Введение

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, в структуре основных хронических заболеваний аллергическим заболеваниям принадлежит 4-е место [1]. При этом по частоте развития аллергический ринит (АР) занимает лидирующие позиции. Известно, что распространенность АР в разных странах мира составляет 4—32%, в России — 10—24%. Чаще всего заболевание дебютирует в первой половине жизни. Нередко АР ассоциирован с бронхиальной астмой (БА), которая выявляется у 15—38% больных АР. В то же время 55—85% больных БА отмечают симптомы АР [2, 3]. Однако, несмотря на большое число пациентов с АР среди детей и взрослых, в значительном количестве случаев наблюдается поздняя диагностика заболевания в силу низкого уровня обращаемости на ранних стадиях развития АР, а также недостаточной настороженности врачей в отношении симптомов заболевания [4].

Следует отметить, что АР является мультидисциплинарной проблемой. При этом в реальной клинической практике пациенты с симптомами АР нередко первично обращаются к врачу-оториноларингологу. Характерный симптомокомплекс в сочетании с выявляемыми изменениями слизистой оболочки полости носа при риноскопии позволяет заподозрить наличие АР и определить дальнейшую тактику диагностики и лечения совместно с врачом аллергологом-иммунологом [5]. С другой стороны, известно, что пациенты с хроническим риносинуситом имеют повышенную частоту АР, что требует проведения соответствующего аллергологического обследования у больных этой группы. В свою очередь АР за счет формирования хронического воспаления может сопровождаться осложнениями в виде развития синусита, что еще раз подчеркивает несомненную актуальность проблемы данной патологии в оториноларингологической практике [6—8].

Известно, что терапией первой линии АР является применение медикаментозных средств, относящихся к различным фармакологическим группам. Так, выраженным противовоспалительным действием обладают топические глюкокортикостероиды, которые назначаются в соответствии со степенью тяжести заболевания; практически на все симптомы АР значимо влияют антигистаминные препараты топического или системного действия. Однако, несмотря на положительный эффект, отмена применения указанных лекарственных средств неизменно ведет к возвращению симптомов АР, а у ряда пациентов назначение даже активной медикаментозной терапии не приводит к достижению контроля заболевания. Результаты современных исследований показывают, что от 10 до 20% пациентов с АР плохо контролируют симптомы АР даже на фоне адекватной медикаментозной терапии [9].

Аллерген-специфическая иммунотерапия аллергенами (АСИТ) является одним из основных методов патогенетического лечения аллергических заболеваний, связанных с IgE-опосредованным механизмом аллергии, и заключается во введении в организм пациента возрастающих доз причинно-значимого аллергена [2]. Известно, что АСИТ, применяющаяся уже более 100 лет, в отличие от других терапевтических методов является единственным доступным вариантом модификации болезни, поскольку вызывает реконструкцию иммунного ответа и не только приводит к нивелированию основных симптомов АР, но и индуцирует длительную ремиссию заболевания. Все больше доказательств того, что АСИТ следует использовать как можно раньше в ходе болезни, а не только при тяжелых формах АР [4]. Таким образом, результатом завершения успешных курсов АСИТ является сохранение длительной ремиссии заболевания, предупреждение расширения спектра аллергенов, к которым формируется сенсибилизация, профилактика формирования тяжелых форм заболевания и перехода более легких клинических проявлений аллергии (АР) в более тяжелые (БА). Важно отметить, что в недавних метаанализах и систематических обзорах EAACI убедительно показано, что пациенты с АР, получающие АСИТ, отмечают значимое уменьшение тяжести АР, уменьшение потребности в фармакотерапии, а также в свою очередь значительное улучшение качества жизни [4].

Следует подчеркнуть, что, согласно современным международным и отечественным клиническим рекомендациям, АСИТ может проводиться только врачом аллергологом-иммунологом. По способу введения аллергена при АСИТ выделяют метод подкожного введения (подкожная иммунотерапия — ПКИТ) и сублингвальное использование (сублингвальная иммунотерапия — СЛИТ). Оба метода демонстрируют сходную клиническую эффективность, при этом СЛИТ характеризуется лучшим профилем безопасности, в первую очередь в отношении системных реакций на введение аллергена [2].

Цель исследования — на основе собственного опыта оценить эффективность аллерген-специфической иммунотерапии у детей и взрослых с АР, а также провести сравнительную оценку эффективности подкожного и сублингвального варианта иммунотерапии.

