения диагноза
SC (комплаенс, мл)	0,87 (0,73—0,98)	0,95 (0,89—1,02)	0,348
MEP (давление, даПа)	–5 (–10—4)	0 (0—15)	0,389
Grad (градиент, мл)	0,57 (0,49—0,61)	0,58 (0,55—0,61)	0,469
На 10-е сутки лечения
SC (комплаенс, мл)	0,93 (0,70—1,10)	0,91 (0,82—1,07)	0,352
MEP (давление, даПа)	–20 (–40—5)	–5 (–15—15)	0,378
Grad (градиент, мл)	0,53 (0,49—0,62)	0,61 (0,58—0,72)	0,425
На 21-е сутки лечения
SC (комплаенс, мл)	0,89 (0,72—1,09)	0,92 (0,88—1,08)	0,346
MEP (давление, даПа)	–15 (–35—5)	–0 (–20—15)	0,398
Grad (градиент, мл)	0,54 (0,48—0,64)	0,63 (0,58—0,74)	0,437

Примечание. p — достоверность различия между группами.

Статистических различий не было получено как между параметрами пациентов 1-й и 2-й групп, так и при сравнении их с группой контроля.

Однако данное исследование помогало нам объективно исключить патологию среднего уха и продолжить исследование состояния внутреннего уха, а именно провести регистрацию ЗВОАЭ.

3. С целью получения дополнительных данных в комплексные обследования пациентов была включена широкополосная тимпанометрия. Независимо от типа проводимой тимпанометрии у пациентов всех групп показатели объема наружного слухового прохода (Volume, мл), комплаенса (SC, мл), давления в барабанной полости (MEP, даПа) практически не изменялись, что подтверждается t-критерием Стьюдента (p<0,05). Полученные результаты дают возможность сделать заключение, что широкополосная тимпанометрия не способствует получению дополнительной информации о состоянии слухового анализатора. Более наглядно результаты данного раздела исследования представлены в табл. 2.

Таблица 2. Сопоставление показателей тимпанограмм (ТГ) на частоте зондирующего тона 226 Гц и широкополосной тимпанометрии пациентов 1-й и 2-й групп

Параметр	1-я группа (ТГ 226 Гц)	1-я группа (широкополосная тимпанометрия)	2-я группа (ТГ 226 Гц)	2-я группа (широкополосная тимпанометрия)
В день подтверждения диагноза
Volume (мл)	1,34 (1,07—1,57)	1,36 (1,08—1,58)	1,28 (1,07—1,57)	1,38 (1,10—1,59)
SC (комплаенс, мл)	0,87 (0,73—0,98)	0,87 (0,74—1,02)	0,95 (0,89—1,02)	0,93 (0,80—0,98)
MEP (давление, даПа)	–5 (–10—4)	–8 (–15—10)	0 (0—15)	0 (—5—10)
На 10-е сутки лечения
Volume (мл)	1,34 (1,07—1,57)	1,36 (1,08—1,58)	1,28 (1,07—1,57)	1,38 (1,10—1,59)
SC (комплаенс, мл)	0,93 (0,70—1,10)	0,98 (0,71—1,12)	0,91 (0,82—1,07)	0,87 (0,82—1,21)
MEP (давление, даПа)	–20 (–40—5)	–18 (–35—10)	–5 (–15—15)	0 (–15—5)
На 21-е сутки лечения
Volume (мл)	1,34 (1,07—1,57)	1,36 (1,08—1,58)	1,28 (1,07—1,57)	1,38 (1,10—1,59)
SC (комплаенс, мл)	0,89 (0,72—1,09)	0,92 (0,71—1,12)	0,92 (0,88—1,08)	0,98 (0,84—1,12)
MEP (давление, даПа)	–15 (–35—5)	0 (–25—10)	0 (–20—15)	–5 (–20—15)

5. При измерении значений соотношения сигнал/шум на всех тестируемых частотах ЗВОАЭ выявлены статистически значимые различия между показателями в 1-й и 2-й группах и контрольной группы (p<0,001). Среднее значение соотношения сигнал/шум на различных частотах в группах распределилось следующим образом: 1-я группа — 4 дБ, 2-я группа — –8дБ, контрольная группа — 15 дБ (рис. 2).

Рис. 2. Распределение значений сигнал/шум по частотам 500—4000 Гц у пациентов 1-й, 2-й и контрольной групп.

Показатель уровня соотношения сигнал/шум ЗВОАЭ у пациентов контрольной группы находится в значениях более чем 5 дБ на всех тестируемых частотах, что говорит о нормальной функции волосковых клеток.

У пациентов 2-й группы эти показатели достоверно ниже в сравнении с данными контрольной группы. Они находятся в зоне отрицательных значений на частотах 2000—4000 Гц, что говорит об отсутствии ответа волосковых клеток в данном частотном диапазоне. Суммарные результаты ЗВОАЭ находились также в области отрицательного значения, что подтверждает отсутствие ответа от волосковых клеток улитки. Причем соотношение сигнал/шум во 2-й группе с клиническими проявлениями заболевания были намного ниже в сравнении с 1-й группой. В исследуемых группах на высоких частотах амплитуда ЗВОАЭ статистически значимо ниже в сравнении с показателями участников контрольной группы (p<0,001).

Важно, что отсутствие выраженных субъективных симптомов снижения слуха у пациентов 1-й и 2-й групп сопровождалось объективным снижением слуховой функции, подтвержденным снижением амплитуды и соотношения сигнал/шум при регистрации ЗВОАЭ, что не отмечалось у пациентов группы контроля.

Полученные результаты могут свидетельствовать о повреждающем воздействии вируса SARS-CoV-2 на структуры внутреннего уха — наружные волосковые клетки органа Корти.

1. Результаты настоящего исследования свидетельствуют о возможном нейротоксическом воздействии вируса SARS-CoV-2 на структуры внутреннего уха. Несмотря на бессимптомное течение заболевания, у пациентов 1-й и 2-й групп, инфицированных SARS-CoV-2, отмечались признаки повреждения волосковых клеток в улитке внутреннего уха, механизм повреждения которых требует дальнейшего изучения.

2. Отсутствие клинических симптомов снижения слуха не является достоверным признаком отсутствия патологии слухового анализатора при инфекции COVID-19. Необходимо проведение дополнительного аудиологического исследования, включающего регистрацию задержанной вызванной отоакустической эмиссии для исключения патологии внутреннего уха.

3. Дальнейшее динамическое аудиологическое обследование пациентов, перенесших SARS-CoV-2, позволит своевременно выявить патологию слухового анализатора и назначить адекватную терапию для профилактики прогрессирования тугоухости.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Дайхес Н.А., Карнеева О.В., Мачалов А.С., Кузнецов А.О., Сапожников Я.М.;

Сбор и обработка материала — Хулугурова Л.Н., Мачалов А.С., Карпов В.Л.;

Статистическая обработка данных — Мачалов А.С., Карпов В.Л.;

Написание текста — Мачалов А.С., Балакина А.В.;

Редактирование — Карнеева О.В., Мачалов А.С., Балакина А.В.;

Утверждение окончательного варианта статьи — Дайхес Н.А., Карнеева О.В.;

Ответственность за целостность всех частей статьи — Карнеева О.В., Мачалов А.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.