Описанный впервые в 1969 г. J. Rosai и R. Dorfman [1] синусный гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией (СГМЛ) — болезнь Розаи—Дорфмана представляет собой редкое неизвестной этиологии доброкачественное неопухолевое заболевание, характеризующееся накоплением пролиферирующих гистиоцитов в синусах лимфатических узлов, в результате чего происходит их массивное увеличение. СГМЛ относится к группе так называемых заболеваний с атипичными клеточными нарушениями лимфатических узлов. Атипия в данном случае проявляется тем, что ненормальное увеличение количества гистиоцитов происходит в результате выраженного фагоцитоза ими клеток лимфоидного ряда. Редкость заболевания, противоречивость различных описаний, неопределенность специфических гистиоцитарных маркеров и четких методов определения клональности, а также существование ряда близких клинических и гистологических состояний реактивного инфекционного и опухолевого происхождения делают это заболевание сложным для диагностики. По данным Гематологического научного центра РАМН, более чем у 50% больных с синусным гистиоцитозом в дальнейшем выявляются онкогематологические заболевания [2].

Этиология СГМЛ остается неизвестной, и хотя его клинические проявления и гистологическая картина сходны с наблюдаемыми при инфекционных процессах, микроорганизмы при СГМЛ до настоящего времени не идентифицированы [3]. Предполагают, что в патогенезе СГМЛ имеют значение повсеместно распространенные вирус герпеса 6-го типа и вирус Эпштейна—Барр, которых обнаруживают более чем у 50% больных СГМЛ [3, 4]. Данные молекулярных исследований указывают на то, что СГМЛ — поликлональное заболевание [5].

После создания в 1990 г. регистра пациентов, страдающих СГМЛ, выяснилось, что клинические признаки достаточно разнообразны: если в первых описаниях упоминалось заболевание с выраженной двусторонней лимфаденопатией с поражением преимущественно шейных узлов у маленьких детей негроидной расы [1, 6], то анализ регистра показал, что возраст больных варьирует от новорожденности до 74 лет, мужчины заболевают в 1,5 раза чаще женщин, наряду с «излюбленной» локализацией в шейных лимфоузлах могут быть поражены и другие группы лимфатических узлов, а у 40% больных выявляют экстранодальные очаги поражения [3]. В большинстве случаев локализованная лимфаденопатия является первым и единственным проявлением заболевания, хотя описаны случаи СГМЛ в виде псевдоопухолей на коже, орбите, в среднем ухе, верхних дыхательных путях, желудочно-кишечном тракте, мозговых оболочках и др. [2, 7—14].

Чаще заболевание имеет доброкачественное течение, склонное к спонтанной регрессии, сопровождающееся частыми рецидивами, однако лимфаденит может персистировать годами. Клиническая картина СГМЛ характеризуется массивной лимфаденопатией с преимущественным поражением шейных лимфатических узлов, отсутствием симптомов интоксикации. Помимо увеличения лимфатических узлов и экстранодальных очагов, при обострении наблюдается лихорадка, лейкоцитоз, повышение СОЭ. У ряда больных отмечаются нарушения уровня сывороточных белков в виде умеренной поликлональной гипергаммаглобулинемии. У части пациентов встречаются те или иные признаки поражения иммунной системы: полиартралгия, бронхолегочные поражения или гемолитическая анемия, предшествующие развитию СГМЛ или развивающиеся в дебюте [2, 15].

Диагноз устанавливается исключительно на основании морфологического исследования биопсийного материала. Микроскопически структура лимфатического узла обычно нарушена за счет резко выраженного расширения синусов, стертости фолликулов и герминальных центров. Характерными признаками являются склерозирование капсулы и перикапсулярное разрастание соединительнотканных волокон и жировой ткани. Растянутые синусы и медуллярные тяжи содержат смешанную популяцию клеток, представленную полиморфно-клеточными лейкоцитами и лимфоцитами, однако преобладающей популяцией являются гистиоциты, характеризующиеся выраженным полиморфизмом. Это крупные клетки с большой светлой, иногда вакуолизированной цитоплазмой с одним или несколькими вогнутыми ядрами. Митозы наблюдаются редко. Внутрицитоплазменные вакуоли содержат фагоцитированные лимфоциты, эритроциты или нейтрофилы, они не подвергаются воздействию цитолитических ферментов. Некоторые клетки, особенно лимфоциты, способны жить в вакуолях (феномен эмпериополеза), другие постепенно деградируют, формируя ядерные фрагменты. Некоторые вакуоли содержат только остатки ядер деградировавших клеток или липиды, которые хорошо окрашиваются суданом. В мозговом слое отмечаются многочисленные плазматические клетки, часть из которых двуядерные. Эозинофилы встречаются редко. Некроза также не отмечается. Микроскопическая картина экстранодальных очагов СГМЛ сходна с наблюдаемой в лимфатических узлах, хотя экстранодальные очаги характеризуются более выраженным фиброзом, менее выраженным скоплением гистиоцитов и лимфоцитофагоцитозом [2].

Цитологические препараты лимфатического узла гиперклеточны, с обилием гистиоцитов, фагоцитированных лимфоцитов на фоне реактивации лимфоидной ткани. Гистиоциты обычно с рыхлым ядром и обильной бледной, часто вакуолизированной цитоплазмой и феноменом эмпериополеза. Атипичные гистиоциты содержат гиперхромные ядрышки, некоторые гистиоциты достигают гигантских размеров. На ранних стадиях СГМЛ в мазках можно увидеть множество лимфоцитов и иногда иммунобласты [16]. На более поздних стадиях доминируют многочисленные плазматические клетки и тельца Русселя [17]. В большинстве случаев имеется лизосомная активность гистиоцитов, хотя число лизосом может варьировать в широких пределах, вплоть до их отсутствия. При иммуногистохимическом исследовании установлена принадлежность клеток при СГМЛ к макрофагально-гистиоцитарной группе. Но неясно, к какому конкретно представителю этой группы они относятся, так как во всех случаях СГМЛ происходит экспрессия белка S100, который является специфическим маркером интердигитирующих клеток в лимфатических узлах и клеток Лангерганса в коже [18].

Дифференциальный диагноз необходимо проводить со следующими заболеваниями: синусный гистиоцитоз как неспецифическая реакция лимфатических узлов на инфекцию или опухоль, злокачественный гистиоцитоз, гранулематозное поражение; эозинофильная гранулема; болезнь Хенда—Шюллера—Крисчена (для нее характерно поражение скелета), болезнь Леттерера—Сиве (встречается у младенцев, характерны поражения кожи), болезнь Ходжкина [2, 3, 14].

В настоящее время методы лечения СГМЛ не разработаны [14, 19]. В большинстве случаев прогноз благоприятный [8].

В связи с редкостью болезни Розаи—Дорфмана считаем целесообразным привести казуистическое наблюдение экстранодальной ее формы с поражением слизистой оболочки носа и околоносовых пазух.

Родители мальчика К., 4 лет (2013 г. р.), впервые обратились в Морозовскую ДГКБ в сентябре 2016 г. с жалобами на наличие образования на конъюнктиве правого глаза. Офтальмологом обнаружен сосудистый невус конъюнктивы склеры правого глаза, рекомендовано местное лечение, динамическое наблюдение, при отсутствии положительной динамики — плановое хирургическое лечение. Через 3 мес после первичного обращения, в декабре 2016 г., родители обнаружили образование в области левого яичка. В связи с начавшимся через 4 мес после обнаружения ростом образования яичка (апрель 2017 г.) по месту жительства была выполнена МРТ: согласно заключению, картину необходимо дифференцировать между сосудистой опухолью и гамартомой левой половины мошонки. Лабораторные исследования крови на онкомаркеры: определение уровня АФП — 0,135 мМЕ/мл и β-ХГЧ — 0,92 МЕ/мл, убедительных данных за онкологический процесс не получено. Выполнено УЗИ мошонки (апрель 2017 г.): левое яичко в мошонке размером 1,0×0,7×0,7 см, выше него определяется образование узлового характера неоднородной структуры размером 0,8×0,6×1,5 см, рядом с ним расположены еще несколько узлов.

Ребенок консультирован онкологом Морозовской ДГКБ — рекомендовано удаление образования со срочным гистологическим исследованием и решением вопроса об объеме операции по результатам интраоперационного гистологического ответа. В июле 2017 г. выполнена поперечная скрототомия — при ревизии мошонки обнаружено объемное образование, плотное, желтоватого цвета, с неровными контурами, интимно прилежащее к нижнему полюсу левого яичка, размером 2×3 см. Дистальнее, по ходу элементов семенного канатика, обнаружено подобное образование размером 0,8×0,5 см. Удаленные объемные образования направлены на экспресс-биопсию. Интраоперационно получен ответ — рабдомиосаркома, в связи с чем онкологом было рекомендовано выполнение орхифуникулэктомии паховым доступом. Однако при дальнейшем гистологическом и иммуногистохимическом исследовании удаленного образования и регионарных лимфатических узлов у ребенка установлен диагноз синусного гистиоцитоза — болезни Розаи—Дорфмана. В дальнейшем рекомендованы консультация и наблюдение в центре детской гематологии и онкологии Морозовской ДГКБ.

В сентябре 2017 г. родители обратились к оториноларингологам Морозовской ДГКБ в связи жалобами на затруднение носового дыхания в течение нескольких месяцев. При осмотре — носовое дыхание через левую половину носа отсутствует, справа — свободное. При диагностической фиброэндоскопии полости носа и носоглотки обнаружено, что поверхность носовых раковин покрыта видоизмененной бугристой слизистой оболочкой бледно-розового, местами желтоватого цвета, при надавливании на которую появляется вязкое слизистое отделяемое. Через левую половину носа доступ к носоглотке невозможен в связи с наличием плотного, розово-серого цвета образования, исходящего из левого среднего носового хода, из левой верхнечелюстной пазухи и блокирующего левую половину носа в средних отделах; не кровоточащего при пальпации. Слизистая оболочка (СО) носовых раковин справа аналогично изменена, общий носовой ход достаточно широкий, хоана обычной формы, в куполе носоглотки лимфоидная ткань на уровне ½ сошника, трубные валики не увеличены.

Пациенту выполнена компьютерная томография полости носа и околоносовых пазух с контрастным усилением (ультравист) в условиях аппаратно-масочной анестезии (сентябрь 2017 г.) — отмечается тотальное заполнение патологическим содержимым левой верхнечелюстной пазухи, субтотальное заполнение клеток левого решетчатого лабиринта; медиальная стенка левой верхнечелюстной пазухи частично разрушена. Отмечается наличие периостальных наслоений по внутренней поверхности стенок пазухи. СО правой верхнечелюстной пазухи неравномерно утолщена, СО носовых раковин утолщена (рис. 1, 2).

Ребенок консультирован онкологом (сентябрь 2017 г.), которым высказано предположение об экстранодальном проявлении болезни Розаи—Дорфмана. Рекомендовано удаление образования.

После предоперационной подготовки под интубационным наркозом выполнена левосторонняя эндоназальная эндоскопическая этмоидогайморотомия, удалены патологическое образование из верхнечелюстной пазухи, а также патологически измененная СО нижних носовых раковин и клеток решетчатого лабиринта с обеих сторон.

По данным патоморфологического исследования операционного материала (гистологическое и иммуногистохимическое исследование; окраска IHC: CD1a, CD3, CD38, CD68, CD79a, Macrophage, S100) определяются механически деформированные фрагменты СО околоносовых пазух с мелким участком костной ткани, частично покрытые многорядным призматическим реснитчатым эпителием, в собственной пластинке СО отек, очаговый склероз, диффузная инфильтрация большого количества крупных гистиоцитов с обильной вакуолизированной цитоплазмой, округлыми ядрами с крупным хроматином и различимым одним ядрышком и явлениями эмпериополеза (фагоцитированные лимфоциты, эритроциты и плазматические клетки). Тотальная экспрессия в воспалительном инфильтрате S100, CD68, Macrofage, CD79a, CD3, CD38. Реакция отрицательна с антителом к CD1a. Заключение: морфологическая картина соответствует болезни Розаи—Дорфмана, экстранодальный вариант.

Также проведено исследование на базе ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России.

Микроскопическое исследование: мелкие фрагменты СО, покрытой многоядерным мерцательным эпителием со слизистыми железами: фрагменты рыхлой соединительной ткани с пролифератом, представленным крупными скоплениями зрелых плазматических клеток, инфильтрацией из мелких лимфоидных клеток, макрофагов, наличием крупных гистиоидных клеток с пузырьковидным ядром, светлой/слабоэозинофильной широкой цитоплазмой, отдельные из них — с признаками эмпериополеза.

При иммуногистохимическом исследовании препаратов: крупные гистиоидные клетки с пузырьковидными ядрами, расположенные разрозненно и в виде рыхлых скоплений среди лимфоплазмоцитарного инфильтрата с примесью макрофагов, экспрессируют S-100, ядерно-цитоплазматическая реакция СD68, многочисленные зрелые плазматические клетки CD38 — позитивны. Реакция с антителом к CD7 позитивна в мелких В-клетках, в зрелых плазматических клетках многочисленная Т-клеточная популяция CD3+. Заключение: морфологическая картина и иммунофенотип характеризуют нелангергансоклеточный гистиоцитоз — экстранодальный субстрат болезни Розаи—Дорфмана (клональную гистиоцитарную пролиферацию).

В послеоперационном периоде производился туалет полости носа растворами антисептиков, в общих носовых ходах были установлены тампоны, которые были удалены на 5-е сутки, и на 7-е сутки ребенок выписан домой в удовлетворительном состоянии.

За истекший период — 6 мес рецидива данного процесса не отмечено.

Болезнь Розаи—Дорфмана представляет собой одно из редких заболеваний неизвестной пока этиологии, характеризующееся выраженным синусным гистиоцитозом. Диагноз в данном случае был установлен на основании классических гистологических данных, в том числе явлений эмпериополеза, типичной иммуногистохимической характеристики гистиоцитов в синусах.

Особенностью данного случая является экстранодальное поражение СО носа и околоносовых пазух с частичным разрушением костных структур, сопровождавшееся яркими клиническими проявлениями. В связи с отсутствием разработанных методов химиотерапевтического воздействия особую важность в диагностике и терапии имеет правильное и эффективное хирургическое лечение.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

^{1, 2}e-mail: lumis@mail.ru; https://orcid.ord/0000-0003-4236-6361