Онкологические заболевания являются одной из самых серьезных проблем современной медицины. На протяжении последних десятилетий в России отмечается тенденция к росту онкологической патологии. Заболеваемость злокачественными новообразованиями на 100 000 населения России в 2017 г. составила 420,8, что на 3,0% выше уровня 2016 г. и на 23,2% — 2007 г. Число впервые выявленных случаев злокачественных новообразований в 2017 г. в Российской Федерации составило 617 177 случаев (в том числе 281 902 и 335 275 у пациентов мужского и женского пола соответственно). Распространенность злокачественных новообразований среди населения нашей страны в 2017 г. составила 2 475,3 на 100 000 населения, что выше уровня 2007 г. (1783,9) на 38,8%. Среди нозологических форм преобладают злокачественные новообразования молочной железы (18,4), тела матки (7,1%), предстательной железы (6,1%), ободочной кишки (5,8%), лимфатической и кроветворной ткани (5,7%), шейки матки (4,9%), почки (4,6%), прямой кишки (4,4%), щитовидной железы (4,4%), желудка (3,9%) и трахеи, бронхов, легкого (3,9%) [1, 2].

Метастатические поражение костей характерно для течения рака молочной железы, предстательной железы, легкого, почки и щитовидной железы. Реже происходит метастазирование в кости при злокачественных опухолях желудочно-кишечного тракта, яичников, меланоме, лимфоме. Метастатический рак значительно утяжеляет состояние больных, вызывая боли, патологические переломы, что ухудшает прогноз заболевания. Обменные нарушения при костных метастазах включают такое угрожающее жизни состояние, как гиперкальциемия, при отсутствии лечения которой выживаемость больных колеблется от 6 до 48 мес в зависимости от типа опухоли [3, 4].

Особое значение в лечении больных с костными метастазами имеет назначение препаратов, способных специфически влиять на костную ткань, — бисфосфонатов. На основе замещения азота в боковой цепи бисфосфонаты классифицируют на незамещенные и аминобисфосфонаты. Последние имеют наиболее выраженное сродство к гидроксиапатиту костей в связи с заменой атома водорода гидроксильной группой. На сегодняшний день последнее поколение бисфосфонатов, содержащих азотистое кольцо, — золедронат (зомета, акласта, рекласт, резокластин ФС, верокласт), является наиболее эффективным ингибитором остеорезорбции и входит в протоколы лечения пациентов с метастазами в кости. Существуют различия в механизме действия бисфосфонатов разных групп. Незамещенные бисфосфонаты действуют внутриклеточно, метаболизируясь в остеокластах до цитотоксичных аналогов аденозинтрифосфата. Азотсодержащие бисфосфонаты ингибируют пути обмена мевалоната, блокируя фермент фарнезилпирофосфатсинтетазу, разрушающий специфические сигнальные белки, необходимые для поддержания структуры и функции остеокластов; разрушение этих белков приводит к накоплению аномалий в остеокластах, что ускоряет их апоптоз, происходит разрушение цистоскелета остеобластов в результате разрушения ультраструктуры клетки, что приводит к дополнительному снижению эффекта резорбции кости [5, 6]. Существенным фактором, влияющим на течение остеонекроза костей лица, является то, что бисфосфонаты, вследствие своего высокого сродства с костной тканью, задерживаются в ней до тех пор, пока не резорбируются следующим поколением остеокластов, так как действие препаратов пролонгировано до 10 лет.

В настоящее время нет единства по поводу патогенеза данного заболевания. Многие научные источники описывают патогенетические механизмы бисфисфонатных остенекрозов челюстей как проявление типичного остеомиелита — инфекционно-аллергического гнойно-некротического процесса костной ткани, костного мозга и окружающих мягких тканей с замедленной регенерацией кости. По сути полная неспособность кости к регенерации, длительно текущий, не сопровождающийся секвестрацией патологический процесс данные литературы объясняют нарушением функции и апоптоза остеокластов с повреждением системы остеобласт—остеокласт. Отмечается токсическое действие бисфосфонатов на фибробласты и эндотелиальные клетки. Ведущую роль в формировании остеонекроза челюстей авторы придают хроническим инфекционно-воспалительным процессам челюстей (периодонтит, парадонтит), особенно в случаях с присоединением актиномицетов, а также новых форм дрожжей, спирохет и трепонем, связанных со снижением иммунитета при химиотерапии [7, 8].

Расширение показаний к применению группы бисфосфонатов сопряжено с ростом числа осложнений в виде остеонекроза челюстей. По данным отечественных и зарубежных авторов, поражение челюстей у пациентов, принимающих бисфосфонаты перорально, составляет от 0,02 до 7,8%, при внутривенном введении — до 18—27% от всех пациентов, в схему лечения которых введены препараты бисфосфонатного ряда. Отмечено, что у большинства пациентов (58%) остеонекрозом поражена нижняя челюсть, верхняя челюсть вовлечена в процесс у 27% пациентов, и обе челюсти затронуты у 15% из когорты больных. При этом формирование очага остенекроза на верхней челюсти в 100% наблюдений сопровождается развитием верхнечелюстного синусита.

Цель исследования — совершенствование диагностики и оказания специализированной медицинской помощи пациентам с бисфосфонтаным остеонекрозом челюстей.

На клинической базе ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова ДЗМ было проведено комплексное обследование 14 пациентов с бисфосфонтаным остеонекрозом челюстей: 10 (71,4%) женщин и 4 (28,6%) мужчин в возрасте от 45 до 75 лет. В возрастной группе от 45 до 55 лет оказались 2 (14,3%) больных, от 56 до 65 лет — 5 (35,7%) человек, от 66 до 75 лет — 5 (35,7%), старше 76 лет наблюдались 2 (14,3%) пациента. Все пациенты были направлены из районных поликлиник. С целью диагностики проводились клинический осмотр внешнего вида пациента, состояния полости рта, передняя риноскопия, оториноларингологическое обследование с применением эндоскопических методов, забор отделяемого очагов остеонекроза на бактериальный посев, забор костной ткани на гистологическое исследование. Лучевая диагностика заключалась в проведении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) костей лицевого скелета, по показаниям консультация терапевта, кардиолога и других специалистов.

В группе из 14 пациентов с бисфосфонатным остеонекрозом костей средней зоны лица у 9 женщин (64,3% от общей группы), в 2 (7,1%) случаях наблюдались пациентки с раком почки, у 3 (21,5%) мужчин регистрировался рак предстательной железы, в 1 (7,1%) случае — рак почки. Характерной особенностью явилось наличие у 100% пациентов отдаленных метастазов в кости и паренхиматозные органы: метастазирование в кости выявлено у 3 (21,4%) пациентов (1 мужчина, 2 женщины); в паренхиматозные органы — у 2 (14,3) (2 женщины). 9 (64,3%) больных (3 мужчины и 6 женщин) страдали метастатическим процессом в кости и паренхиматозные органы. Обращала на себя внимание длительность течения основного заболевания: длительность онкологического заболевания до 5 лет выявлена у 3 (21,4%) пациентов, у 10 (71,4%) — от 5 до 10 лет, более 10 лет — у 1 (7,2%) пациентки.

Лечение основного онкологического заболевания только хирургическим методом нами не регистрировалось, наибольшее число больных — 7 (50,0%) получали хирургическое и химиотерапевтическое лечение; химиотерапия, лучевая терапия, хирургическое лечение проводились 4 (28,6%) пациентам, 3 (21,4%) больных проходили только химиотерапию. Применение 1—2 химиопрепаратов (без учета бисфосфонатов) регистрировалось у 7 (50,0%) пациентов, в лечении остальных применялись более 2 лекарственных средств.

Препараты бисфосфонатного ряда в 100% случаев были представлены золидроновой кислотой при внутривенном введении ежемесячно, в большинстве наблюдений (9 пациентов, 64,3%) отмечалось более чем 10-кратное введение бисфосфоната, в 5 (35,7%) случаях до 10 раз. У 3 (21,4%) пациентов развитие остеонекроза челюсти регистрировалось после менее 5 введений бисфосфоната, у 11 (78,6%) пациентов после 5 и более введений. Сложность в выборе тактики лечения состояла в том, что 12 пациентов продолжали получать химиотерапию. В 50% случаев анестезиологический риск по ASA составлял III, IV класс. При осмотре полости рта у 10 (71,4%) пациентов отмечались участки оголенной кости альвеолярного края верхней челюсти в зоне моляров, при осмотре 4 больных были выявлены обширные участки патологических изменений кости в области моляров с переходом на клыковую ямку и фронтальные отделы челюсти. Патологический процесс во всех случаях имел характерный вид: лунки удаленных зубов «пустые», полное отсутствие грануляционной ткани как в полости лунок зубов, так и по периферии очагов некроза. Ткани имели серый цвет, мутное отделяемое с характерным запахом, не регистрировались клинические признаки формирования секвестров. При инструментальном обследовании кость сохраняла форму, имела достаточную прочность.

При анализе данных МСКТ костей верхней зоны лица и придаточных пазух носа обращала на себя внимание следующая особенность — структура кости, визуально охваченной патологическим процессом, либо имела признаки деструкции только по краю, либо не имела признаков изменения структуры, рентгенологические признаки формирования секвестров практически не отмечались. По данным лучевой диагностики гаймороэтмоидит выявлен у 10 больных, гемисинусит — у 4 пациентов.

У 12 больных при проведении передней риноскопии отмечалось сужение носовых ходов с той же стороны, где имелся синусит. Затруднение с обеих сторон отмечалось у 2 больных. Также во всех случаях с «больной стороны» отмечалась гиперплазия нижних и средних носовых раковин. Отделяемое из-под средней носовой раковины из естественного соустья верхнечелюстной пазухи было преимущественно гнойным у 10 (71,4%) пациентов. Слизистое отделяемое было отмечено у 4 (28,6) больных.

В результате комплексного обследования в отношении 7 (50%) пациентов была избрана консервативная тактика (пункции верхнечелюстной пазухи, антисептическая обработка зон некроза, антибактериальная и симптоматическая терапия). Щадящее хирургическое лечение — секвестрэктомия — выполнена у 3 (21,4%) пациентов. Выраженный некротический процесс, большое количество гнойного отделяемого и относительно стабильное общее состояние 4 пациентов позволили провести радикальную операция на верхнечелюстной пазухе. В результате радикальной операции заживление раны во всех случаях проходило с элементами вторичного заживления, превышая сроки нормальной эпителизации на 20—25%; в 2 случаях сохраняются точечные оро-антральные свищи, требующие последующего иссечения; послеоперационное состояние верхнечелюстной пазухи характеризовалось длительной, до 12—20 нед, экссудацией, однако рецидивы синусита не отмечались; во всех случаях на этапе послеоперационного наблюдения рецидивы остеонекроза не обнаружены (сроки наблюдения 10—14 мес); отсутствие переходной складки, частичная или полная вторичная адентия с неудовлетворительной санацией полости рта препятствуют ортопедической реабилитации пациента.

Пациентка Б., 58 лет, не работает, поступила в отделение оториноларингологии ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова с диагнозом: остеонекроз верхней челюсти справа в области лунок зубов 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, ретенция, дистопия зуба 1.8. Обострение хронического правостороннего гаймороэтмоидита. Множественный осложненный кариес. Рак молочной железы с метастазами в позвоночник, ребра. Состояние после химиотерапии.

В анамнезе: больна с 2012 г., проведена операция — радикальная мастэктомия, с 2012 по 2017 г. получала 6 курсов химиотерапии — циклофосфан 850 мг внутривенно, доксорубицин — 85 мг внутривенно, 5-фторурацил — 850 мг внутривенно, золедроновая кислота 4 мг внутривенно 1 раз в месяц с 2016 г. по 2018 г., летрозол 2,5 мг 1 раз/сут ежедневно с 2012 г. по настоящее время.

Ранее в поликлинике по месту жительства установлен диагноз — системный парадонтит 2—3-й степени, периодонтит зуба 1.5. Зуб 1.5 удален, с последующим осложнением: периостит, остеонекроз, синусит.

В стационаре: клиническо-лабораторная, лучевая диагностика, консультация врача терапевта, анестезиолога. На МСКТ участок некроза 24×33 мм, не визуализируется граница измененной кости верхней челюсти (рис. 1).

1. Для правильной постановки диагноза, планирования хирургического лечения, особенно у тяжелых пациентов с высоким анестезиологическим риском, требуется детализация диагностики зоны остеонекроза.

2. Тактика применения препаратов для лечения остеопороза и других поражений кости требует дальнейшего изучения, так как в связи с развитием остеонекроза челюсти введение бисфосфонатов прекращается.

3. При оказании всех видов стоматологический помощи пациентам с остеонекрозом челюсти все манипуляции должны носить максимально щадящий характер.

4. Необходима разработка четких показаний к консервативному лечению пациентов, которым невозможно проводить хирургическое лечение из-за тяжести основного заболевания.

Исследование не имело спонсорской поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Хелминская Н.М. — e-mail: khelminskaya@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3627-9109

Магомедов М.М. — e-mail: magalor62@mail.ru

Гончарова А.В. — e-mail: shush79@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-5926-8541

Кравец В.И. — e-mail: vi_kravets@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6345-3993

Краснов Н.М. — e-mail: krasnov.n@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-1394-251

Багдасарян А.А. — e-mail: bagdasaryan_aa@rsmu.ru; https://orcid.org/0000-0003-4426-3534

Автор, ответственный за переписку: Хелминская Н.М. — e-mail: khelminskaya@mail.ru

Хелминская Н.М., Магомедов М.М., Гончарова А.В., Кравец В.И., Краснов Н.М., Багдасарян А.А. Опыт междисциплинарного подхода к диагностике и лечению пациентов с бисфосфонатным остеонекрозом верхней челюсти. Вестник оториноларингологии. 2019;84(5):44-47. https://doi.org/10.17116/otorino201984051