Остроумова О.Д.

Кафедра факультетской терапии и профессиональных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, Москва

Ших Е.В.

Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова"

Реброва Е.В.

Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия, 119991

Рязанова А.Ю.

Кафедра клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсом клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ «Волгоградского государственного медицинского университета» Минздрава России, Волгоград, Россия, 400131

Переверзев А.П.

ОСП «Российский геронтологический научно-клинический центр ФГБОУ ОВ Российского национального медицинского исследовательского университета им. Н.И. Пирогова» Минздрава России», Москва, Россия

Лекарственно-индуцированная тугоухость как проявление лекарственно-индуцированной ототоксичности

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2019;84(4): 72-80

Просмотров : 3590

Загрузок : 95

Как цитировать

Остроумова О. Д., Ших Е. В., Реброва Е. В., Рязанова А. Ю., Переверзев А. П. Лекарственно-индуцированная тугоухость как проявление лекарственно-индуцированной ототоксичности. Вестник оториноларингологии. 2019;84(4):72-80.
Ostroumova O D, Shikh E V, Rebrova E V, Ryazanova A Yu, Pereverzev A P. Drug-induced hearing loss as a manifestation of drug-induced ototoxicity. Vestnik Oto-Rino-Laringologii. 2019;84(4):72-80.
https://doi.org/10.17116/otorino20198404172

Авторы:

Остроумова О.Д.

Кафедра факультетской терапии и профессиональных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, Москва

Все авторы (5)

Потеря слуха или его ухудшение — довольно распространенное осложнение лекарственной терапии. Проблемы со слухом могут вызвать более 300 медицинских препаратов, их называют ототоксичными [1]. Способность лекарственных средств (ЛС) оказывать ототоксичное действие изучается с 1800 г., когда стало известно, что хинин и ацетилсалициловая кислота (АСК) способны вызвать головокружение, шум в ушах (tinnitus) и потерю слуха [2]. Ототоксичность аминогликозидов была описана в 1944 г., когда было обнаружено, что стрептомицин вызывает потерю слуха и вестибулярные нарушения у пациентов, страдающих туберкулезом [3]. С тех пор и другие препараты, такие как блокаторы кальциевых каналов (БКК), петлевые диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), препараты платины, были добавлены в список ототоксических ЛС, и этот список до сих пор пополняется. В данной статье будут рассмотрены именно лекарственные препараты, имеющие ототропность, зарегистрированные на территории Российской Федерации (табл. 1),

Таблица 1. Лекарственные средства, вызывающие ототоксичность Примечание. Частота нежелательных лекарственных реакций: А — >10%, B — 1—10%, С — 0,1—1%, Cм — <1%, D — 0,01—0,1%, Dм — <0,1%, Dм2 — <0,2%, E — <0,01%, Н — частота неизвестна.
однако существует ряд обладающих ототоксическими свойствами химических веществ, не используемых на территории Российской Федерации (например, кокаин).

Ототоксичность, вызванная приемом ЛС, связана с функциональным нарушением внутреннего уха (улитки и/или вестибулярного аппарата) или VIII пары черепно-мозговых нервов. В данной статье будет рассматриваться негативное влияние на орган слуха только ЛС, наиболее часто применяемых в клинической практике. Аминогликозиды, например, могут одновременно вызывать повреждение как улитки (кохлеотоксичность), так и вестибулярного аппарата. Кохлеотоксичность Л.С. может проявляться полной или частичной потерей слуха, наиболее часто необратимой, шумом в ушах (tinnitus) и гиперакузисом (повышенной чувствительностью к повседневным звукам), а также трудностями с распознаванием речи, особенно при наличии фонового шума. Тиннитус, который часто является одним из первых симптомов повреждения, описывается пациентами как рев, щелчки, шипение или жужжание, он может быть тихим или громким, с высоким или низким тоном. Вестибулотоксичность может проявляться в виде общего нарушения равновесия, неустойчивости при ходьбе или атаксической походки, связанной с отсутствием произвольно скоординированных мышечных движений, осциллопсии, проявляющейся в виде субъективного ощущения движения окружающей среды, нистагма, непроизвольного аномального движения глаз и/или головокружения (вертиго) [4—6]. Вестибулярные нарушения повышают риск падений и переломов, особенно у пожилых пациентов [4—6].

Распространенность. Хотя случаи ЛС-индуцированной ототоксичности хорошо известны и задокументированы, распространенность этой нежелательной лекарственной реакции (НЛР) неизвестна, что связано с существованием разнообразных критериев для определения ототоксичности, широким спектром реакций на ЛС в разных этнических группах, использованием различных аудиологических протоколов для оценки нарушений и отсутствием настороженности в отношении отологических симптомов, поскольку они либо обратимы, либо не угрожают жизни.

Очень часто (более 10%) нарушения слуха вызывают противоопухолевые препараты на основе платины, часто (1—10%) — аминогликозиды (амикацин, тобрамицин), НПВП (ибупрофен). Частота НЛР со стороны органов слуха может находиться в четкой зависимости от дозы ЛС, так, например, шум в ушах развивается только при приеме высоких доз ацетилсалициловой кислоты (более 3 г), хинин вызывает поражение органа слуха при плазменной концентрации выше 10 мкг/мл, а гентамицин — при пиковой концентрации более 10 мкг/мл или остаточной — более 2 мкг/мл [7].

Механизмы ототоксичности различных групп препаратов, а также механизмы острой и хронической токсичности отличаются. Действие некоторых из них приводит к обратимым нарушениям, других — к необратимым. В улитке ототоксичные препараты повреждают в основном две мишени: кортиев орган (особенно внешние волосковые клетки) и сосудистую полоску. В связи с тем, что способность к регенерации волосковых и поддерживающих клеток невелика, значительное их повреждение обычно приводит к необратимой тугоухости. Гибель волосковых клеток, как правило, обусловлена некрозом и воспалением, но в последнее время выявлено, что многие ототоксичные препараты вызывают апоптоз этих клеток [8].

Сенсорные структуры слуховой и вестибулярной систем находятся за гематолабиринтным барьером, похожим на гематоэнцефалический барьер [9]. Теоретически только ионы, аминокислоты, сахара и другие соединения, необходимые для нормального функционирования клеток внутреннего уха, должны транспортироваться через него [9]. Любое повреждение барьера, включая ототоксины, которые могут проникать через гематолабиринтный барьер, немедленно вызывает потерю эндолимфатического потенциала с последующим повышением порога восприятия сенсорного сигнала [9]. Клинически это проявляется потерей слуха [9]. Общий механизм действия ЛС, которые вызывают ототоксичность, видимо, связан с образованием активных форм кислорода [10]. Первоначально ототоксичные ЛС воздействуют на сенсорные клетки в базальной области улитки, где обрабатываются высокочастотные звуки. Таким образом, изменения слуха в начальных стадиях выявляются на самых высоких звуковых частотах.

Диагностика. Для выявления и мониторинга ототоксичности ЛС можно использовать тональную аудиометрию на типовых частотах, оценивающую слух в речевом диапазоне, а также позволяющую выявить коморбидную патологию, которая может повлиять на результаты тестирования. Однако данный метод исследования менее чувствителен для обнаружения ранних симптомов ототоксического действия ЛС и имеет ограниченный спектр тестируемых частот. Высокочастотная аудиометрия — это самый чувствительный тест для выявления ранних повреждений внутреннего уха. Американская ассоциация речи и слуха (American Speech-language-hearing Association, ASHA) разработала критерии для установления ототоксичности при проведении данного вида исследования. Однако эта процедура не стандартизирована, и имеются определенные трудности при ее проведении у пациентов с выраженными нарушениями слуха [11].

Отоакустическая эмиссия — объективный тест, позволяющий оценить состояние наружных волосковых клеток улитки. Достоинствами метода являются высокая чувствительность при ранних ототоксических изменениях, возможность применения в детском возрасте, в том числе у новорожденных, однако существуют вариабельность результатов теста (зависимость от глубины введения и других факторов, в том числе от патологии среднего уха), трудности в проведении у пациентов с потерей слуха. Критерии для диагностики ототоксичности по результатам отоакустической эмиссии встречаются в литературе, но отсутствует единый принятый стандарт. Существует также объективный метод определения степени нарушения слуха — компьютерная регистрация коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП). Данный метод показал высокую надежность результатов при повторных измерениях, носит неинвазивный характер, его можно применять при умеренных потерях слуха. Однако данное исследование характеризуется высокой длительностью процедуры и ограничением по исследованиям высоких частот [5].