Материал и методы

Нами проанализирована медицинская документация пациентов, находящихся под наблюдением с диагнозом «аллергический ринит» (J30.1, J30.3) в период с 2012 г. по настоящее время. Из них 1121 ребенок в возрасте от 6 до 16 лет, получавший лечение по поводу указанной патологии на базе аллергологического отделения ГАУЗ «ДРКБ МЗ РТ», и 1248 взрослых, которым лечение осуществлялось на базе Республиканского центра клинической иммунологии (РЦКИ) ГАУЗ РКБ МЗ РТ. Диагноз «аллергический ринит» устанавливался на основе принятых стандартов диагностики данного заболевания и предполагал проведение комплекса общеклинических и специфических методов обследования, включающих оценку данных анамнеза, объективного осмотра, результатов лабораторных (общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, риноцитограмма) и инструментальных (передняя риноскопия) методов исследования. В свою очередь специфическое обследование подразумевало анализ данных аллергологического анамнеза, проведение кожного тестирования с неинфекционными аллергенами, а также исследование уровня общего и специфических IgE.

Согласно данным медицинской документации, АСИТ проводилась у 710 (30%) пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением АР в течение 5 лет, что соответствует полному курсу лечения. Таким образом, детей с АР, получающих АСИТ, было 259 (36,5%), взрослых — 451 (63,5%). Подкожный вариант АСИТ был назначен 562 (79%) пациентам, при этом у всех пациентов в качестве лечебных форм были использованы водно-солевые экстракты аллергенов, которые разводились ex tempero. У 550 (98%) пациентов ПКИТ проводилась по классической схеме и предполагала соблюдение протоколов 1-го и 2-го этапов, включающих достижение максимальной терапевтической дозы и этап поддерживающей терапии. У 12 (2%) пациентов был использован ускоренный метод ПКИТ, предполагающий этап наращивания дозы в стационаре с частотой инъекций 3 раза в день и этап поддерживающей терапии, который проходил амбулаторно. Таким образом, 273 (48,5%) пациента получили ПКИТ аллергенами пыльцы деревьев, 58 (10,4%) и 99 (17,6%) — аллергенами пыльцы луговых и сорных трав соответственно. ПКИТ аллергенами клещей домашней пыли (D. pteronyssimus и D. farinae) была осуществлена у 132 (23,5%) пациентов.

В свою очередь СЛИТ проводилась у 148 (21%) пациентов с АР, из них 67 (45,2%) детей с 6-летнего возраста и 81 (54,8%) взрослый, и также осуществлялась стандартизованными высокодозными лечебными аллергенами («Stallergenes», Франция). Таким образом, Сталораль «Аллерген пыльцы березы» получали 99 (66,9%) пациентов, Сталораль «Аллерген клещей» и Оралейр «Аллерген пыльцы луговых трав» — соответственно 19 (12,8%) и 30 (20,3%). СЛИТ также проводилась в течение 5 лет.

Эффективность АСИТ оценивалась с помощью валидизированной шкалы оценки эффективности АСИТ у пациентов с АР Combined symptom medication score (CSMS), рекомендованной European Academy of Allergy & Clinical Immunology (EAACI), которая содержала вопросы о частоте, степени выраженности основных симптомов АР, а также потребности в медикаментозной терапии [10]. При этом снижение баллов комбинированной шкалы свидетельствовало об уменьшении количества симптомов АР и потребности в лекарственной терапии.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программного пакета Statistica 10.0. Проверку на нормальность распределения признака осуществляли с помощью W-теста Шапиро—Уилка. Выполнялись описательный и сравнительный анализы. Описательный анализ включал определение среднего арифметического значения (М), стандартное отклонение (SD), а также расчет медианы и квартилей (Me [Q1—Q3]) для ненормально и несимметрично распределенных параметров. Сравнительный анализ основывался на определении достоверности разницы показателей по Z-критерию Манна—Уитни. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в исследовании принимался 0,05. Достоверность отличий между связанными выборками проводилась критерием Вилкоксона [11—13].

Результаты

Анализ полученных результатов показал, что интермиттирующий АР был выявлен у 176 (68%) детей, из них у 18 (10%) наблюдалось легкое течение, у 149 (85%) — средней степени тяжести, у 9 (5%) — тяжелое. Персистирующий АР наблюдался у 83 (32%) детей, при этом легкое течение зафиксировано у 8 (10%), среднетяжелое и тяжелое — соответственно у 67 (81%) и 8 (9%). В свою очередь интермиттирующая форма АР наблюдалась у 374 (83%) взрослых, персистирующая — у 77 (17%). При этом также преобладало течение средней степени тяжести, которое было зафиксировано у 243 (65%) пациентов с интермиттирующим АР и 54 (70%) — с персистирующим. Тяжелое течение нами было отмечено у 37 (10%) пациентов с интермиттирующим АР и у 9 (10%) — с персистирующим.

Проведенное специфическое аллергологическое обследование показало, что значительное число пациентов с АР имели сенсибилизацию к группе пыльцевых аллергенов. В частности, к аллергенам пыльцы деревьев была выявлена сенсибилизация у 85 (33%) детей, к пыльце злаковых трав — у 62 (24%). В меньшем количестве случаев выявлялась сенсибилизация к пыльце сорных трав — 13 (5%) детей. Кроме того, нередко наблюдалась и сенсибилизация к группе эпидермальных и бытовых аллергенов: у 88 (34%) и 67 (26%) детей соответственно. В целом аналогичные результаты аллергологического обследования наблюдались и у взрослых: преобладала сенсибилизация к аллергенам пыльцы деревьев — 180 (40%) пациентов, сенсибилизация к пыльце злаковых и сорных трав наблюдалась с равной частотой — у 90 (20%) пациентов в каждой группе. Значительное число пациентов имели сенсибилизацию к бытовым и эпидермальным аллергенам — 167 (37%) и 77 (17%) соответственно. При этом следует отметить, что в высоком проценте случаев у наблюдаемых нами пациентов отмечен феномен полисенсибилизации и полиаллергии. Так, полисенсибилизация наблюдались у 83% детей и в 78% случаев сопровождалась явлениями полиаллергии, а у взрослых полисенсибилизация и полиаллергия были зафиксированы практически у каждого (96 и 95% соответственно). В связи с этим выбор аллергена для проведения АСИТ осуществлялся с учетом значимости того или иного аллергена в индукции клинической картины у каждого конкретного пациента.

Далее нами был проведен анализ эффективности АСИТ у детей и взрослых по годам. Полученные результаты данных опросника для оценки эффективности АСИТ у детей с АР, получающих ПКИТ, показали достаточно высокий уровень исходного среднего арифметического балла шкалы CSMS — 2,2 [1,9; 2,6], что отражает значительную выраженность симптомов АР, таких как заложенность носа, зуд полости носа, а также интенсивность ринореи. Однако уже после 1-го года применения ПКИТ средний балл уменьшился в 2 раза и составил 1,75 [1,15; 2,3], а после 2-го года — 1,45 [1,0; 2,2]. Еще более значимая динамика состояния пациентов отмечалась после 3-го года АСИТ, когда средний балл по шкале CSMS составил 1,0 [0,0; 2,2], что соответствовало минимальным проявлениям основных симптомов АР. Однако следует отметить, что после 4-го и 5-го годов применения ПКИТ дополнительного прироста положительной динамики в клинической картине АР у наблюдаемых пациентов не наблюдалось. Средний балл CSMS после 4-го и 5-го годов ПКИТ составил 1,7 [1,0; 2,2] и 1,0 [0,0; 2,0] соответственно, при p=0,001 (рис. 1).

Рис. 1. Оценка среднего арифметического балла CSMS у детей с АР, находящихся на ПКИТ и СЛИТ в течение 5 лет.

Значимая динамика клинической картины АР отмечалась и на фоне применения сублингвального варианта АСИТ у детей с АР, при этом следует отметить, что проявления основных симптомов АР исходно в этой группе были более выражены по сравнению с детьми, которые в последующем получали ПКИТ. Так, средний балл опросника CSMS исходно у детей составил 4,33 [3,8; 4,7]. Однако уже через 1 год применения СЛИТ данный показатель снизился более чем в 2 раза и составил 2,0 [1,0; 3,17], сохраняясь в тех же значениях и по окончании 2-го года применения СЛИТ (2,0 [0,8; 2,95]). В последующем нами была отмечена дальнейшая положительная динамика в течении АР: к концу 3-го года терапии балл опросника CSMS снизился до 1,0 [0,17; 2,5], по окончании 4-го года наблюдалась дальнейшая регрессия симптомов — балл шкалы CSMS составил 0,0 [0,0; 1,0]. А после 5-го года применения СЛИТ отмечалось полное отсутствие симптомов АР, что закономерно нашло отражение в результатах опросника — 0,0 [0,0; 0,0] (p=0,001) (см. рис. 1).

Положительная динамика симптомов АР на фоне проведения АСИТ наблюдалась и в группе взрослых пациентов. Так, исходно результат применения опросника для оценки эффективности АСИТ у взрослых с АР, получающих ПКИТ, показал исходный средний балл шкалы CSMS 1,25 [1,0; 2,6]. Значимая динамика состояния у взрослых отмечалась уже после 1-го года применения ПКИТ, прежде всего, за счет уменьшения интенсивности симптома ринореи — средний балл CSMS составил 0,0 [0,0; 2,0]. Достигнутый результат сохранялся и в последующем: средний балл шкалы CSMS после 2-го года применения ПКИТ находился на уровне 0,0 [0,0; 1,0], после 3-го года он составил 0,0 [0,0; 1,0], а после 4-го и 5-го годов — 0,0 [0,0; 0,0] и 0,0 [0,0; 1,0] соответственно, при p=0,001 (рис. 2).

В целом сопоставимые результаты мы наблюдали в группе взрослых пациентов с АР и на фоне применения сублингвального варианта АСИТ. Исходно средний балл опросника CSMS соответствовал 2,0 [1,0; 3,0]. Через 1 год применения СЛИТ данный показатель снизился до 1,0 [0,0; 1,0]. По окончании 2-го и 3-го годов лечения наблюдалась еще более значимая динамика клинических симптомов: балл опросника CSMS соответствовал 0,0 [0,0; 1,0] и 0,0 [0,0; 0,0], и по окончанию 4-го и 5-го годов применения СЛИТ симптомы полностью регрессировали (0,0 [0,0; 0,0] и 0,0 [0,0; 0,0] соответственно, при p=0,001) (см. рис. 2).

Рис. 2. Оценка среднего арифметического балла CSMS у взрослых с АР, находящихся на ПКИТ и СЛИТ в течение 5 лет.

Таким образом, проведенный анализ показал высокую эффективность АСИТ при лечении АР как у детей, так и у взрослых. При этом, несмотря на некоторые различия в конечных баллах шкалы CSMS после 5-летнего курса ПКИТ и СЛИТ, статистическая обработка этих данных не выявила достоверности различий (p=0,03), что свидетельствует о сопоставимости результатов обоих вариантов терапии (рис. 3).

Рис. 3. Сравнительный анализ эффективности ПКИТ и СЛИТ у детей и взрослых с АР в течение 5 лет.

Следующий этап работы заключался в оценке безопасности проведения ПКИТ и СЛИТ у пациентов с АР, что наряду с высокой эффективностью данного варианта терапии является принципиально важным. Традиционно все нежелательные явления АСИТ разделяют на локальные и системные побочные эффекты. При этом под локальными реакциями в случае ПКИТ подразумевают появление гиперемии, отека, часто зуда в месте инъекции аллергена, а в случае СЛИТ — зуда, жжения в полости рта, чувства першения, а также отека слизистой оболочки ротовой полости или языка [2]. Следует отметить, что частота локальных реакций в нашем исследовании была сопоставимой у детей и взрослых как при проведении ПКИТ, так и при проведении СЛИТ - в 10% и 9% случаев у детей соответственно, а у взрослых пациентов в 2 раза реже (в 5% случаев). В свою очередь системные реакции при проведении АСИТ описываются как возникающие вне области введения аллергена и классифицируются по степеням тяжести. При этом под легкими системными реакциями подразумевают заложенность носа, чиханье, зуд век и в полости носа, покраснение глаз, слезотечение, а также сухой кашель. Реакции средней степени тяжести выражаются затруднением дыхания, появлением кожного зуда и высыпаний по всему телу, а тяжелые — в виде выраженного бронхоспазма, генерализованной крапивницы, отека гортани и анафилактического шока [2]. В нашем исследовании системные побочные эффекты наблюдались у 10% детей, находящихся на ПКИТ, и только у 7% детей, получавших СЛИТ. Все они соответствовали реакциям легкой степени тяжести и выражались в виде заложенности носа, появления чиханья и слезотечения. Частота системных реакций у взрослых пациентов, находящихся на ПКИТ, наблюдалась реже, чем у детей, и составляла 6%. Заметно меньшее количество подобных реакций отмечалось в группе взрослых пациентов, получавших СЛИТ, их частота была в 3 раза меньше и не превышала 2%. В обоих случаях у взрослых системные побочные реакции проявлялись заложенностью и зудом в полости носа, что также соответствовало реакциям легкой степени тяжести. Следует отметить, что тяжелые системные реакции нами не были зафиксированы ни в одном случае.

Выводы

Таким образом, на основании полученных результатов, нами были сделаны следующие выводы: АСИТ является высокоэффективным методом лечения АР, позволяющим в подавляющем большинстве случаев достичь контроля заболевания при снижении объема медикаментозной терапии. При этом подкожный и сублингвальный варианты АСИТ имели сопоставимую эффективность. Однако СЛИТ имела ряд преимуществ по сравнению с ПКИТ: на фоне СЛИТ отмечалось меньшее количество побочных эффектов, кроме того, неинвазивность процедуры, а также возможность проведения лечения в амбулаторных условиях существенно повышали комплаентность пациентов, что напрямую влияло на конечный результат лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.