ХРС — хронический риносинусит;

ХРСП — хронический риносинусит с полипами;

VD₃ — витамин D₃.

Хронический риносинусит (ХРС) — одно из наиболее распространенных воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей среди взрослого населения, которое значимо влияет на качество жизни пациентов. Его распространенность в Европе составляет 10%; Южной Корее — около 7%; Китае — 8%, Канаде — 5,7%, США — 12,1% [1—5]. В соответствии с современной классификацией ХРС основными фенотипическими группами являются ХРСП и ХРС без полипов [1, 2].

Вопрос этиопатогенеза ХРС до сих пор остается сложным и нерешенным. Наиболее содержательной и приемлемой для объяснения путей развития ХРСП и ХРС без полипов является гипотеза «иммунного барьера», поскольку она объясняет формирование воспалительного процесса при ХРС не только на местном, но и на системном уровне [2, 3, 6, 7]. Вероятно, изучение именно системных, в том числе молекулярно-генетических, особенностей пациентов с ХРС позволит определять те факторы, которые являются предикторами воспаления или инициаторами последующего каскада патологических биохимических реакций и изменений метаболизма (например, полиморфизм генов витамин D-рецепторов (VDR), полиморфизм регуляторного участка гена лактазы LCT-13910 и др.) [8—12].

Установлено, что одним из важных звеньев — регуляторов иммунной системы является витамин D (VD₃), который обладает плейотропным, антипролиферативным, противовоспалительным действием, реализуя свои механизмы через активацию специфических витамин D-рецепторов [8, 9, 12].

Другим вероятным фактором, влияющим прямо и опосредованно на иммуногенез и развитие хронического воспалительного процесса на слизистой оболочке, в том числе в полости носа и околоносовых пазух, является изменение метаболизма некоторых веществ, обусловленное полиморфизмом генов [13]. Примером является полиморфизм регуляторного участка МСМ6 гена LCT-13910 Т>С, который в своем варианте LCT CT-13910 и LCT CC-13910 определяет непереносимость лактозы (молочного сахара). Данное состояние характеризуется нарушением расщепления лактозы (лактазная недостаточность) под действием фермента лактазы (флоризингидролазы) в пристеночном слое тонкой кишки и нарушением дальнейшего биохимического превращения этого дисахарида. С возрастом активность лактазы снижается, способствуя развитию гиполактазии. Выделяют первичную и вторичную лактазную недостаточность. У взрослых экспрессия гена, регулирующего активность лактазы, кодируется геном LCT, расположенным на 2-й хромосоме (2q21−22) и состоящим из 17 экзонов. Аллель ТТ-13910 связан с высокой активностью лактазы. Вариант полиморфизма гена СТ-13910, являющийся аутосомно-доминантным, связан с перено-симостью молочных продуктов и со сниженной активностью фермента (латентная гиполактазия). Низкая лактазная активность и непереносимость молока у взрослых определяется аутосомно-рецессивным аллелем СС-13910 в гомозиготном состоянии (выраженная гиполактазия) [10, 14].

В условиях дефицита инсоляции у жителей мегаполиса, такого как Санкт-Петербург, преимущественным источником VD₃ становится пища, в частности молочные продукты; нарушение их метаболизма может сопровождаться более низкими показателями уровня VD₃ в сыворотке крови и может быть связано с развитием хронического риносинусита, в том числе с полипами.

Цель настоящего исследования — выявление возможных связей между общим уровнем VD₃ в сыворотке крови, полиморфизмом гена лактазы LCT-13910 Т>С у пациентов с ХРСП.

В данное исследование были включены 64 человека с европеоидным фенотипом, которые объединены в две равнозначных по полу и возрасту группы: 1-я группа — 50 пациентов с ХРСП (30 мужчин и 20 женщин) от 18 до 65 лет и 2-я группа (контроль) — 14 человек (здоровые добровольцы, без жалоб со стороны ЛОР-органов).

Критерии включения в исследование: постоянное проживание в Санкт-Петербурге, установленный диагноз ХРСП. Критерии исключения: прием препаратов витамина D менее чем за 14 дней до обследования; беременность; пребывание в регионах с повышенной инсоляцией более 14 сут менее чем за 3 мес, предшествующих исследованию; проживание менее 5 лет в Санкт-Петербурге; ожирение; заболевания щитовидной железы, муковисцидоз.

Диагноз ХРСП устанавливался на основании критериев EPOS-2012 г.: жалобы пациентов на затрудненное носовое дыхание, снижение или потеря обоняния, ринорея; данных эндоскопического осмотра полости носа, включая фиброэндоскопию и данные компьютерной томографии околоносовых пазух [1].

Варианты полиморфизма гена лактазы LCT-13910 (CT; CC; TT) у всех пациентов определяли при помощи ПЦР в реальном времени. ДНК выделяли из цельной периферической крови, взятой в пробирку с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА). Амплификацию ДНК и детекцию сигнала проводили с использованием программного обеспечения Real Time PCR.

Исследование общего уровня витамина D — 25 (OH)D сыворотки крови у пациентов определяли с помощью иммунохимического анализа, основанного на технологии электрохемилюминесценции (ЭХЛ). Оптимальной концентрацией считали 75—250 нмоль/л (30—100 нг/мл), недостаточной — от 50 до 75 нмоль/л (от 20 до 30 нг/мл), дефицитом — менее 50 нмоль/л (менее 20 нг/мл) [15].

Статистический анализ был проведен с помощью программ IBM SPSS Statistics v20 и Microsoft Excel с применением методов описательной статистики номинальных переменных. Полученные данные представлены медианами, межквартильным размахом, а также минимальными и максимальными значениями. Результаты категориальных переменных представлены в таблице

По возрастному и гендерному составу группы контроля и ХРСП были приблизительно равны (медиана составила 46 и 41 лет соответственно) (рис. 1, а,

При определении VD₃ в сыворотке крови у большинства пациентов с ХРСП (71%) был выявлен показатель уровня «ниже нормы» (недостаточность и дефицит), в то время как в группе контроля было 7% таких пациентов (рис. 2).

Таким образом, уровень VD₃ в сыворотке крови у пациентов с ХРСП был ниже и составил 60 (48—85) нмоль/л по сравнению с группой контроля — 97 (78—112) нмоль/л при общепринятых оптимальных значениях 250 нмоль/л (рис. 3).

Статистически значимых различий уровня VD₃ у пациентов с ХРСП и в группе контроля между подгруппами по полиморфизму гена LCT-13910 (СС, СТ, ТТ) не выявлено, р>0,05 (рис. 4).

Полиморфизмы гена LCT СС-13910, СТ-13910 (сопровождающиеся выраженной или латентной гиполактазией) у пациентов с ХРСП выявлены в 94% случаев, в группе контроля этот показатель был меньше — 78,6%. При этом частота определения генотипа СС-13910 (выраженная гиполактазия) в группах была практически одинаковой (р=0,100): у пациентов с ХРСП 52%, у здоровых — 57% (см. таблицу). Выявление полиморфизма CT-13910 в группах отличалось значимо: в группе полипоза 42%, в контрольной группе — 21%, р<0,05. Также значимое различие в исследуемых группах выявлено при полиморфизме ТТ-13910: 6 и 21% соответственно, р<0,05.

Полученные результаты сопоставимы с аналогичными результатами других исследований и свидетельствуют о существовании связи между сниженным уровнем VD₃ и развитием хронического воспалительного процесса на слизистой оболочке в полости носа и околоносовых пазухах [16—18]. По нашему мнению, таким образом проявляется еще один из внескелетных эффектов VD₃, который является аргументом в пользу иммунной теории ХРСП и отражает значимость адаптивного иммунного ответа в патогенезе ХРС.

В настоящее время недостаточность и дефицит VD₃ имеет широкое распространение [15, 19, 20]. С низким уровнем VD₃ в сыворотке крови человека ассоциируется ряд соматической патологии: заболевания сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, атеросклероз), эндокринной системы (сахарный диабет, остеопороз, ожирение), аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит), включая воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), некоторые злокачественные новообразования (рак толстого кишечника, молочной железы, легкого), острые респираторные вирусные инфекции, туберкулез легких, аллергия, атопический дерматит, псориаз, некоторые психические расстройства, депрессия [12, 15, 21]. Определяющими факторами для образования VD₃ в организме человека являются географическое расположение места проживания, состояние окружающей среды, цвет кожи, возраст и т. д. [21]. Таким образом, поскольку все жители Санкт-Петербурга регулярно испытывают дефицит инсоляции (проживание в северных широтах, низкая облачность, около 70 солнечных дней в году, загрязненность городского воздуха), они могут быть отнесены к группе риска по развитию недостаточности и дефицита VD₃ .

Провести корректное сопоставление полученных нами результатов в отношении полиморфизма гена LCT-13910 Т>С у пациентов с ХРСП и данных, опубликованных другими авторами, представляется затруднительным. Так, в некоторых исследованиях оценку результатов производили по признаку переносимости лактозы, для чего пациенты с вариантами полиморфизма СТ-13910 и ТТ-13910 были объединены в одну группу и сравнивалась с группой пациентов с полиморфизмом СС-13910 [10, 13, 22]. Для нас представлялось актуальным оценить группы пациентов по признаку непереносимости лактозы (вариант полиморфизма СТ-13910 рассматривался нами как латентная гиполактазия), в связи с чем в одну группу были объединены пациенты с генотипом СС и СТ. Выраженная гиполактазия (генотип СС) в группах с ХРСП и контроля была определена практически с одинаковой частотой: 52 и 57% соответственно (см. таблицу), что характерно для распространенности данного полиморфизма среди европеоидов [22]. Значимые различия между исследуемыми группами получены при выявлении полиморфизма гена LCT CT-13910: в группе ХРСП — 42%, в контрольной группе — 21,4% и при выявлении полиморфизма LCT ТТ-13910: 6% против 21,4% соответственно (p<0,05) (см. таблицу).

В многочисленных публикациях указывается, что у пациентов с ХРСП часто диагностируется патология желудочно-кишечного тракта — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), рефлюкс-эзофагит, гастрит, дуоденит, синдром раздраженного кишечника [13, 23, 24]. Эти данные могут свидетельствовать о влиянии нарушения метаболизма молочных продуктов (дисахарида лактозы) на формирование хронического воспаления слизистых оболочек. При этом более значимым фактором для развития ХРСП мы считаем наличие невыраженной (латентной) гиполактазии при полиморфизме LCT CT-13910. У пациентов этой группы нет значимых клинических проявлений непереносимости молочных продуктов, как при выраженной гиполактазии (полиморфизм гена LCT CС-13910), поэтому они не ограничивают себя в приеме лактозы. При опросе практически все пациенты, имеющие полиморфизм LCT CT-13910, заявили о хорошей переносимости молока и отсутствии ограничений в его приеме. Таким образом, изменение метаболизма дисахаридов при гиполактазии может являться предиктором реализации патологического пути с формированием хронического воспалительного процесса на слизистой оболочке полости носа и околоносовых пазух (например, при уровне VD₃ ниже нормы). Следует отметить, что анализ был проведен в малой выборке пациентов и требуются дальнейшие исследования в более многочисленных группах.

Выявлено достоверно значимое снижение общего VD₃ в крови у пациентов с ХРСП, что подтверждает гипотезу о влиянии его уровня на формирование хронического воспалительного процесса в полости носа и околоносовых пазухах. Несмотря на то что роль VD₃ как важного звена гомеостаза иммунной системы доказана и опубликованы данные о его применении при различных иммуноопосредованных заболеваниях, четких рекомендаций по исследованию уровня VD₃ у пациентов с ХРСП и назначению VD₃ этим пациентам в настоящее время не существует. Для эффективного лечения этого заболевания целесообразно проводить исследование уровня витамина D₃ у всех пациентов с полипозом при первичном обследовании для назначения корригирующей терапии, а также рекомендовать его в составе комплексной терапии при подготовке к оперативному вмешательству.

Также в исследовании получены предварительные результаты, подтверждающие гипотезу о влиянии метаболизма дисахаридов (в частности, лактозы) на развитие полипоза. Для проверки данной гипотезы требуется проведение дальнейших исследований с бóльшим количеством наблюдений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹e-mail: oxana.kokorina@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3080-6756