ASHA разработала критерии, позволяющие оценить ототоксичность препаратов на ранних стадиях. Также ASHA рекомендует применять критерии Chang grading system и Tune grading system, позволяющие зафиксировать порог восприятия высоких частот и оценить степень потери слуха. Для раннего выявления и последующего мониторинга ототоксичности ASHA рекомендует применять на практике обе эти классификации (ASHA и Chang grading system/Tune grading system) (табл. 2).

Таблица 2. Критерии ASHA для установления ототоксичности ЛС по данным высокочастотной аудиометрии [11]

Факторы риска. Распространенность и степень поражения слухового аппарата зависят от дозы ототоксичного ЛС и также могут зависеть от таких факторов, как [11, 12]:

— возраст (риск выше у пожилых больных и детей);

— пол (мужской);

— сопутствующие заболевания и состояния, такие как хроническая сердечная недостаточность, почечная и печеночная недостаточность, менингит, исходная дегидратация, гипоальбуминемия, электролитные нарушения, повышение концентрации сывороточного железа, анемия, лихорадка;

— диета с ограничением магния, цинка и белка;

— воздействие радиации на область головы;

— генетическая предрасположенность (мутация митохондриальной РНК);

— воздействие высокого шумового фона;

— степень ототоксичности ЛС, способ применения, продолжительность терапии (более 14 дней), биодоступность и скорость элиминации, одновременное или последовательное применение ≥2 ототоксичных ЛС;

— ранее существующие нарушения слуха;

— перфорация барабанной перепонки (для препаратов местного действия);

— пребывание в отделении интенсивной терапии новорожденных.

Среди многих групп препаратов, вызывающих ототоксичность, наибольший интерес представляют препараты, часто вызывающие данную НЛР, такие как противоопухолевые препараты на основе платины и противомалярийные препараты, а также препараты, наиболее часто применяемые в общей практике, такие как аминогликозиды, НПВП, петлевые диуретики.

Противоопухолевые ЛС. Цисплатин и карбоплатин — эффективные противоопухолевые препараты, широко использующиеся для лечения рака легкого, яичника, предстательной железы, молочной железы, тела и шейки матки и других злокачественных новообразований. К сожалению, ототоксичность является достаточно часто встречающимся побочным эффектом химиотерапии ЛС на основе платины [13—15].

Препараты платины накапливаются в различных структурах завитка, в основном в сосудистой полоске. Первыми повреждаются клетки Дейтерса. С увеличением дозы и при длительном действии препарата платины процесс дегенерации распространяется от базального до апикального завитка, привлекая к нему внешние, а затем и внутренние волосковые клетки [15].

Клинически у пациентов обычно развивается прогрессирующая двусторонняя и необратимая нейросенсорная тугоухость. По данным разных авторов [13, 14, 16], ототоксичность цисплатина встречается в 23—50% случаев его применения у взрослых и до 60% — у детей.

В своем независимом когортном исследовании О.Л. Миронович и соавт. [17] подтвердили значительную изменчивость ототоксических эффектов цисплатина у 50 пациентов, получавших одинаковую дозу этого препарата. Выборка была разделена на две группы: 16 пациентов, у которых развилась потеря слуха, и 34 пациента, чей слух остался сохранным. При однократном анализе типирования полиморфных вариантов генов ДНК ни для одного из однонуклеотидных полиморфизмов ассоциация с риском развития ототоксичности не была обнаружена.

Аминогликозиды. Е. Walter и соавт. [2] в середине прошлого века (1963 г.) среди 1150 пациентов, получающих стрептомицин для лечения туберкулеза, у 12 (1%) человек выявили значительное ухудшение слуха, при этом 2 из 12 пациентов получали стрептомицин в низких дозах, 6 — в средних и 4 — в высоких.

В настоящее время данные об ототоксичности аминогликозидов существенно различаются: частота повреждения кохлеарного аппарата при применении аминогликозидов, по данным разных авторов, колеблется от 7 до 90% [18].

По данным ASHA, фактическая частота кохлеотоксичности, связанной с назначением аминогликозидов, неясна из-за непоследовательного представления результатов исследований, различий в их дизайне и методологии, применения различных критериев для определения нарушения слуха [19].

Так, в исследовании G. Al-Malky и соавт. [20] частота нарушений слуха, диагностируемых с применением высокочастотной аудиометрии, на фоне терапии амикацином или тобрамицином в течение 14 дней составила 21%.

L. Ramma и T. Ibekwe [21], исследуя костную проводимость звука, сообщали о 49% случаев кохлеотоксичности среди пациентов, получающих канамицин или амикацин в течение 1—18 мес.

M. Hotz и соавт. [22] с помощью метода отоакустической эмиссии указали на 90% случаев возникновения кохлеотоксичности после применения амикацина в течение 12 дней и более.

Считается, что в первую очередь при повреждении улитки нарушается восприятие высоких частот, поэтому методы, исследующие эти высокие частоты, более чувствительны к обнаружению повреждения улитки, чем стандартные частотные методы (≤8 кГц) [20].

Аминогликозиды оказывают негативное влияние на внутреннее ухо, причем некоторые из них повреждают кортиев орган, другие — преимущественно вестибулярные структуры лабиринта; аминогликозиды могут вызвать дегенеративные изменения ампулярных и отолитовых рецепторов [23]. Необходимо отметить, что существует генетическая предрасположенность некоторых людей к проявлению ототоксичных свойств аминогликозидов. Кроме того, ряд авторов указывают на то, что пожилой возраст является фактором риска, учащающим ототоксичность аминогликозидов по причине нарушений мозгового кровообращения и развития отосклероза [24—26].

Различные аминогликозиды различаются по уровню ототоксичности, например канамицин является более кохлеотоксичным, чем стрептомицин. Более того, стрептомицин оказывает более выраженное вестибулотоксичное действие при минимальном влиянии на слух [27, 28].

Гентамицин оказывает такое же влияние на слух, как и стрептомицин [29]. Напротив, негативное действие канамицина на слух в основном более выражено, поскольку он разрушает наружные волосковые клетки в улитке [28, 30]. Амикацин, полусинтетическое производное канамицина, обладает действием, схожим с таковым канамицина [31].

Петлевые диуретики. Ототоксичность петлевых диуретиков, в частности фуросемида, невысока (частота развития ототоксичности 6—7%) и, как правило, носит обратимый характер. Этакриновая кислота или фуросемид вызывают только временную потерю слуха, редко постоянную глухоту, если не применяются при тяжелой острой или хронической почечной недостаточности или одновременно с другими ототоксичными препаратами [32]. Взаимодействию Л.С. отводится большая роль: так, сочетание петлевых диуретиков с другими ототоксичными препаратами, например аминогликозидами, значительно повышает риск развития данной НЛР, в том числе вследствие снижения выведения аминогликозидов в результате уменьшения скорости клубочковой фильтрации, провоцируемой диуретиками [33].

За последние 2 десятилетия был достигнут значительный прогресс в понимании ототоксических эффектов и механизмов, лежащих в основе развития данной НЛР петлевых диуретиков. Петлевые диуретики вызывают особые патологические изменения в улитке, например образование отечных пространств в эпителии stria vascularis, что приводит к быстрому снижению эндолимфатического потенциала. Недавние исследования показали, что диуретики могут вызывать местную вазоконстрикцию в результате секреции ренина и образования ангиотензина. Плотные соединения в гематокохлеарном барьере препятствуют проникновению токсичных молекул и патогенов в улитку, но когда диуретики вызывают преходящую ишемию, барьер временно разрушается, позволяя проникать токсичным химическим веществам или патогенам [34].

В африканском регионе наиболее часто ототоксический эффект оказывают противомалярийные препараты. Еще в 1979 г. D. Mukherjee и K. Mukherjee [35] указали на применение хинина как наиболее частую причину потери слуха.

В 2012 г. по данным 5-летнего наблюдения пациентов университетского госпиталя с ЛС-индуцированной ототоксичностью в Бенине G. Obasikene и соавт. [36] также указывают на хинин и хорохин, прием которых пациентами мог стать причиной нарушения слуха в 25,3% случаев.

Концентрация хинина в крови свыше 0,2 мг/мл, обнаруженная у пилотов, погибших в авиационных катастрофах, позволяет предположить в качестве причины токсичность хинина [37, 38]. Ототоксический эффект хинина обусловлен вазоконстрикцией в мелких сосудах улитки и васкулярной стрии. Длительное введение высоких доз хинина у многих пациентов приводило к потере наружных волосковых клеток. Также хинин может оказывать негативное влияние на кровоток в улитке.

Ототоксический эффект салицилатов в настоящее время встречается редко. Это связано с тем, что АСК в настоящее время обычно используется в низких суточных дозах. C. Cuffel и J. Guyot [39] в 2013 г. сообщили о нескольких наблюдениях временной потери слуха, тиннитуса и головокружения на фоне применения АСК. Такие интоксикации встречаются при дозах АСК, достигающих нескольких граммов. Данные расстройства, вызванные АСК, были полностью обратимыми.

Еще в 1973 г. E. Mongan и соавт. [40] анализировали 52 наблюдения развития шума в ушах, вызванного приемом АСК, и пришли к выводу, что суточная доза АСК, которая может привести к развитию данной НЛР, варьирует от 3,6 до 10,8 г.

Ототоксичность салицилатов проявляется вследствие нарушения проводимости мембран волосковых клеток, которые влияют на биоэлектрические процессы завитка.

Следует обратить внимание и на ототоксичность препаратов, которые используют местно в лечении воспалений среднего уха, в частности антибактериальные и антисептические ушные капли. Воспаление среднего уха повышает проницательность окон лабиринта для Л.С. Таким образом, ототоксичные антибиотики при введении лекарств в наружный слуховой проход могут вызвать перцептивное поражение слуха. Помимо этого, некоторые составные части ушных капель (пропиленгликоль, хлоргексидин) могут оказывать токсическое воздействие на внутреннее ухо [8].

Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5. За последние 10 лет накопились данные, свидетельствующие о негативном влиянии на орган слуха ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5). В клиническом исследовании S. Okuyucu и соавт. [41] сообщили о значительной, но обратимой односторонней потере слуха у 4 из 18 пациентов, принимающих ингибиторы ФДЭ5. Гораздо более крупное эпидемиологическое исследование, проведенное в США и опубликованное через 1 год G. McGwin [42], оценивало возможную взаимосвязь между потерей слуха и использованием ингибиторов ФДЭ5 в популяции. В исследовании приняли участие более 11 тыс. мужчин в возрасте 40 лет и старше. Результаты показали, что мужчины с потерей слуха более чем в 2 раза чаще используют ингибиторы ФДЭ5, однако установить причинно-следственную связь в рамках этого исследования не удалось.

В 2011 г. A. Khan и соавт. [43] опубликовали отчет, основанный на данных, предоставленных органами фармаконадзора Европы, Америки, Восточной Азии и Австралии. На фоне приема ингибиторов ФДЭ5 авторы зарегистрировали 47 случаев нейросенсорной тугоухости, большинство из которых — односторонние. Почти 70% испытуемых (средний возраст 56,6 года, соотношение мужчин и женщин 7:1) сообщили о потере слуха в течение 24 ч после приема ингибиторов ФДЭ5.

В 2013 г. M. Barreto и F. Bahmad [44] описали одностороннюю внезапную сенсоневральную потерю слуха у 2 мужчин (37 и 43 лет), которые применяли ингибиторы ФДЭ5. Время возникновения жалоб и дозировка ингибиторов ФДЭ5 не учитывалась. Помимо сенсоневральной тугоухости, у обоих пациентов наблюдались головокружение и шум в ушах. После проведения комбинированной терапии, состоящей из перорального и интратимпанального введения стероидов, один из пациентов частично выздоровел, состояние второго осталось неизменным. Под внезапной глухотой понимают сенсоневральную тугоухость, которая имеет внезапное начало и причина которой неизвестна. При этом может быть поражено внутреннее ухо и/или вовлечены пути центрального слухового аппарата, интенсивность субъективных ощущений у пациентов колеблется — от легкого ощущения заложенности уха до полной потери слуха, в 25% случаев и более это явление обратимое [45—47]. Шум в ушах может также варьировать по интенсивности и встречается в 70% случаев [48]. Внезапная сенсоневральная тугоухость — довольно вариабельное явление (с полным или частичным спонтанным восстановлением), но в ряде случаев она может приводить к необратимой потере слуха [45]. При гистопатологическом исследовании височной кости после перенесенного эпизода внезапной потери слуха были выявлены значительная потеря кохлеарных нейронов, а также отсутствие клеток кохлеарного базального поворота, что объясняет потерю слуха на высоких частотах [49].

Ассоциация внезапной нейросенсорной тугоухости с приемом ингибиторов ФДЭ5 свидетельствует о том, что их применение необходимо рассматривать как фактор риска развития ототоксичности, что указывает на необходимость дальнейших исследований ототропности этого класса препаратов.

Профилактика

Ряд ЛС с потенциальными ототоксическим эффектом обычно применяют в качестве стандартной терапии при многих типах рака [50]. Эти Л.С. не могут быть легко заменены альтернативными схемами лечения. Поэтому для предотвращения ототоксичности требуется индивидуальная программа мониторинга ототоксичности в сотрудничестве с онкологами. Это поможет выявить нарушения слуха на раннем этапе и принять профилактические меры до того, как потеря слуха станет необратимой и/или затрудняющей повседневную активность. Другая стратегия включает получение персонализированного профиля риска ототоксичности перед началом лечения, который помог бы медицинским работникам предсказать вероятную дозу, которая может приводить к значительным изменениям слуха, в соответствии с критериями ASHA [51]. Протокол мониторинга ототоксичности должен быть дополнен генетическим скринингом для выявления лиц с предрасположенностью к развитию данной НЛР. Эти меры могут предотвратить назначение потенциально ототоксических препаратов и последующую потерю слуха у предрасположенных лиц.

Перед назначением потенциального ототоксичного ЛС следует провести исходную оценку слуха и определить факторы риска. При введении ототоксичного ЛС аудиологический мониторинг следует проводить немедленно при появлении жалоб со стороны органа слуха или спустя 72 ч после применения ЛС при отсутствии жалоб. Повторное измерение слуха рекомендуют проводить через 1 нед, 3 и 6 мес и далее ежегодно, и через 10 лет после применения ототоксичного ЛС [50].

Помимо аудиологического мониторинга ототоксичности, для снижения риска развития НЛР также следует избегать быстрого внутривенного введения таких ЛС, ограничивать длительность терапии и курсовую дозу [12].

Достаточно большое количество исследований на лабораторных животных и in vitro продемонстрировали эффективность отопротективных средств для профилактики ототоксичности. Есть ограниченное количество клинических испытаний, посвященных отопротекторам, однако дизайн исследования (отсутствие контрольной группы, размер выборки) и полученные клинические результаты не позволяют с высокой степенью достоверности рекомендовать эти препараты [52—56]. Так, для профилактики нарушения слуха на фоне приема цисплатина были исследованы такие вещества, как тиосульфат натрия, амифостин и N-ацетилцистеин. Исследователи пришли к выводу, что, хотя системное введение этих агентов может уменьшить потерю слуха, вызванную цисплатином, это также может снизить противоопухолевую эффективность препаратов [52, 57—59]. Поэтому были предприняты попытки разработки альтернативных подходов, таких как задержка введения тиосульфата натрия в течение нескольких часов после введения цисплатина плюс внутрибрюшинное введение этих агентов, чтобы сохранить и отопротекцию, и противоопухолевую активность цисплатина. Клиническое исследование показало, что внутрибрюшинное введение N-ацетилцистеина имеет положительный эффект для предотвращения ототоксичности, вызванной цисплатином [53]. Аналогичное исследование введения дексаметазона внутрь барабанной полости также дало положительные результаты [60]. В качестве возможных отопротекторов также предлагаются такие препараты, как альфа-токоферол, альфа-меланоцитстимулирующий гормон, мелатонин, этакриновая кислота, нейротрофический пептид OR 2766, глиальный нейротрофический фактор, глутатион, железосвязывающие комплексообразователи, сепуроксид дисмутаза [12]. Несмотря на то что салицилаты и этакриновая кислота сами могут оказывать негативное влияние на орган слуха, их применение рассматривается для профилактики ототоксичности, вызванной другими ЛС. В исследованиях на животных было показано, что салицилаты связывают ионы железа и могут выступать в качестве антиоксидантов, оказывая отопротективный эффект при приеме гентамицина, не снижая антимикробную эффективность последнего [12]. Введение этакриновой кислоты в эксперименте с достижением высокой плазменной концентрации гентамицина приводит к более быстрому снижению концентрации гентамицина в эндолимфе внутреннего уха, предотвращая потерю волосковых клеток и нарушение порога потенциала действия [12].

Ведение пациентов с лекарственно-индуцированной ототоксичностью

При обратимых нарушениях со стороны органа слуха, которые развиваются, например, при применении салицилатов или петлевых диуретиков, следует отменить указанные препараты [12]. Наиболее часто шум в ушах прекращается через несколько дней [12]. Когда ототоксичный препарат невозможно отменить и/или нарушения слуха необратимы, требуется специальное лечение. При тяжелой постоянной потере слуха необходимы слуховые аппараты или кохлеарные импланты [12].

Для лечения тиннитуса были исследованы различные препараты, однако их применение вызывает большие вопросы, так как многие из рекомендованных ЛС сами по себе могут привести к появлению шума в ушах, например бензодиазепины, фуросемид, лидокаин, преднизолон, метформин. Ни один из изученных препаратов не был способен уменьшить шум в ушах. Некоторые антиоксиданты, возможно, могли быть эффективны для лечения данной НЛР, однако на сегодняшний день нет исследований их применения в клинической практике [13].

По данным С.В. Лиленко [61], применение препаратов, содержащих комплекс нейротропных витаминов, способствует усилению лечебного эффекта при развившемся ототоксикозе после применения антибиотиков и обеспечивает профилактику кохлеовестибулярных расстройств в случае назначения антибактериальных препаратов группы аминогликозидов.

Экспериментальные данные Н.Н. Петровой и соавт. [62] свидетельствуют о возможности предотвращения клеточной гибели и возможной регуляции развивающегося при сенсоневральной тугоухости апоптоза путем использования мелатонина.

Основным методом лечения шума в ушах (tinnitus) остаются применение индивидуально подобранных шумовых маскирующих устройств и когнитивно-поведенческая терапия, при которой человека учат отвлекаться от шума, расслабляться, не слышать его. Шумовые маскирующие устройства работают на подобранной частоте, заглушая шум в ушах, их можно сочетать со слуховым аппаратом или использовать самостоятельно [13]. В лечении вестибулярных нарушений также продолжают изучаться возможность применения таких препаратов, как антигистаминные, триметадион, пластыри со скополамином [13]. Также рекомендуют лечебно-профилактическую физкультуру, направленную на вестибулярную компенсацию, в том числе за счет подключения зрительной и проприоцептивной чувствительности [13].

Заключение

Список ЛС, способных оказывать ототоксический эффект, носящий как обратимый, так и необратимый характер, достаточно велик, а механизмы ототоксичного воздействия сложны и многообразны. К сожалению, потеря слуха, связанная с фармакотерапией, может длительное время оставаться незамеченной до того момента, когда начинаются проблемы с пониманием речи. Также и вестибулярные нарушения часто уже диагностируются на стадиях, когда у пациента возникают серьезные проблемы с равновесием. Поэтому раннее выявление потери слуха, вызванной ототоксическими ЛС, своевременные мероприятия по коррекции выявленных нарушений, включающие в том числе возможную отмену ототоксических препаратов, а также профилактика развития данной НлР имеют очень важное значение. Мониторинг степени нарушения слуха дает возможность для рассмотрения альтернативных схем лечения, направленных на минимизацию или предотвращение прогрессирования потери слуха. В процессе мониторинга ототоксического действия ЛС велика роль клинического фармаколога и аудиолога, консультация указанных специалистов может помочь лечащему врачу в выборе адекватной тактики ведения пациентов [5].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Остроумова О.Д. — e-mail: ostroumova.olga@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-0795-8225

Ших Е.В. — e-mail: chih@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-6589-7654

Реброва Е.В. — e-mail: katrina1987@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0002-4374-9754

Рязанова А.Ю. — e-mail: nastasyakus@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-4778-5015

Переверзев А.П. — https://orcid.org/0000-0001-7168-3636

Автор, ответственный за переписку: Остроумова О.Д. — e-mail: ostroumova.olga@mail.ru

Остроумова О.Д., Ших Е.В., Реброва Е.В., Рязанова А.Ю., Переверзев А.П. Лекарственно-индуцированная тугоухость как проявление лекарственно-индуцированной ототоксичности. Вестник оториноларингологии. 2019;84(4):72-80. https://doi.org/otorino201984041

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail