Карпищенко С.А.

Кафедра оториноларингологии с клиникой

Ушакова С.Е.

ФГБОУ ВО ИвГМА (Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России, Иваново, Россия, 153012

Фридман И.Л.

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Самарской области «Самарская городская больница №4», Самара, Россия, 443056

Гринев И.А.

ООО Уромед, Смоленск, Россия, 214031

Писарев В.В.

ООО «Медицинский центр Пробиотек», Москва, Россия, 111024

Меркулов М.Е.

ООО «Медицинский центр Пробиотек», Москва, Россия, 111024

Результаты открытого рандомизированного активно-контролируемого исследования эффективности и безопасности нового лекарственного препарата Фринозол спрей назальный (Фенилэфрин + Цетиризин) у пациентов с острой респираторной инфекцией

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2019;84(5): 61-67

Просмотров : 518

Загрузок : 21

Как цитировать

Карпищенко С. А., Ушакова С. Е., Фридман И. Л., Гринев И. А., Писарев В. В., Меркулов М. Е. Результаты открытого рандомизированного активно-контролируемого исследования эффективности и безопасности нового лекарственного препарата Фринозол спрей назальный (Фенилэфрин + Цетиризин) у пациентов с острой респираторной инфекцией. Вестник оториноларингологии. 2019;84(5):61-67.
Karpishchenko S A, Ushakova S E, Fridman I L, Grinyov I A, Pisarev V V, Merkulov M E. Results of an open, randomized, actively controlled study of the efficacy and safety of the new drug Freinozole nasal spray (Phenylephrine + Cetyrizine) in patients with acute respiratory infection. Vestnik Oto-Rino-Laringologii. 2019;84(5):61-67.
https://doi.org/10.17116/otorino20198405161

Авторы:

Карпищенко С.А.

Кафедра оториноларингологии с клиникой

Все авторы (6)

Инфекции верхних дыхательных путей являются наиболее распространенными заболеваниями человека. По данным ВОЗ, на долю острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) приходится около 90—95% случаев всех инфекционных заболеваний, при этом в России число ежегодно болеющих ОРВИ и гриппом достигает 30 млн человек, а ежегодный суммарный экономический ущерб оценивается в 40 млрд рублей, составляя около 80% ущерба от всех инфекционных болезней [1]. Только за период эпидемического подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ 2017—2018 гг. переболело 10,4% от численности совокупного населения [2].

Существует более 200 вирусов, способных поражать верхние дыхательные пути и вызвать симптомы простуды, а современные города с переполненными общественными пространствами обеспечивают идеальную среду для передачи вирусов [3].

Симптомы ОРВИ возникают в ответ на распространение инфекционного агента, при этом иммунные реакции являются значительно более важным фактором в развитии симптомов, чем непосредственно повреждение слизистых оболочек верхних дыхательных путей [4]. Гистологические исследования эпителия носа при экспериментальных риновирусных инфекциях не выявили морфологических изменений у инфицированных добровольцев, кроме существенного увеличения количества полиморфно-ядерных лейкоцитов в начале течения инфекции [5—7].

Приоритетную роль в развитии клинической симптоматики ОРВИ играет высвобождение медиаторов воспаления, в первую очередь брадикинина и гистамина. Гистамин при ОРВИ опосредует каскад патологических реакций, подобный аллергическому каскаду, в результате которого развиваются местная вазодилатация (отек слизистых оболочек, заложенность носа); повышение проницаемости сосудистой стенки; экссудация плазмы крови (ринорея); раздражение нервных окончаний (зуд); запуск рефлекторных механизмов путем стимуляции гистаминорецепторов тройничного нерва (чихание) [4].

Несмотря на то что ОРВИ считается нетяжелым и, как правило, самоограничивающимся заболеванием, характер симптомов может вызывать значительное снижение трудоспособности и качества жизни, что, без сомнения, требует медикаментозного вмешательства [3]. Ввиду отсутствия этиотропных препаратов для лечения простудных заболеваний, наиболее практичным подходом является применение симптоматических и патогенетических средств [8].

Сосудосуживающие препараты (деконгестанты) в течение длительного времени широко используются в лечении заболеваний носа и околоносовых пазух. Стимуляция α1-, α2-адренергических рецепторов этими препаратами приводит к вазопрессии, уменьшает кровенаполнение слизистой оболочки носа, способствует уменьшению ее отека. Это приводит к сокращению кавернозной ткани носовых раковин и увеличению объема потока воздуха, проходящего через нос [9, 10], что в свою очередь, кроме облегчения симптомов, создает оптимальные и необходимые условия для введения в полость носа других лекарственных средств, например интраназальных кортикостероидов, блокаторов гистамина [11].

Фенилэфрин — α1-адреномиметик, при местном применении оказывает селективное умеренное сосудосуживающее действие за счет стимуляции α1-адренорецепторов, расположенных в сосудах; мало влияет на β-рецепторы сердца. Обладая мягким вазоконстрикторным эффектом (длительность — до 6 ч), не вызывает значительного снижения кровотока в слизистой оболочке носовой полости и реже провоцирует развитие «синдрома рикошета».

Поскольку воспалительные процессы в полости носа при заболеваниях инфекционного и аллергического характера объединены схожим патогенетическим механизмом, включающим выброс медиаторов воспаления и высвобождение гистамина, целесообразно проводить лечение препаратами, обладающими антигистаминным и противовоспалительным эффектами, т. е. антигистаминными средствами. Эффективность антигистаминных препаратов при ОРВИ подтверждена в рандомизированных клинических исследованиях и метаанализах [8, 12, 13].

Цетиризин — антигистаминный препарат второго поколения, карбоксилированный метаболит гидроксизина, селективно блокирует H1-рецепторы. Кроме антигистаминного эффекта, препарат обладает дополнительным противовоспалительным действием: снижает миграцию эозинофилов и нейтрофильных гранулоцитов; уменьшает экспрессию адгезивных молекул на мембрану эозинофилов; тормозит миграцию клеток в зону аллергической реакции за счет угнетения экспрессии на эндотелиальных клетках ICAM1; ингибирует IgE-зависимую активизацию тромбоцитов и выделение цитотоксических медиаторов [14, 15].

Успех в лечении во многом определяется возможностью проникновения лекарственных препаратов непосредственно в очаг воспаления, в частности в полость носа. Помимо этого, местное лечение обычно хорошо переносится больными и уменьшает возможность развития аллергических реакций, а также позволяет избежать осложнений системной терапии.

Эффективность цетиризина для интраназального введения была продемонстрирована в клиническом исследовании на пациентах с сезонным аллергическим ринитом (АР), в том числе и в сравнении с пероральной формой препарата. Обе лекарственные формы были одинаково эффективны в устранении симптомов АР в ответ на провокационную пробу с аллергеном, при этом только интраназальный цетиризин оказывал ингибирующее влияние на процессы экссудации плазмы в слизистой оболочке носа [16].

В исследовании с участием 360 пациентов с круглогодичным АР интраназальный цетиризин в концентрации 0,125% статистически и клинически превосходил плацебо в устранении симптомов ринита: заложенности носа, чихания, ринореи [17].

Все это стало предпосылкой для разработки нового комбинированного лекарственного препарата Фринозол спрей назальный, в состав которого входят α1-адреномиметик фенилэфрин и антигистаминный препарат второго поколения цетиризин.

Цель данного исследования — изучить эффективность и безопасность нового комбинированного препарата Фринозол спрей назальный (Фенилэфрин + Цетиризин) в сравнении с препаратом Виброцил спрей назальный (Диметинден + Фенилэфрин) у пациентов с острой респираторной инфекцией (острым ринитом).

Пациенты и методы

Исследование проводилось в 6 клинических центрах в соответствии с утвержденным протоколом № 02102014-FRI-002, этическими принципами Хельсинкской декларации, трехсторонним соглашением по Надлежащей Клинической Практике (ICH GCP) и регламентировалось действующим законодательством Р.Ф. Оно было одобрено советом по этике и локальными этическими комитетами. Разработка протокола, организация, клинический мониторинг, оценка безопасности и анализ результатов исследования выполнялись контрактно-исследовательской организацией «Медицинский центр Пробиотек».

В исследование были включены 134 амбулаторных пациента — мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет, с диагнозом острая респираторная инфекция верхних дыхательных путей (острый ринит) длительностью не более 48 ч до включения в исследование, давших согласие на участие в исследовании в письменном виде.

Критерии включения: температура тела ≥37,2 °C и ≤38,5 °C, наличие назальных симптомов: заложенность носа, ринорея, зуд в носу, гипосмия; жалобы по крайней мере на один из общих симптомов: повышенная утомляемость, слабость, ломота в теле или головная боль; интенсивность хотя бы одного назального симптома — как минимум 7 см по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ); готовность и способность пациентов к заполнению необходимых шкал, а также выполнению графика посещений; согласие придерживаться барьерных методов контрацепции на протяжении исследования.

Критерии невключения: беременность или период лактации; известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемых препаратов; тяжелая аллергическая реакция в анамнезе; патология носа, включая полипы, перенесенные травмы, хирургические вмешательства, анатомические аномалии, атрофический, медикаментозный ринит, хронический синусит, частые носовые кровотечения; алкоголизм; наркомания; бронхиальная астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), на момент включения в исследование требующие применения любой поддерживающей терапии; прием запрещенных протоколом препаратов менее чем за 2 дня до включения в исследование и планируемый их прием на протяжении исследования; положительный результат экспресс-теста на грипп, β-гемолитический стрептококк группы А; прием системных или топических кортикостероидов и антибактериальных препаратов менее чем за 4 нед до включения в исследование; заболевания почек, в том числе почечная недостаточность; эндокринные заболевания, в том числе сахарный диабет, заболевания щитовидной железы; глаукома; геморрагический диатез; анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое АД выше 99 мм рт.ст. и систолическое АД выше 159 мм рт.ст.); эпилепсия и судороги в анамнезе (кроме однократного эпизода фебрильных судорог в возрасте до 3 лет); любая грибковая, бактериальная инфекция, амебиаз; манифестация Нerpes simplex на момент включения в исследование; язвенная болезнь желудка в стадии обострения; тяжелые соматические, неврологические и психические заболевания.

Исследование было открытым многоцентровым рандомизированным в двух параллельных группах. Дизайн был выбран для проверки гипотезы о неменьшей эффективности исследуемого препарата (non-inferiority). Продолжительность участия пациента в исследовании составила 2 нед, включая скрининг, период терапии, период продолженного наблюдения и заключительное обследование. Индивидуальная длительность терапии исследуемыми препаратами составляла 7 дней.

Рандомизация проводилась с использованием валидированной программы, пациенты случайным образом распределялись в одну из групп лечения в соотношении 1:1. Набор пациентов проводился на конкурентной основе.

Исследование предполагало 6 визитов, включая визит скрининга.

На исходном визите (визит 1) пациент получал следующий нераспределенный рандомизационный номер и соответствующий исследуемый препарат. Оценки эффективности и безопасности проводились на визитах 2 и 4 (через 1 и 7 дней после рандомизации). На визитах 3 и 5 (через 3 и 14 дней после рандомизации) проводилась только оценка безопасности.

1-я группа пациентов получала Фринозол спрей назальный по 2 впрыскивания в каждый носовой ход трижды в день в течение 7 дней, 2-я группа — Виброцил в той же дозировке и режиме терапии. Концентрация Фенилэфрина в препаратах Фринозол и Виброцил одинакова и составляет 2,5 мг на 1 мл. Содержат различные антигистаминные компоненты: Цетиризин в препарате Фринозол, Диметинден в препарате Виброцил.

Применение кортикостероидов, других деконгестантов, блокаторов гистамина, в том числе комбинированных противопростудных препаратов, было запрещено.

Пациенты могли применять противовирусные препараты, включая препараты интерферона и его индукторы, поливитамины и парацетамол при повышении температуры более 38,5 °С в соответствии с утвержденными инструкциями.

Параметры эффективности

Первичной конечной точкой эффективности в исследовании была оценка динамики таких симптомов, как заложенность носа, ринорея, зуд в носу и гипосмия по 10-сантиметровой ВАШ через 1 день после начала лечения по сравнению с исходным уровнем.

Тестирование гипотезы для первичной конечной точки проводилось с помощью построения одностороннего 95% доверительного интервала (ДИ) для разности средних значений первичной переменной. Заключение, что изучаемый препарат не уступает препарату сравнения, делалось, если правая граница рассчитанного одностороннего 95% ДИ лежала левее границы неменьшей эффективности, установленной для первичной переменной как 0,9 см по ВАШ. ДИ рассчитывался с помощью дисперсионного анализа для изменения оценок симптомов по ВАШ на визите 2 с терапией в качестве фактора.

Вторичные конечные точки включали оценку динамики назальных симптомов по ВАШ через 7 дней терапии, изменения значений показателей опросника Congestion Quantifier 5 (CQ-5) (представляет собой короткий опросник для пациента, в котором фиксируется частота симптомов за определенный промежуток времени) и оценку эффективности исследователем (оценке 0 соответствовало выраженное ухудшение, оценке 7 — выраженное улучшение).

Анализ безопасности осуществлялся на протяжении всего исследования и включал оценку нежелательных явлений, лабораторных данных (общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи); показателей жизненно важных функций (АД, ЧСС), проводились осмотр места введения (риноскопия), оценка ЭКГ.

Анализ данных проводился при помощи статистического пакета R версии 3.1.

Все рандомизированные пациенты, принявшие хотя бы одну дозу препарата, были включены в анализ безопасности. Все пациенты популяции безопасности, предоставившие хотя бы одну оценку показателя эффективности на фоне приема препаратов, были включены в популяцию ITT (Intent-to-treat). Все пациенты популяции ITT, получившие запланированную терапию и имеющие оценки эффективности, были включены в популяцию «По Протоколу» (РР).

Были рандомизированы и распределены в две группы лечения (1-я группа — Фринозол, 2-я группа — Виброцил) 134 пациента, все они начали получать лечение и предоставили хотя бы одну оценку эффективности, войдя в популяцию ITT. 133 пациента завершили все процедуры исследования в соответствии с протоколом, войдя в популяцию Р.Р. Один пациент из 2-й группы был исключен из исследования из-за нарушения режима терапии (см. рисунок).

Диспозиция пациентов в исследовании.

В исследование были включены 90 мужчин и 44 женщины. Статистически группы лечения не различались по демографическим и другим базовым характеристикам (пол, возраст, раса, рост, масса тела, ИМТ) (табл. 1).

Таблица 1. Демографические и другие базовые характеристики

Результаты

Первичный параметр эффективности (PP-популяция)

В 1-й группе все процедуры в соответствии с протоколом завершили 67 пациентов, во 2-й — 66 пациентов.

Результаты анализа и тестирования первичной конечной точки — динамики назальных симптомов (заложенность носа, ринорея, зуд в носу и гипосмия) по 10 см ВАШ через 1 день после начала лечения по сравнению с исходным уровнем представлены в табл. 2.

Таблица 2. Изменения оценок назальных симптомов по ВАШ на визите 2 по cравнению с исходным уровнем, M±SD с расчетом доверительных интервалов

Во всех случаях результаты находятся левее установленной границы не меньшей эффективности, составляющей 0,9 балла по ВАШ.

Таким образом, была принята статистическая гипотеза о том, что по первичной переменной эффективности исследуемый препарат не уступает препарату сравнения.

Вторичные параметры эффективности (ITT-популяция)

Средние значения оценок 4 назальных симптомов по ВАШ через 7 дней после начала терапии снижались в обеих группах. По результатам дисперсионного анализа для изменения всех рассмотренных симптомов (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, гипосмия) статистически значимых различий средних между терапевтическими группами не выявлено (p>0,05).

Критерий Уилкоксона—Манна—Уитни не выявил статистически значимых различий между сравниваемыми группами для изменения результатов оценок по опроснику CQ-5 (p=0,342) и на визите 4 (p=0,095).

В обеих группах наблюдалась статистически значимая динамика улучшения состояния пациентов по шкале оценки эффективности исследователем. Точный критерий Фишера выявил статистически значимые различия для оценки эффективности на визите 4 (p=0,0175). По мнению исследователя, в группе исследуемого препарата у 31 (46,3%) пациента наблюдалось выраженное улучшение в сравнении с 20 (29,9%) пациентами группы препарата сравнения.

Безопасность

По параметрам безопасности статистически значимой разницы между группами не выявлено. Ни одно из возникших нежелательных явлений не было серьезным и не повлекло преждевременного исключения пациентов из исследования. Не было обнаружено отрицательной динамики жизненных показателей, параметров электрокардиографии и физикального осмотра.

Обсуждение

Широкое распространение воспалительных и аллергических заболеваний носа и его придаточных пазух обусловливает необходимость внедрения в практику новых лекарственных средств, способствующих более эффективной терапии данной патологии. Успех в лечении во многом определяется возможностью проникновения лекарственных препаратов непосредственно в очаг воспаления.

Фринозол спрей назальный — новый комбинированный препарат, содержащий в своем составе фенилэфрин и цетиризин.

Проведенные на этапе разработки доклинические исследования продемонстрировали противовоспалительное и противоаллергическое действие комбинации фенилэфрина и цетиризина в модели острого катарального ринита на грызунах и в тесте угнетения развития реакции дегрануляции тучных клеток in vitro.

Клиническое исследование I фазы препарата Фринозол спрей назальный на здоровых добровольцах подтвердило хорошую переносимость и безопасность препарата.

Заключение

Данное исследование проведено с целью доказательства эффективности и безопасности препарата Фринозол спрей назальный у пациентов с острой респираторной инфекцией (острым ринитом).

По результатам проведенного исследования и сравнительного анализа первичной (оценка динамики назальных симптомов по ВАШ через 1 день после начала лечения) и вторичных конечных точек эффективности, а также проведенного комплексного анализа безопасности можно сделать вывод о том, что исследуемый препарат не уступает препарату сравнения.

Таким образом, новый комбинированный препарат Фринозол спрей назальный является эффективным и безопасным методом лечения пациентов с острыми респираторными инфекциями.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Карпищенко С.А. — e-mail: karpischenkos@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-1124-1937

Ушакова С.Е. — e-mail: SVETLAND1962@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-8903-0948

Фридман И.Л. — e-mail: fridman_irina@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-6843-8779

Гринев И.А. — e-mail: ivan_grinyov@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-8780-1489

Писарев В.В. — e-mail: vladimir.pisarev@probiotech.ru; https://orcid.org/0000-0003-3212-4369

Меркулов М.Е. — e-mail: mikhail.merkulov@probiotech.ru; https://orcid.org/0000-0002-1987-992X

Автор, ответственный за переписку: Карпищенко С.А. — е-mail: karpischenkos@mail.ru

Карпищенко С.А., Ушакова С.Е., Фридман И.Л., Гринев И.А., Писарев В.В., Меркулов М.Е. Результаты открытого рандомизированного активно-контролируемого исследования эффективности и безопасности нового лекарственного препарата Фринозол спрей назальный (Фенилэфрин + Цетиризин) у пациентов с острой респираторной инфекцией. Вестник оториноларингологии. 2019;84(5):61-67. https://doi.org/10.17116/otorino201984051

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail