Дьяконова И.Н.

Кафедра физиологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Рахманова И.В.

Кафедра оториноларингологии педиатрического факультета, научно-исследовательская лаборатория экспериментальной и клинической детской оториноларингологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

Ишанова Ю.С.

НИЛ клинической и экспериментальной детской оториноларингологии

Бурмистрова Д.С.

кафедра оториноларингологии педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия, 117997

Слуховая функция недоношенных детей после лечения ототоксическими антибиотиками

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2018;83(2): 9-13

Просмотров : 295

Загрузок : 4

Как цитировать

Дьяконова И. Н., Рахманова И. В., Ишанова Ю. С., Бурмистрова Д. С. Слуховая функция недоношенных детей после лечения ототоксическими антибиотиками. Вестник оториноларингологии. 2018;83(2):9-13.
D'iakonova I N, Rakhmanova I V, Ishanova Yu S, Burmistrova D S. The hearing function in the premature children following their treatment with the use of ototoxic antibiotics. Vestnik Oto-Rino-Laringologii. 2018;83(2):9-13.
https://doi.org/10.17116/otorino20188329-13

Авторы:

Дьяконова И.Н.

Кафедра физиологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Все авторы (4)

Число здоровых детей среди родившихся недоношенными не превышает 10—25%. Процент же тяжелых неврологических отклонений у детей, родившихся недоношенными (инвалидность с детства — детский церебральный паралич, слепота, глухота, умственная отсталость), составляет от 12 до 32%. Такой высокий процент определяется не только изначально тяжелым соматическим состоянием новорожденных, но и необходимостью назначения в 95,7% антибиотиков аминогликозидного ряда, обладающих потенциально ототоксическим действием [1]. Частота назначения амикацина недоношенным детям может доходить до 30,1%, нетилмицина (нетромицина) — до 21,3%, ванкомицина — до 14,2% [2]. Ключевым фактором в выборе противомикробной терапии в момент пребывания ребенка после родов в отделении интенсивной терапии является чувствительность микрофлоры к антибиотикам. Чаще других препаратами выбора являются гентамицин и амикацин.

Непрохождение скринингового аудиологического теста у недоношенных детей, принимавших ототоксические антибиотики, по данным различных авторов, колеблется от 8 до 22% [3, 4]. Значительный разброс в результатах может быть связан как с разницей в выборках, сроках первичного аудиологического обследования, принятых в различных стационарах мира, так и с использованием различных антибактериальных препаратов.

В литературе отсутствуют сведения о динамике слуховой функции недоношенных детей, получавших ототоксические антибиотики, по сравнению с детьми, не имеющими в анамнезе данных о приеме ототоксических антибиотиков в течение первого года жизни.

Исходя из вышеизложенного, в настоящем исследовании была поставлена цель изучения состояния слуховой функции у недоношенных детей в течение первого года жизни после приема в неонатальном периоде различных ототоксических антибиотиков.

Пациенты и методы

В слепое исследование были включены 232 ребенка, проходивших лечение на втором этапе выхаживания в отделении филиала № 1 ГКБ № 24 в 2013—2015 гг. Терапия патологических состояний проводилась согласно принятым в неонатологической практике стандартам.

В зависимости от получаемого антибиотика дети были распределены в четыре группы: 1-я группа — недоношенные дети, получавшие последовательно ванкомицин и амикацин (В+А) — 76 детей; 2-я группа — недоношенные дети, получавшие последовательно ванкомицин и гентамицин (В+Г) — 74 ребенка; 3-я группа — недоношенные дети, получавшие ванкомицин (В) — 60 детей; 4-я группа — недоношенные дети, не получавших терапию ототоксическими антибиотиками (К) — 22 ребенка. В исследование не включались дети, родители которых имели тугоухость или глухоту различного генеза, дети с генетическими заболеваниями, патологией твердого и/или мягкого неба.

Применялись следующие дозировки: для амикацина у детей при рождении с массой тела менее 1200 г — 7,5 мг/кг в сутки, с массой тела 1200—2000 г — 15 мг/кг 2 раза в сутки; для гентамицина у детей с массой тела менее 1200 г — 2,5 мг/кг в сутки, с массой тела 1200—2000 г — 5 мг/кг 2 раза в сутки; для ванкомицина с массой тела менее 1200 г —15 мг/кг в сутки, с массой тела 1200—2000 г 30 мг/кг 2 раза в сутки [5].

В предыдущих исследованиях Е.С. Гарбарук [6] и Ю.С. Ишанова [7] показали зависимость состояния слуховой функции от возраста гестации в течение первого полугодия жизни недоношенного ребенка. В связи с этим все дети были распределены по срокам гестации на три подгруппы:

— подгруппа, А — дети, рожденные до 31-й недели беременности;

— подгруппа Б — дети, рожденные на 31—34-й неделях беременности;

— подгруппа В — дети, рожденные на 35—36-й неделях беременности.

Как видно из табл. 1, с

Таблица 1. Распределение обследованных детей в группах в зависимости от возраста
увеличением возраста ребенка число детей в группах, и соответственно в подгруппах, уменьшается, что связано с отказом родителей от дальнейшего обследования. Отсутствие обследованных детей в подгруппе, А 4-й группы (группа контроля) объясняется отсутствием детей, не получавших ототоксические антибиотики.

Обследование детей проводилось только после осмотра оториноларингологом, наличия тимпанограммы типа, А на частоте зондирующего тона 1000 Гц («GSI Tympstar», США). Аудиологическое обследование проводилось у всех детей в 3, 6 и 12 мес жизни методом вызванной отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения (ПИОАЭ) и регистрации коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП) на приборе Eclipse («Interacoustics», Дания). Запись ПИОАЭ осуществлялась на частотах F2 (1, 2, 4, 6 кГц) и L2=55 дБ. Соотношение частот F2/F1=1,22. В качестве стимула при регистрации КСВП использовали широкополосные акустические щелчки, предъявляемые с частотой следования 39,1 в секунду. Звуковосприятие оценивали по пороговому значению V пика КСВП. Порогом регистрации считали наименьшую интенсивность стимула (дБ УЗД), при которой визуализировался V пик. Исследование проводили в состоянии естественного сна ребенка. Методика проведения аудиологического обследования была стандартной.

Результаты и обсуждение

При проведении ПИОАЭ ответ был получен не всегда. Результаты исследования в зависимости от возраста гестации и срока обследования представлены в табл. 2.

Таблица 2. Не прохождения теста у детей разного гестационного возраста в зависимости от применяемых антибиотиков (в процентах)
Как видно из табл. 2, проведение курса (ов) ототоксических антибиотиков в первый месяц жизни в последующем негативно отражалось на слуховой функции, что проявлялось в непрохождении теста у части детей до 6 мес жизни, а у некоторых детей подгруппы, А — и в 12 мес жизни. Число детей, не прошедших тест, зависело от сроков гестации и от времени обследования. Оно было наибольшим в 3 мес жизни. Распределение детей на группы в зависимости от полученных антибиотиков позволило выявить различное влияние препаратов на слуховую функцию. Так, наиболее токсичным и продолжительным по длительности негативного влияния оказалось действие ванкомицина и гентамицина, а также ванкомицина у детей, рожденных до 34 нед. В результате на основании количества ушей, не прошедших тест, можно ориентировочно составить сравнительный ряд негативного влияния раннего применения ототоксических антибиотиков на слуховую функцию в течение первого года жизни по срокам гестации:

— для подгруппы А:

3 мес — В+Г→В→В+А; 6 мес — В→В+Г→В+А; 12 мес — В→В+Г→В+А;

— для подгруппы Б:

3мес — В+Г→В=В+А; 6 мес — В+Г→В→В+А; 12 мес — В+Г→В;

— для подгруппы В:

3 мес — В→В+Г→В+А; 6 мес — В→В+Г→В+А; 12 мес —тест прошли все.

Таким образом, наименее токсичным оказалось введение ванкомицина + амикацина.

Оценка функциональной активности улитки по показателю мощности ответа в обеих подгруппах контрольной группы (4-я) выявила увеличение этого показателя в течение первого полугодия жизни (табл. 3).

Таблица 3. Мощность акустического ответа улитки у детей на всех этапах применения ототоксических антибиотиков по данным ПИОАЭ Примечание. * — р<0,05 при сравнении опытных групп с контролем.
Это свидетельствует о существовании процесса формирования акустического ответа у недоношенных детей уже после их рождения. Причем темпы наращивания мощности зависели от сроков гестации, что можно видеть из данных табл. 4:
Таблица 4. Показатели прироста мощности акустического ответа улитки (дБ) недоношенных детей на первом году жизни по данным регистрации ПИОАЭ Примечание. * — достоверное различие между группами, где вводились препараты, и группой контроля.
в подгруппе Б прирост мощности за 3 мес был почти в 3 раза выше по сравнению с приростом мощности в подгруппе В. В 12 мес жизни мощность ответа у детей контрольной группы практически не изменилась по сравнению с 6 мес жизни.

В опытных группах, как видно из табл. 3 и 4, прием антибиотиков оказывал влияние как на мощность акустического ответа улитки, так и на темп его прироста. Темп формирования (прироста) акустического ответа рассчитывался как отношение мощности ответа текущего к предыдущему, при этом исходный показатель мощности определял величину его прироста. Так, в подгруппе Б 1-й группы (ванкомицин+амикацин) в 3 мес зарегистрировано более заметное увеличение мощности ответа по сравнению с контрольной группой. В дальнейшем в этой же подгруппе произошло достоверное снижение темпа прироста и показатель мощности в 6 мес уже не отличался от контроля. И наоборот, у детей подгруппы В 3-й группы (ванкомицин) зарегистрированное по сравнению с контролем снижение мощности в 3 мес сопровождалось увеличением показателя прироста мощности в интервале от 3 до 6 мес. В связи с этим показатель мощности практически не отличался в 6 мес от показателя в группе контроля. Аналогичный результат влияния ванкомицина+гентамицина наблюдали у детей подгруппы Б, у которых снижение мощности ответа в 6 мес привело к повышению ее прироста в интервале от 6 до 12 мес. Следовательно, выявленное снижение мощности под действием антибиотиков в дальнейшем было скомпенсировано увеличением прироста амплитуды ответа.

Иная ситуация была зарегистрирована во всех группах у детей с возрастом гестации до 31-й недели (подгруппа А). В этой подгруппе мощность ответа статистически значимо не менялась в течение всего срока наблюдения и показатели коэффициента прироста были минимальными, что позволяет судить о незаконченности к 1-му году жизни формирования ответа у детей данной группы. В подгруппе Б у детей, принимавших ванкомицин+амикацин и ванкомицин+ гентамицин, прирост мощности ответа не закончился в 6 мес, а продолжался до 12 мес жизни. После приема ванкомицина прирост мощности ответа закончился, как и в контрольной группе, к 6 мес жизни. В подгруппе В во всех группах мощность ответа сформировалась уже к 6 мес жизни.

Таким образом, применяемые антибиотики могли временно затормозить естественный процесс формирования акустического ответа для подгрупп с гестационным возрастом более 31 нед и нарушали процесс формирования акустического ответа у детей с гестационным возрастом менее 31 нед. Различий в степени ототоксического воздействия в разных группах выявить не удалось.

Так как основным показателем слуховой функции является объективное определение порогов звуковосприятия, то у всех детей проводили запись КСВП и оценку слуховой функции по воспроизведению V пика (табл. 5).

Таблица 5. Пороговые значения V пика у детей на всех этапах обследования В — 35—36 нед 30,0±0,8* 27,5±1,7 26,7±1,4 27,3±1,5 Примечание. * — p<0,05 от группы контроля.

Как видно из данных, приведенных в табл. 5, пороги появления V пика в контрольной группе достоверно (р=0,026) снижались до 6 мес жизни, а далее существенно не менялись. В опытных группах в основном наблюдалось отсутствие должного снижения пороговых величин. Исключение составили: в 1-й группе — дети подгруппы А, во 2-й и в 3-й группах — дети подгруппы В. Эти факты свидетельствуют о том, что вводимые антибиотики влияют на течение физиологического созревания слуховой функции. Для сравнительной оценки степени выраженности ототоксического эффекта отдельных антибиотиков были сопоставлены пороговые значения в разных группах у детей одного и того же гестационного возраста. В результате в 3 мес жизни введение только ванкомицина+гентамицина привело к достоверному повышению порогов у детей с возрастом гестации старше 35 нед. В 6 мес жизни введение каждого антибиотика в разных гестационных подгруппах сопровождалось повышением порогов. В 12 мес жизни повышение порогов было отмечено у детей подгрупп Б и В, принимавших ванкомицин+амикацин.

Таким образом, полученные данные позволяют сделать вывод, что применение антибиотиков в неонатальном периоде может приводить к нарушению слуховой функции в течение всего первого года жизни. К 1 году вероятность нарушения слуха возможна у детей, принимавших ванкомицин+амикацин. Наблюдаемые различия в токсичности антибиотиков по результатам ПИОАЭ и КСВП свидетельствуют о том, что мишенями разных антибиотиков могут быть разные структуры, на что необходимо обращать внимание.

Заключение

Сравнительный анализ влияния раннего применения ототокcических антибиотиков по данным ПИОАЭ показал, что в годовалом возрасте наименьшие токсические проявления для всех подгрупп наблюдались после введения ванкомицина+амикацина. У детей, рожденных до 31-й недели беременности, наиболее токсичным оказалось введение ванкомицина, у детей, рожденных на 31—34-й неделях беременности — ванкомицина+гентамицина, у детей, рожденных на 35—36-й неделях беременности негативного влияния не получено.

Ранний прием антибиотиков оказывал негативное влияние как на мощность акустического ответа улитки, так и на темп его формирования. Нарастание мощности ответа, как и скорость прироста у детей группы контроля, зависело от срока гестации и стабилизировались к 6 мес жизни.

В опытных подгруппах с гестационным возрастом более 31 нед применение ототоксических антибиотиков временно тормозило естественный процесс формирования отоакустического ответа. Отмечаемое временное снижение мощности ответа в дальнейшем было скомпенсировано увеличением темпа прироста амплитуды отоакустического ответа. У детей с возрастом гестации до 31-й недели прием антибиотиков вызывал задержку формирования мощности отоакустического ответа и продолжался после 6-месячного возраста.

На основании отсутствия в опытных группах, по данным КСВП, должного снижения пороговых величин в течение первого полугодия жизни можно говорить об отрицательном влиянии раннего применения ототоксических антибиотиков на течение физиологических процессов созревания слуховой функции. Самым негативным, по данным КСВП, оказалось введение ванкомицина+амикацина, поэтому вероятно ожидать повышение порогов слуховосприятия в годовалом возрасте у детей, принимавших эту комбинацию антибиотиков.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: i-dyak@mail.ru; orcid: http://orcid.org/0000-0002-6602-1600

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail