Септический тромбоз кавернозного синуса (ТКС) — одно из жизнеугрожающих осложнений инфекций области лица, орбиты, уха, околоносовых пазух и ротовой полости. Внедрение современных методов диагностики способствовало расширению представлений об этиологии, патогенезе, клинических проявлениях и течении данного заболевания. Однако разнообразие клинических проявлений, а также трудности диагностики данной патологии часто препятствуют установлению правильного диагноза. Поэтому и в настоящее время вопросы ранней диагностики и эффективной терапии ТКС остаются актуальными.

Цель обзора — представить современные данные по вопросам этиологии патогенеза, клиники, диагностики и лечения септического тромбоза кавернозного синуса.

Анатомия. Церебральные вены направляют кровь в венозные синусы, которые расположены между двумя слоями твердой мозговой оболочки. Кавернозный (пещеристый) синус расположен по бокам турецкого седла: левый и правый пещеристые синусы соединены с помощью переднего и заднего межпещеристых синусов, образуя, таким образом, вокруг гипофиза циркулярный синус, что обусловливает быстрое распространение инфекции на противоположную сторону. Название «пещеристый синус» обусловлено большим количеством соединительнотканных перегородок, которые пронизывают его полость. В кавернозный синус кровь попадает из глазниц через глазные вены и от передней части основания мозга через сфеноидальный синус и среднюю мозговую вену. Вопрос наличия клапанов в лицевых венах остается дискутабельным [1]. При тромбозе кавернозного синуса в процесс вовлекаются: глазодвигательный и блоковый нерв (проходящие в верхней части синуса), верхняя ветвь тройничного нерва (в наружной части синуса), внутренняя сонная артерия с периартериальным симпатическим сплетением и отводящий нерв (в заднем отделе синуса). К внутренней стенке кавернозного синуса прилегают гипофиз и стенка основной пазухи. С наружной стороны близко расположен гассеров узел. Пещеристая пазуха является важным регулятором мозгового кровообращения, «венозным сердцем», активно действующим на церебральное венозное и артериальное кровообращение [2].

Синусы твердой мозговой оболочки играют большую роль в циркуляции цереброспинальной жидкости, так как они содержат пахионовы грануляции, в которых абсорбируется ликвор. С этим связана высокая частота повышения внутричерепного давления у больных с тромбозом синусов [3]. Из синусов кровь попадает во внутренние яремные и позвоночные вены, и далее, через брахиоцефальные вены в верхнюю полую вену [4]. Часть венозной крови дренируется через эмиссарии — венозные выпускники, расположенные внутри плоских костей черепа и соединяющие венозные синусы твердой мозговой оболочки с диплоическими венами и с наружными венами головы [2]. Наличие коллатералей между венозными синусами и соединительными венами объясняет, во-первых, отсутствие корреляции между тяжестью патологического процесса и неврологической симптоматикой, во-вторых, возможность полного клинического выздоровления при церебральном венозном тромбозе [3].

Этиология. В настоящее время причины септических синустромбозов разделяют на [5]:

1. Инфекционные.

1.1. Локальные:

— септическая травма;

— внутричерепная инфекция — абсцесс, субдуральная эмпиема, менингит;

— региональная (локальная) инфекция — синусит, орбитальный целлюлит, тонзиллит, стоматит, кожный целлюлит.

1.2. Генерализованные:

— бактериальные — септицемия, эндокардит, туберкулез;

— вирусные — корь, гепатит, герпетические, цитомегаловирусные, ВИЧ;

— паразитарные — малярия, трихинеллез, токсоплазмоз;

— грибковые — аспергиллез, криптококкоз.

Разные авторы ссылаются на различные источники первого описания данной патологии — Dease в 1778 г. (цит. по [6]), A. Duncan в 1821 г. [7]. S. Varshney и соавт. [8] считают, что впервые ТКС как осложнение эпидуральной и субдуральной инфекции описал Bright в 1831 г.

По данным разных авторов, Staphylococcus aureus — наиболее частый инфекционный агент, который обнаруживается в 70% случаев [9, 10], стрептококки — на втором месте. В последние годы чаще выявляется метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA) [9—12].

Описаны случаи выявления Streptococcus mitis и Staphylococcus lugdunensis [13, 14]. St. lugdunensis — коагулазонегативный стафилококк, присутствующий на коже человека, обычно приводящий к развитию эндокардитов, артритов. Р. Matthews и соавт. [13] обнаружили данный возбудитель у больного с ТКС на фоне правостороннего некротизирующего верхнечелюстного и решетчатого синусита, периорбитального целлюлита, конъюнктивита. Streptococcus mitis — флора ротоглотки, пищеварительного тракта и женской половой системы. S. Kutlu и соавт. [14] обнаружили S. mitis в спинномозговой жидкости пациента с внутричерепными осложнениями, возникшими вследствие верхнечелюстного синусита, при этом в самой пазухе возбудитель выявлен не был.

Кроме этого, к развитию ТКС также могут приводить грамотрицательная и анаэробная флора. Описан случай септического ТКС, вызванного Campylobacter rectus, грамотрицательной анаэробной бактерией, вызывающей заболевания периодонта [15]. Грибы встречаются реже — в основном выявляют Aspergillus fumigates, Rhizopus species, mucormycosis [16—18]. Описан случай септического ТКС, вызванного туберкулезной инфекцией [19].

Чаще всего к развитию ТКС приводят фурункулы носа (50%), воспалительные процессы в клиновидном и этмоидальных синусах (30%), патология ротовой полости и уха (10%) [20—23].

Среди предрасполагающих факторов наиболее частыми являются наследственные и приобретенные тромбофилии — патологические состояния, характеризующиеся повышенной склонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов, в основе которых лежат нарушения в различных звеньях системы гемостаза и гемореологии. Наиболее частыми причинами тромбофилии являются дефицит антитромбина III, дефицит белка S, дефицит белка С, лейденовская мутация V фактора, которая приводит к повышению концентрации V фактора в крови и клинически проявляется рецидивирующими венозными тромбозами и эмболиями [24]. Менее вероятные факторы: дефицит плазминогена [25], дефицит активатора плазминогена [26], дефицит 2-го кофактора гепарина II [27], дефицит XII фактора, избыток ингибитора фибринолиза, высокий уровень гликопротеина плазмы, богатого гистидином, дисфибриногенемия [28], гипергомоцистенемия [29]. Кроме этих факторов, у женщин выявлены другие причины возникновения ТКС: тромбозы на ранних сроках беременности и на фоне приема оральных контрацептивов (риск повышается в 4—6 раз) [30].

Патогенез. В основе любого тромбоза лежат три основных механизма: повреждение стенки вен, замедление кровотока и изменение функционального состояния системы гемостаза. Повреждение стенки в случае септического ТКС обусловлено действием инфекционного агента. В первую очередь воспаление начинается со стенки вены, затем в поврежденной зоне развивается процесс адгезии и агрегации тромбоцитов с образованием первичного тромбоцитарного тромба. Образующийся тромб обычно плотно фиксирован на стенке воспаленной вены, и нередко воспалительный процесс распространяется на пери- и паравазальную клетчатку (пери- и парафлебит). Дальнейшему росту тромба способствует отсутствие клапанов в лицевой вене, медленный ток крови и наличие многочисленных перегородок в полости пещеристого синуса. Распространение тромба из синусов в более мелкие сосуды вызывает венозную обструкцию, создает повышенное гидростатическое давление в проксимальных венах и капиллярах, способствует развитию церебрального отека и ишемии, следовательно, инфаркту мозга [31]. В то же время тромбоз синусов может проявляться лишь отеком вещества мозга без развития инфаркта или вообще не вызывает макроскопически определяемых повреждений вещества мозга, что объясняет большую вариабельность прогноза венозных инфарктов в отличие от артериальных. В дальнейшем тромбы могут подвергаться полному лизису, реканализации с частичным восстановлением проходимости вен или фиброзной организации [31].

Клиническая симптоматика. Клинические проявления ТКС очень разнообразны и зависят от распространенности тромбоза, скорости окклюзии вен, возраста пациентов и этиологических факторов.

Наиболее частым начальным симптомом является головная боль (у 82% больных) в сочетании с отеком дисков зрительных нервов как проявление синдрома внутричерепной гипертензии [31]. Головная боль — неспецифичный признак ТКС: она может быть любой интенсивности, диффузной или локальной, постоянной или интермиттирующей, с острым, подострым или хроническим началом, нередко сопровождается тошнотой и рвотой. Для флебита мозговых вен характерны усиление головных болей ночью и в горизонтальном положении, преходящие отеки и гиперемия под глазами, шум в голове. Отек диска зрительного нерва наблюдается у 51% больных ТКС. Он обусловлен повышением внутричерепного давления и обычно возникает подостро (в 56% случаев), может сочетаться с преходящей двусторонней нечеткостью зрения [31].

На фоне выраженных воспалительных явлений, гипертермии, нейтрофильного лейкоцитоза, ускоренной СОЭ появляются симптомы местного нарушения венозного оттока: экзофтальм, выраженный отек мягких тканей глазницы, синюшность кожных покровов этой области, хемоз (отек конъюнктивы глазного яблока). В неврологическом статусе наблюдается картина синдрома верхней глазной щели с парезом отводящего, глазодвигательного, блокового нервов и первой ветви тройничного нерва. Клинически это проявляется птозом, болевой наружной офтальмоплегией, нарушением чувствительности роговицы и надглазничной области. Затрудняет диагностику наблюдаемое в некоторых случаях медленное развитие симптоматики с изолированным поражением III или IV черепных нервов.

Довольно часто нарушается сознание (иногда с психомоторным возбуждением), на этом фоне возникают очаговые мозговые симптомы (парезы или параличи конечностей, афазия, фокальные или генерализованные эпилептические приступы и др.). Эти симптомы возникают постепенно и связаны с поражением вещества головного мозга (инфаркта или кровоизлияния) и прогрессирующего отека головного мозга.

ТКС может быть двусторонним, в подобных случаях заболевание протекает особенно тяжело, причем процесс может распространяться и на смежные синусы.

Осложнения

1. Отек головного мозга, формирование инфарктов и геморрагических осложнений в 50% случаев [33].

2. Тромбофлебит ретинальных вен, гнойный менингит, абсцесс мозга, метастатические абсцессы в легких, септическая пневмония.

3. Эндокринные нарушения (гипопитуитаризм) [34].

4. Эпилептический статус.

5. Тромбоэмболия легочной артерии.

6. Снижение остроты зрения.

Диагностика. Клинические данные ТКС подтверждаются объективными методами (КТ, МРТ, МР-ангиография). В случаях возникновения клинической картины церебрального венозного тромбоза по ходу вен и синусов на КТ или МРТ головного мозга обнаруживается зона ишемии и геморрагии (очаги повышенной плотности в паренхиме мозга). Гиподенсная зона (отек) вещества головного мозга сохраняется в течение нескольких дней после начала заболевания. Визуализация тромба в просвете синуса возможна при внутривенном контрастном усилении: на фоне яркого функционирующего просвета синуса в нем обнаруживаются участки с более низкой, чем у контрастного вещества, плотностью. Симптом «пустой дельты» — отсутствие накопления контрастного вещества в тромбированном участке венозного синуса. Неспецифические симптомы: гиперденсивность венозного синуса, сужение цистерн и/или желудочков вследствие повышенного внутричерепного давления. Нормальное КТ-изображение выявляют в 10—20% случаев с доказанным ТКС [35].

МРТ — более эффективный метод диагностики ТКС. В острой стадии в режиме Т1 тромб в просвете синуса выглядит как участок изоинтенсивный с веществом мозга, в Т2 — гипоинтенсивный. В подострой стадии тромб имеет повышенный МР-сигнал во всех режимах. В хронической стадии интенсивность сигнала от тромба в Т1 уменьшается, что связано с фиброзом и возможной реканализацией тромбированного участка [36].

МР-венография выявляет дефект гиперинтенсивности тока (потеря МР-сигнала) в синусе [37].

Церебральная ангиография — это вид исследования, который используется лишь при невозможности выполнения МРТ или МР-венографии, а также в диагностически сложных случаях. Регистрируется отсутствие кровотока по синусу в случае его полного тромбоза. При длительном процессе — расширение кортикальных вен, формирование дополнительных путей венозного оттока. При люмбальной пункции в 40% случаев выявляется повышение давления спинномозговой жидкости без изменения ее состава. Повышение белка находят в 50% наблюдений, эритроциты — в 67%, лейкоциты — в 33%, сочетание этих изменений — в 30—50% [5]. Кроме того, люмбальная пункция используется для уменьшения головной боли и предотвращения зрительных нарушений у больных с интракраниальной гипертензией.

Учитывая роль тромбофилий в патогенезе тромбозов, необходимо определять протромбин, частичное тромбопластиновое время, активность и количество белка С, активность и количество белка S, антитромбин III и его активность, мутацию V фактора Лейдена, уровень гомоцистеина, фибриноген и его активность, VIII фактор свертывания.

Лечение. Прежде всего, следует проводить лечение заболеваний, обусловивших ТКС. Лечение септического ТКС проводится по двум направлениям: антимикробная и тромболитическая терапия. При септических тромбозах лечение заключается в хирургической санации очага инфекции, применении антибиотиков широкого спектра действия, проникающих через гематоэнцефалический барьер. До выяснения этиологии процесса антимикробные препараты назначаются эмпирически.

Препаратами выбора для стартовой антибактериальной терапии являются [38]:

1. Цефалоспорины 3-го и 4-го поколения: цефотаксим (клафоран, оритакс) в дозе 3—12 г/сут, цефтриаксон (роцефин) 2—4 г/сут, цефтазидим 3—6 г/сут, цефоперазон 4—12 г/сут, цефепим 2—4 г/сут.

2. Антибиотик группы карбапенемов: меропенем 6 г/сут внутривенно [23].

3. Гликопептиды: ванкомицин 2 г/сут [23].

4. Альтернативные препараты: ампициллин 8—12 г/сут; бензилпенициллин 20—30 млн ЕД/сут; оксациллин 12—16 г/сут; гентамицин 12—16 г/сут, амикацин 15 мг/кг внутривенно капельно на 200,0 мл физраствора.

Адекватной антибактериальной терапией при ТКС является комбинация ванкомицина и цефтриаксона/ампициллина-сульбактама/пиперациллина-тазобактама [8, 12, 23]. Сульбактам и тазобактам — лекарственные средства, подавляющие действие β-лактамазы, используются в комбинации с другими антибиотиками. Учитывая полимикробную этиологию синусогенных ТКС, необходимо назначать антианаэробные препараты (например, метронидазол) [4, 8]. Парентеральное применение антибактериальной терапии длительное — до 3—4 нед [21].

Антитромботическая терапия. Использование антикоагулянтов в качестве терапии выбора при ТКС позволяет снизить риск фатального исхода и тяжелой инвалидности [12, 39, 40]. Основным препаратом является гепарин. Его эффективность доказана в контролируемых исследованиях [41, 42]. Обычно используют однократное начальное внутривенное введение в дозе 3000 Ед, затем дозу увеличивают — 25 000—70 000 Ед/сут. Оптимальным методом лечебного применения нефракционированного гепарина (НФГ) является непрерывная внутривенная инфузия. Для достижения максимально быстрого антикоагулянтного эффекта первоначально инъецируют 3000—5000 Ед гепарина в виде болюса, остальную часть суточной дозы вводят капельно с помощью инфузомата. При других способах введения рассчитывают однократную дозу гепарина путем деления суточной дозы на количество инъекций (8 при дробном внутривенном введении с интервалом в 3 ч, при подкожном введении — 3 с периодичностью в 8 ч). Подбор дозы проводится под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое должно увеличиться вдвое [41]. Гепарин применяется до появления положительной динамики симптомов ТКС у больного. Гепаринотерапию проводят в течение недели, затем применяют непрямые антикоагулянты на протяжении не менее 3 мес, а в последующем — антиагреганты. В последние годы при тромбозах используются низкомолекулярные гепарины (НМГ): дальтепарин, надропарин (фраксипарин), эноксапарин (клексан) [43]. Важной чертой всех НМГ является их более слабая антикоагулянтная активность, чем у обычного гепарина, и вместе с тем более выраженный противотромбический эффект. Достоинствами НМГ, по сравнению с НФГ, являются меньшая частота геморрагических осложнений, крайне редкое развитие тромбоцитопений, более продолжительное действие, высокая биодоступность, отсутствие необходимости частого лабораторного контроля. В лечебных целях НМГ вводят дважды в сутки в переднюю брюшную стенку. Лечебная доза эноксапарина составляет 1 мг/кг массы тела больного 2 раза в сутки, надропарина — 0,6—1,0 мл (5700—9500 анти-Ха МЕ). Синтетические пентасахариды и прямые ингибиторы тромбина рассматриваются как альтернатива стандартным НМГ. Антитромботическая активность фондапаринукса (арикстра) — результат селективного угнетения фактора Х, опосредованного антитромбином ІІІ, применяется в дозах от 5 до 10 мг методом глубокой подкожной инъекции. Прямой ингибитор тромбина — мелагатран (Эксанта СК) в виде раствора для подкожных инъекций — в дозе 3 мг/0,3 мл [43].

Оральные антикоагулянты подключают на срок не менее 3 мес для предупреждения рецидивов [44]. С этой целью широко используется варфарин под контролем показаний результатов протромбинового теста — МНО. При лечении венозных тромбозов рекомендуется достигать высокого уровня гипокоагуляции (МНО 2,5—3,5). Варфарин начинают принимать от 2,5 до 5,0 мг/сут 1 раз в день. Контроль МНО осуществляют через 6—10 ч после приема препарата. На основании полученных данных доза препарата может быть увеличена. Обычно рекомендуемая длительность приема варфарина — 3 мес. В период постепенной отмены непрямых антикоагулянтов применяют дезагреганты: пентоксифиллин, тиклопидин, клопидогрел. Рекомендуется также прием аспирина в дозе 80—100 мг/сут, при противопоказаниях к нему — дипиридамол 400 мг/сут [45].

Симптоматическая терапия направлена в основном на купирование эпилептических приступов и нормализацию внутричерепного давления [44]. При выраженной интракраниальной гипертензии могут быть использованы внутривенное введение маннитола, ИВЛ в режиме гипервентиляции. Кортикостероиды не рекомендуются для лечения повышенного внутричерепного давления, так как их эффективность не доказана и они могут провоцировать тромбический процесс [45]. Также не следует использовать нестероидные противовоспалительные средства в качестве обезболивающей и противовоспалительной терапии на фоне лечения антикоагулянтами.

Прогноз заболевания. На исход ТКС влияют тяжесть состояния пациента и сроки постановки диагноза. Угнетение сознания, глубокая кома — неблагоприятные прогностические признаки [33]. О плохом прогнозе также свидетельствуют геморрагические инфаркты, осложнения в виде сепсиса, плохо купируемых эпилептических приступов, эмболии легочных артерий, тяжесть основного заболевания.

По данным литературы, полное излечение наблюдается у 52—77% больных, небольшие остаточные явления — у 7—29%, выраженные остаточные явления — у 9—10%, смертность — у 5—33% [20, 46].

Таким образом, современные представления об этиологии патогенеза заболевания, данные нейровизуальных методов диагностики и разработка новых эффективных методов лечения значительно улучшили прогноз заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.