Лалаянц М.Р.

Российский научно-практический центр аудиологии и слухопротезирования ФМБА России, Москва, Россия 117513

Миронович О.Л.

лаборатория ДНК-диагностики Медико-генетического научного центра, Москва, Россия, 115478

Близнец Е.А.

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва, Россия

Маркова Т.Г.

ФГУ "Российский научно-практический центр аудиологии и слухопротезирования"

Поляков А.В.

Медико-генетический научный центр РАМН, Москва

Таварткиладзе Г.А.

ФГУ "Российский научно-практический центр аудиологии и слухопротезирования"

Заболевание спектра аудиторных нейропатий, обусловленное мутациями в гене отоферлина (OTOF)

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2020;85(2): 21‑25

Просмотров : 628

Загрузок : 28

Как цитировать

Лалаянц М.Р., Миронович О.Л., Близнец Е.А., Маркова Т.Г., Поляков А.В., Таварткиладзе Г.А. Заболевание спектра аудиторных нейропатий, обусловленное мутациями в гене отоферлина (OTOF). Вестник оториноларингологии. 2020;85(2):21‑25.
Lalaiants MR, Mironovich OL, Bliznetz EA, Markova TG, Poliakov AV, Tavartkiladze GA. OTOF-related auditory neuropathy spectrum disorder. Vestnik Oto-Rino-Laringologii. 2020;85(2):21‑25. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/otorino20208502121

Авторы:

Лалаянц М.Р.

Российский научно-практический центр аудиологии и слухопротезирования ФМБА России, Москва, Россия 117513

Все авторы (6)

Введение

Термин «заболевание спектра аудиторных нейропатий» (Auditory Neuropathy Spectrum Disorder — ANSD) был введен в 2008 г. для обозначения патологического состояния слуховой системы, при котором у пациента:

— регистрируется отоакустическая эмиссия (ОАЭ) и/или микрофонный потенциал улитки (МП);

— не регистрируются вовсе или регистрируются значительно измененные коротколатентные слуховые вызванные потенциалы (КСВП) [1].

Данные электрофизиологические особенности указывают на сохранность структур слуховой системы от наружного уха до наружных волосковых клеток внутреннего уха. При этом нарушена функция одной или нескольких структур слухового проводящего пути от внутренних волосковых клеток до кохлеарных ядер ствола мозга (непосредственно внутренние волосковые клетки, синаптическая передача, дендриты или аксоны нейронов спирального ганглия, миелинизация волокон слухового нерва). Разнообразие этиологии заболевания спектра аудиторных нейропатий обусловливает многообразие клинико-аудиологических проявлений. Так, степень снижения слуха может варьировать от почти нормы до глухоты, может также флюктуировать у одного и того же пациента, причем разборчивость речи может быть нарушена непропорционально степени тугоухости. При этом данные регистрации слуховых вызванных потенциалов не позволяют установить степень потери слуха [2], в связи с чем выбор оптимальной тактики реабилитации и прогноз течения заболевания затруднены.

Уточнение этиологии ANSD может обеспечить прогнозирование течения заболевания и выбор оптимального метода реабилитации пациента. Более половины случаев ANSD диагностируют у пациентов с такими перинатальными проблемами, как недоношенность, гипербилирубинемия, врожденная цитомегаловирусная инфекция. У некоторых пациентов причиной аудиологической картины ANSD является врожденный порок развития — гипо/аплазия слуховых нервов [3, 4]. В случае отсутствия перинатальных факторов риска ANSD, пороков развития (по данным компьютерной томографии височных костей и магнитно-резонансной томографии головного мозга) у пациентов можно предполагать наследственную этиологию ANSD [5].

Так же как и в случае сенсоневральной тугоухости (СНТ) вообще, ANSD наследственной этиологии может быть как несиндромальным (изолированным), так и синдромальным. При синдромальном ANSD аудиторная нейропатия является одним из проявлений полинейропатий в сочетании с патологией в других органах и системах или без нее.

По данным литературы, наиболее распространенной наследственной причиной ANSD являются мутации в гене OTOF, кодирующем белок отоферлин [5, 6].

Ген OTOF и белок отоферлин были впервые описаны в 1999 г. Отоферлин экспрессируется у человека во внутреннем ухе и в головном мозге. Это кальцийзависимый белок, основная функция которого — экзоцитоз пресинаптических пузырьков с нейромедиатором глутаматом в синаптическую щель [7]. В гене OTOF описано уже более 100 мутаций, 75% из которых инактивирующие, т.е. ведущие к отсутствию отоферлина. Соответственно, отсутствие отоферлина ведет к нарушению синаптической передачи во внутреннем ухе. Поэтому у пациентов с биаллельными инактивирующими мутациями в гене OTOF диагностируют двустороннюю несиндромальную аутосомно-рецессивную тугоухость тяжелой степени (DFNB9) с электрофизиологической картиной заболевания спектра аудиторных нейропатий [8, 9]. Остальные мутации — неинактивирующие, они ведут к синтезу функционально неполноценного белка. В большинстве случаев они также ведут к тяжелой степени потери слуха, однако описаны случаи температурочувствительной тугоухости у пациентов с некоторыми инактивирующими мутациями в гене OTOF: в покое слух в пределах нормы или близок к норме, а при повышении температуры тела у пациента слух снижается, но при нормализации температуры порог слышимости восстанавливается [10, 11].

Мутации в гене OTOF ответственны за развитие 1,4—5% случаев врожденной несиндромальной сенсоневральной тугоухости, по данным исследований в различных странах [9, 12—15]. Исследования распространенности мутаций гена OTOF среди детей с ANSD в Российской Федерации ранее не проводились.

Цель данной работы — оценить распространенность мутаций гена OTOF среди детей с ANSD и клинико-аудиологические особенности ANSD, обусловленного мутациями в гене OTOF.

Пациенты и методы

В исследование вошли 28 детей с двусторонним заболеванием спектра аудиторных нейропатий. Диагноз был установлен в рамках подробного аудиологического обследования, включающего импедансометрию, регистрацию двух классов ОАЭ (задержанной вызванной ОАЭ и ОАЭ на частоте продуктов искажения), регистрацию КСВП с выделением МП и регистрацию стационарных слуховых вызванных потенциалов (auditory steady-state response — ASSR). Обследование проводили на системе Eclipse (Interacoustics, Дания). Для выделения МП при записи КСВП использовали внутриушные телефоны. Регистрацию КСВП проводили на стимулы разной полярности (с начальными фазами разрежения и сгущения) интенсивностью 80—100 дБ нПС с накоплением ответов в разные ячейки памяти. При этом наблюдали инверсию пиков МП. Для дифференциации МП от артефакта стимула проводили такую же запись, но с отведенным звуководом, сохраняя при этом то же положение телефона. Регистрация тех же потенциалов при отведенном или пережатом звуководе указывает на то, что это артефакт стимула. Исчезновение же ответа свидетельствует о том, что был зарегистрирован истинный МП [16, 17].

Детям с ANSD, обусловленным мутациями в гене OTOF, проводили регистрацию длиннолатентных слуховых вызванных потенциалов (ДСВП). Для регистрации ДСВП использовали систему HEARLab (NAL, Австралия). Исследование проводили при стимуляции речевыми стимулами /m/, /g/, /t/ интенсивностью 55, 65, 75 дБ уровня звукового давления, подаваемыми в свободном звуковом поле через колонку, что позволило проводить исследования также и в слуховых аппаратах [18].

Генетическое обследование проводилось в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» в 2 этапа. На первом этапе проводился поиск мутаций в гене GJB2. На втором этапе, при отсутствии мутаций в гене GJB2, проводили поиск мутаций в гене OTOF с использованием таргетной панели 35 генов на основе метода массового параллельного секвенирования (МПС) [19].

Результаты

Результаты генетического обследования

В результате генетического обследования детей с ANSD на первом этапе GJB2-обусловленная тугоухость была исключена у всех 28 пациентов. При обследовании с использованием МПС панели генов у 5 (18%) из 28 детей с ANSD выявлены патогенные и вероятно-патогенные варианты в гене OTOF в гомозиготном и компаунд-гетерозиготном состоянии. Таким образом, для данных больных этиология нарушения слуха, а именно ANSD, обусловлена мутациями в гене OTOF. Выявленные генотипы представлены в табл. 1.

Таблица 1. Выявленные мутации в гене OTOF и генотипы у детей с ANSD


Шесть из семи выявленных мутаций, например c.4903A>T, обнаруженная в генотипе двух детей, в литературе ранее описаны не были. Все мутации, кроме с.2504T>C, являются инактивирующими, то есть приводящими к прекращению синтеза полноразмерного белка. Вариант с.2504T>C, выявленный в сочетании с ранее описанным патогенным вариантом с.4799+1G>A в генотипе пациента №3, является миссенс-мутацией. В связи с наличием у пациента клинико-аудиологической картины ANSD можно предполагать, что тугоухость обусловлена данными мутациями в гене OTOF.

Клинико-аудиологические особенности ANSD, обусловленного мутациями в гене OTOF

Все 5 детей родились доношенными, без убедительных перинатальных факторов риска тугоухости. У 2 пациентов в анамнезе была гипербилирубинемия, скорригированная фототерапией.

Все дети прошли аудиологический скрининг новорожденных в роддоме и/или в детской поликлинике, в связи с чем (а также из-за отсутствия факторов риска тугоухости) 4 детям диагноз был установлен лишь в возрасте 21—23 мес. Пациент №3 тяжело переболел острым респираторным заболеванием в первый год жизни, что привлекло внимание к слуху ребенка, несмотря на пройденный аудиологический скрининг. Проведенное подробное аудиологическое обследование позволило выявить тугоухость у пациента №3 в возрасте 11 мес.

При проведении компьютерной томографии височных костей и магнитно-резонансной томографии головного мозга не выявлено каких-либо патологических изменений у всех 5 детей. Сопутствующих неврологических и офтальмологических заболеваний выявлено не было.

При подробном аудиологическом обследовании у всех 5 детей регистрировалась ОАЭ, причем вплоть до последнего обследования в возрасте 4—5 лет.

При регистрации КСВП: пики не определялись вплоть до интенсивности стимула 100 дБ нПС, регистрировался высокоамплитудный МП (рис. 1 на цвет. вклейке). ASSR регистрировались на всех исследованных частотах с обеих сторон у всех 5 пациентов и соответствовали II—III степени тугоухости (рис. 2). Однако поведенческие пороги, по данным медико-педагогического тестирования и игровой аудиометрии (при возможности), соответствовали тугоухости IV степени — глухоте, что позволяет сделать вывод о том, что слухопротезирование детей с ANSD, по данным ASSR, неэффективно. Всем детям, по данным исследования поведенческих порогов, было рекомендовано слухопротезирование.

Рис. 1. Данные регистрации КСВП у пациента №5.
Стимулы: alter — альтернирующий, raref — разрежения, cond — сгущения, click — акустический щелчок, TB500Hz — тональная посылка частотой 500 Гц.


Рис. 2. Данные регистрации стационарных слуховых вызванных потенциалов у пациента №5.


Регистрация ДСВП была проведена 4 детям без слуховых аппаратов и при их подключении. ДСВП отсутствовали как без слуховых аппаратов, так и в аппаратах через несколько месяцев после слухопротезирования.

Динамическое наблюдение и реабилитация детей с ANSD, обусловленным мутациями в гене OTOF

При повторных обследованиях в рамках динамического наблюдения в течение 6—9 мес данные аудиологических исследований оставались стабильными: пики КСВП не определялись, регистрировались МП и ОАЭ. Положительная динамика в поведенческих порогах отсутствовала. После слухопротезирования отмечалось улучшение звуковосприятия, однако существенного улучшения в слухоречевом развитии детей не было. В связи с этим детям была рекомендована операция кохлеарной имплантации, однако родители были предупреждены об отсутствии гарантий успешного слухоречевого развития детей после операции (на момент операции данных генетического обследования не было).

Кохлеарная имплантации была проведена 3 из 5 детей, пациентам №1, 2 в возрасте 3 лет и пациенту №3 в возрасте 2 года 10 мес. После кохлеарной имплантации у детей регистрировался потенциал действия слухового нерва на электрическую стимуляцию.

Результаты реабилитации, слухо-речевого развития через год после кохлеарной имплантации соответствуют таковым у детей с «кохлеарной» сенсоневральной тугоухостью того же возраста имплантации.

Пациент №4 продолжает использовать слуховые аппараты и занятия по слухоречевому развитию. Пациент №5 осваивает альтернативные методы коммуникации (жестовая речь).

Заключение

По представленным предварительным данным, в 18% случаев заболевание спектра аудиторных нейропатий обусловлено мутациями в гене OTOF, что указывает на актуальность дальнейших исследований. Генетическое обследование детей с ANSD, особенно поиск мутаций в гене ОТОF, может позволить установить наследственную этиологию тугоухости и своевременно выбрать оптимальную тактику реабилитации. Учитывая локализацию патологии при мутациях в гене OTOF и тяжелую степень потери слуха, пациенты с ANSD, обусловленным мутациями в гене OTOF, являются перспективными кандидатами на реабилитацию методом кохлеарной имплантации. Решение вопроса о необходимости кохлеарной имплантации ребенку с ANSD, обусловленным мутациями в гене OTOF, может быть принято при подтверждении тяжелой степени тугоухости без длительного периода наблюдения ввиду отсутствия оснований для улучшения слуха, как это бывает у некоторых детей с ANSD другой этиологии, не связанной с геном OTOF.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail