Певзнер А.М.

НИИ онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН», Томск, Россия

Цыганов М.М.

НИИ онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН», Томск, Россия

Ибрагимова М.К.

НИИ онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН», Томск, Россия

Литвяков Н.В.

Лаборатория онковирусологии Томского научно-исследовательского института онкологии, Томск, Россия, 634050; Национальный исследовательский Томский государственный университет, Томск, Россия, 634050

Вирусная коинфекция при опухолях головы и шеи

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2020;85(2): 67-72

Просмотров : 199

Загрузок : 3

Как цитировать

Певзнер А. М., Цыганов М. М., Ибрагимова М. К., Литвяков Н. В. Вирусная коинфекция при опухолях головы и шеи. Вестник оториноларингологии. 2020;85(2):67-72.
Pevzner A M, Tsyganov M M, Ibragimova M K, Litvyakov N V. Viral co-infection with head and neck tumors. Vestnik Oto-Rino-Laringologii. 2020;85(2):67-72.
https://doi.org/10.17116/otorino20208502167

Авторы:

Певзнер А.М.

НИИ онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН», Томск, Россия

Все авторы (4)

Введение

Опухоли головы и шеи (ОГШ) представляют собой биологически гетерогенную группу злокачественных новообразований, имеющих сходное анатомическое происхождение. Согласно рекомендациям ВОЗ, принято выделять различные анатомические сайты в ОГШ, такие как губа, язык, полость рта, миндалины, ротоглотка, носоглотка, гортаноглотка, полость носа, среднее ухо и придаточные пазухи, гортань [1]. Большая часть опухолей происходит из слизистой оболочки, и приблизительно 85% из них морфологически охарактеризованы как плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) (head and neck squamous cell carcinoma — HNSCC). ПРГШ является 6-м наиболее распространенным раком, ежегодная заболеваемость — около 550 тыс. случаев и почти 380 тыс. смертельных случаев, в основном в менее развитых странах [2]. В структуре злокачественных новообразований в России рак слизистой оболочки полости рта (РПР) и рак ротоглотки (РРГ) находятся на 4-м месте. Каждый год регистрируется более 80 тыс. новых случаев с данными локализациями [3].

Факторы риска развития рака головы и шеи включают в себя употребление табака и алкоголя, воздействие ультрафиолетового (УФ) излучения, различные вирусные инфекции, в частности вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ) и вирус папилломы человека (ВПЧ), а также воздействие окружающей среды [4]. В настоящее время считают, что именно вирусная инфекция является основной причиной роста заболеваемости плоскоклеточным раком области головы и шеи, причем его частота увеличивается у молодых пациентов, а также у не употребляющих табак и алкоголь [5]. В настоящее время показана тесная связь между воздействием ВЭБ и развитием рака носоглотки [6]. Возможная этиологическая роль ВПЧ при раке ротоглотки подтверждается растущим количеством исследований. Во всем мире распространенность ВПЧ-инфекции в опухолях головы и шеи имеет варьирующие показатели, средняя частота встречаемости оценивается в 20—26% [7]. Другие исследования свидетельствуют о частоте встречаемости вируса в достаточно широком диапазоне — от 12,8 до 59,9% [8—10].

Стоит отметить, что в развитие ВПЧ-ассоциированных карцином вовлечены разнообразные биологические и экологические факторы, такие как иммунный статус, гормональные изменения, паритет, привычки питания, употребление табака и коинфекция с другими инфекциями. С одной стороны, эти кофакторы вносят вклад в персистирующую инфекцию ВПЧ с помощью разнообразных механизмов, связанных с иммунным контролем и влиянием на возникновение и прогрессирование опухоли. С другой стороны, инфекция ВПЧ совместно с другими факторами также может вызывать и противоопухолевые эффекты [11—13]. За последние 20 лет было показано, что пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), имеют высокий риск развития некоторых видов рака, таких как рак шейки матки и некоторые неходжкинские лимфомы [14]. Интересно, что раковые заболевания, возникающие в контексте иммуносупрессии, вызванной ВИЧ, обычно связаны с последующей инфекцией онкогенными вирусами, такими как ВЭБ и ВПЧ [15].

Таким образом, анализ данных литературы показал, что вопрос о значении коинфекции в развитии ОГШ все больше и больше обсуждается во всем мире. В настоящем обзоре приведено множество работ об инфицированности опухолей головы и шеи в разных странах, при разных локализациях ОГШ, типы вирусов и другие данные. Проведен сравнительный анализ данных о встречаемости коинфекции при ОГШ в России и в мире.

Коинфекция при опухолях головы и шеи

Роль ВПЧ при раке головы и шеи хорошо известна, однако лишь у небольшого процента ВПЧ-позитивных пациентов развивается рак в данной области [15]. Исходя из этого, можно предположить, что вирус является неотъемлемым фактором процесса малигнизации, но далеко не в полной мере определяет риск развития рака [15]. В настоящее время многие исследования свидетельствуют о важной роли других вирусов и коинфекции в развитии плоскоклеточных карцином области головы и шеи. В литературе появляется все больше данных о наличии сопутствующей с ВПЧ коинфекции и возможной корреляции между инфекцией несколькими онкогенными вирусами и канцерогенезом [16—18]. В таблице приведены данные о частоте встречаемости коинфекции при различных локализациях ОГШ.

Международное агентство по изучению рака (International Agency for Research on Cancer — IARC) классифицировало 7 вирусов, 1 бактерию и 3 паразита, которые могут быть вовлечены в канцерогенез: вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС), ВПЧ (типы высокого риска), ВЭБ, вирус герпеса 8-го типа (ВГЧ-8), ВИЧ, Т-лимфотропный вирус человека (Human T-lymphotropic virus, HTLV-1), Helicobacter pylori, Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis и Schistosoma haematobium [19].

Предложено три механизма онкогенеза, обусловленного инфекцией этими агентами:

  1. Хроническое воспаление. Некоторые патогены активно реплицируются в тканях, тем самым вызывая их воспаление (ВГВ, ВГС, H.pylori);
  2. Скрытая инфекция с высоким онкогенным потенциалом. Вирусы долгое время персистируют в организме бессимптомно, но продуцируют много онкогенных белков (ВЭБ, ВГЧ-8, ВПЧ и HTLV-1);
  3. Содействие другой инфекции. Например, ВИЧ, который не обладает онкогенным потенциалом, но подавляет иммунитет и позволяет другой инфекции активно поражать клетки [19].

Вирусные онкогены играют важную роль в постоянной пролиферации и выживании инфицированных клеток, что приводит к злокачественной трансформации. Известно, что высокая активность любого из вирусных онкопротеинов обычно индуцирует ДНК-повреждающие агенты (DNA Damage Response, или DDR-сигнальный путь), что приводит к апоптозу или клеточному старению. Однако другие продукты вирусной природы предотвращают этот процесс, приводя к накоплению мутаций, геномной нестабильности и злокачественной клеточной трансформации (взаимодействие этих вирусных факторов важно для злокачественной трансформации) [32]. Взаимодействие двух или более вирусных факторов является распространенным механизмом, который приводит к увеличению числа инфицированных клеток с генетическими аномалиями [9, 33]. В этой связи в последнее время появляется все больше данных о том, что коинфекция несколькими агентами в некоторых случаях ускоряет развитие рака. Например, паразитарная или бактериальная инфекция в сочетании с вирусом Т-клеточной лейкемии человека 1-го типа является фактором риска развития Т-клеточной лейкемии у взрослых. ВЭБ и малярия тесно связаны с эндемической лимфомой Беркитта в странах Африки. Инфекция ВИЧ 1-го типа сопровождается различными типами рака, вызванного многими инфекционными агентами [34].

ВЭБ является герпесвирусом, переносимым более чем 90% населения планеты, передается орально и обладает положительным тропизмом к лимфоидным и эпителиальным клеткам [35]. Он не относится к онкогенными вирусам, но играет важную роль в канцерогенезе, а также может влиять на прогноз заболевания. Наличие ДНК вируса коррелирует с вероятностью рецидива и отдаленными метастазами [36]. ВЭБ взаимодействует с клеточным рецептором CD21 на поверхности В-клеток, который опосредует слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной для облегчения проникновения вируса в клетку [37]. Высокая экспрессия CD21 наблюдается в эпителии миндалин, что делает данную локализацию резервуаром для латентной формы вируса [38]. Сравнительно недавнее исследование показало, что при плоскоклеточных карциномах, пораженных ВЭБ, обнаруживается высокое содержание интегрированной формы ВПЧ и это ассоциировано с приобретением клетками инвазивного фенотипа [39]. Наличие ВЭБ-инфекции при злокачественных изменениях свидетельствует об остановке роста и последующем старении клеток. Однако коинфекция с ВПЧ приводит к тому, что при деградации белков ВПЧ Е6 и Е7 происходят клеточные изменения, которые способствуют прогрессированию клеточного цикла ВЭБ и установлению стабильной персистирующей инфекции [40]. В исследованиях W.B. Huang и соавт. [22] было показано, что пациенты с наличием моноинфекции ВПЧ имели более высокие показатели 5-летней безрецидивной выживаемости для II (p=0,01) и IV стадии (p=0,02) по сравнению с группой больных с наличием вирусной коинфекции ВЭБ. Авторами был сделан вывод, что ВЭБ может способствовать быстрому прогрессированию ВПЧ-позитивного плоскоклеточного рака. При анализе данных таблицы было установлено, что чаще всего ВЭБ встречался вместе с ВПЧ, средняя частота встречаемости равна 9,75%, самый высокий показатель отмечен в Польше (34,1% случаев) и Швеции (21% случаев). Интересно, что для России характерно наличие в опухоли коинфекции ВЭБ и цитомегаловируса (9,5% всех случаев), а также ВЭБ и вируса простого герпеса (6,7% всех случаев).

ВИЧ является членом семейства вирусов Retroviridae и этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). ВИЧ проявляет тропизм для ряда типов клеток, включая моноциты, дендритные клетки и эпителиальные клетки, однако основной его мишенью является CD4+ Т-лимфоциты, которые он истощает при помощи различных механизмов, приводя к иммунодефициту [41]. В связи с тем, что ведущую роль в элиминации ВПЧ-инфекции играет иммунный ответ хозяина, считается, что ВИЧ влияет на патогенез ВПЧ. Также ВИЧ может усиливать чувствительность клеток для проникновения ВПЧ в базальные слои путем разрушения эпителиального барьера слизистой оболочки [42]. И действительно, ВИЧ-инфицированные клетки продуцировали воспалительные цитокины, которые нарушали образование плотных контактов и функцию эпителиального барьера [43]. Установлено, что у более 60% ВИЧ-позитивных пациентов с карциномами ротоглотки в опухолевых клетках обнаруживается папилломавирусная инфекция [44]. Работы американских исследователей свидетельствуют о наличии коинфекции между ВИЧ и ВПЧ, а также ВИЧ и ВПГ (7% и 7% соответственно) при ОГШ, что является наиболее распространенной инфекцией в США (см. табл.).

Таблица. Частота встречаемости коинфекции при различных локализациях карцином головы и шеи


Примечание. FFPE formalin-fixed paraffin-embedded (формалин-фиксированные парафиновые блоки); FF fresh-frozen (замороженная ткань); ПЦР — полимеразная цепная реакция; ВПЧ — вирус папилломы человека; ВЭБ — вирус Эпштейна—Барр; ВП — вирус полиомы человека; MCPV — полиомавирус клеток Меркеля; ВПГ — вирус простого герпеса; ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; ЦМВ — цитомегаловирус; ВГЧ — вирус герпеса человека.

Вирус полиомы человека (ВП) относится к группе возможно канцерогенных для человека [45]. Интегрированная форма ДНК ВП была обнаружена при различных злокачественных новообразованиях, в частности при опухолях головного мозга, нейробластомах, опухолях мочевыводящих путей, вульвы и шейки матки, карциномах губ и языка, а также в саркоме Капоши [46]. По данным некоторых исследований, ДНК ВП была обнаружена у 18,5% пациентов с плоскоклеточной карциномой ротовой полости [21]. В таблице приведены данные польских исследователей, которые показывают, что чаще всего ВП был тесно связан с ВПЧ и ВЭБ. В первом случае частота выявления коинфекции — 22% (в 18 из 82 случаев), во втором — 23,2% (в 19 из 82 случаев).

В отличие от других вирусов, которые усиливают совместную опухолевую прогрессию, аденоассоциированный вирус (ААВ) является защитным фактором при ВПЧ-опосредованном раке. Большинство взрослых (от 80 до 90%) инфицированы ААВ. Было показано, что коинфекция ААВ и ВПЧ при раке шейки матки коррелировала со сниженным риском развития поражений шейки матки высокой степени злокачественности [47]. Экспрессия белков E1, E2 и E6 играет важную роль в усилении репликации AAV2 типа (AAV2), белковым продуктом которого является Rep78, ингибирующий ранний промотор P97, необходимый для экспрессии онкогенов ВПЧ E6 и E7 [48]. Исследования in vitro при РШМ показали, что ААВ предотвращает репликацию ВПЧ и, следовательно, может защищать инфицированных пациентов от развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Тем не менее исследования in vivo женщин с цервикальной ВПЧ-инфекцией весьма противоречивы относительно роли данного вируса в канцерогенезе шейки матки [49, 50]. В настоящее время нет исследований, которые бы показывали связь между ААВ и плоскоклеточными карциномами головы и шеи. Однако стоит сказать, что данный вирус привлекателен для генной терапии и может являться маркером благоприятного течения заболевания.

Анализ данных литературы показал (см. табл.), что в среднем частота встречаемости коинфекции при ОГШ варьирует в пределах от полного отсутствия до 15,6%. Отсутствие или низкий уровень коинфекции при плоскоклеточных карциномах области головы и шеи отмечены лишь в 3 исследованиях из 13, в них входили следующие страны: Чехия (0 из 62 случаев, 0%), Китай (8 из 1328 случаев, 0,6%) и Япония (2 из 59 случаев, 3%). Проанализировав данные по наличию коинфекции при различных локализациях, можно сказать, что чаще всего коинфекция присутствовала при раке гортани (4 из 13 исследований) и раке ротоглотки (3 из 13 исследований). Причем частота детекции коинфекции при раке гортани составила 23% всех случаев, а при раке ротоглотки — 20%.

Сочетание ВПЧ и ВЭБ находилось в рамках от 12,5 до 34,1%. Здесь лидирующую позицию по частоте встречаемости заняла Польша (34,1%), за ней — Россия (21,5%) и Швеция (21%). Цитомегаловирусная инфекция в сочетании с ВЭБ занимает второе место по обнаружению при ОГШ. Интересно, что чаще всего коинфекция данных вирусов была детектирована в Европейском регионе (Польша, Чехия, Швеция, Финляндия) (15,6%) и на территории РФ (9,5%). Что касается ВИЧ-инфекции, связанной с другими типами вируса, то данные исследования проводили только в Америке и показатели оказались достаточно высокими (см. табл.). Так, коинфекция ВИЧ и ВПГ, а также ВИЧ и ВПЧ наблюдалась в 7% случаев (2 из 28 случаев соответственно), в то время как распространенное в других странах сочетание ВПЧ и ВЭБ в США обнаружено не было. В России превалирующим сочетанием вирусной коинфекции было ВЭБ и ЦМВ (9,5%), за ним следовало ВЭБ и ВПГ (6,7%). Распространенная в мире коинфекция ВПЧ и ВЭБ в РФ встречалась редко и составила 4% всех случаев.

Заключение

Таким образом, учитывая высокую частоту коинфекции с другими онкогенными вирусами при ОГШ, не исключено, что только ВПЧ-инфекции оказывается недостаточно для злокачественной трансформации слизистой оболочки. С другой стороны, некоторые работы свидетельствуют о возможной связи вирусной коинфекции и опухолевой прогрессии. В настоящее время механизмы взаимодействия инфекционных агентов при канцерогенезе и росте опухоли только начинают изучаться, и это представляет собой новое интересное направление онковирусологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail