Смирнов Д.С.

ФГБУ «ГНЦ — Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Россия, 115478

Курбачева О.М.

Институт иммунологии ФМБА России, Москва, Россия, 115478

Возможности азеластина в терапии хронического ринита

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2017;82(6): 52-59

Просмотров : 68

Загрузок :

Как цитировать

Смирнов Д. С., Курбачева О. М. Возможности азеластина в терапии хронического ринита. Вестник оториноларингологии. 2017;82(6):52-59.
Smirnov D S, Kurbacheva O M. Possibilities of azelastine in the treatment of chronic rhinitis. Vestnik Oto-Rino-Laringologii. 2017;82(6):52-59.
https://doi.org/10.17116/otorino201782652-59

Авторы:

Смирнов Д.С.

ФГБУ «ГНЦ — Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Россия, 115478

Все авторы (2)

Схема дифференциальной диагностики аллергического и неаллергического ринита [32].

В последние годы отмечен значительный рост распространенности заболеваний носа и околоносовых пазух. Воспалительные заболевания слизистой оболочки полости носа (риниты) чаще всего характеризуются как синдром, при котором пациент испытывает некоторую комбинацию постоянных назальных симптомов, включая ринорею, чиханье, заложенность носа, зуд и жжение в полости носа [1, 2].Среди хронических форм ринита большое место занимает аллергический ринит (АР) наряду с вазомоторным, инфекционным, гипертрофическим, катаральным и атрофическим ринитами [3].

Аллергический ринит

АР — заболевание, характеризующееся наличием иммунологически обусловленного (чаще всего IgE-зависимого) воспаления слизистой оболочки носа, вызванного причинно-значимым аллергеном, и клинически проявляющееся двумя и более симптомами: обильной ринореей, затруднением носового дыхания, зудом в полости носа, повторяющимся чиханьем и нередко аносмией [4].

В основе патогенеза АР лежит гиперчувствительность 1-го типа (по Coombs, Gell) [5—11]. Она характеризуется тем, что у лиц с атопической предрасположенностью первичный контакт с причинно-значимым аллергеном сопровождается активацией Т-хелперов 2-го типа и продукцией интерлейкинов-4 (ИЛ-4), -10 (ИЛ-10), -13 (ИЛ-13). В результате этого происходит переключение вектора иммунных реакций в сторону преобладания гуморального ответа с продукцией В-лимфоцитами аллергенспецифических IgE. В роли причинно-значимых факторов при этом могут выступать различные аллергены — пыльца растений, споры низших грибов, частицы насекомых, эпидермис животных, клещи домашней пыли и др. Образовавшиеся IgE в дальнейшем фиксируются на тучных клетках, связываясь с ними через Fc-рецепторы. Рецепторы тучных клеток, особенно FcεRI, не только высокоаффинны к IgE, но и защищают их от разрушения, благодаря этому тучные клетки остаются IgE-сенсибилизированными в течение длительного времени. Поэтому при повторном поступлении в организм причинно-значимый аллерген сразу связывается со специфическими IgE, фиксированными на тучных клетках. В результате этого взаимодействия происходит дегрануляция тучных клеток с выделением гистамина, протеаз, тромбоксана, лейкотриенов (LTC4, LTD4, LTB4), простагландина D2, а также других провоспалительных цитокинов. Воздействие этих биологически активных веществ на ткани, в которых разворачивается аллергическая реакция, сопровождается типичными признаками воспаления — вазодилатацией, гиперемией, повышением проницаемости сосудов, отеком и клеточной инфильтрацией. Активность воспаления при этом поддерживается привлеченными в очаг поражения эозинофилами, базофилами и нейтрофилами, которые также продуцируют цитотоксические медиаторы и цитокины [5—11].

Социальное значение этого распространенного состояния обусловлено ухудшением качества жизни, снижением производительности труда больных и значительными затратами на здравоохранение. За последние десять лет отмечается значительный рост распространенности АР, особенно в странах с высоким уровнем жизни. Два крупных многоцентровых исследования, проведенные в США в 2006 и 2007 гг., показали, что 14% взрослых и 13% детей страдают АР. В Европе распространенность АР среди населения достигает 25% в зависимости от географических особенностей. Несмотря на то что обострение АР не приводит к смертельному исходу, он нередко обусловливает формирование бронхиальной астмы, наличие которой является риском развития угрожающих жизни состояний. Лечение А.Р. требует значительных и все возрастающих финансовых затрат. Так, в США ежегодные затраты на лечение АР с 2000 по 2005 г. возросли с 6,1 млрд до 11,2 млрд долларов [12].

В разных регионах Российской Федерации распространенность АР колеблется от 12,7 до 24% [13]. Однако далеко не все пациенты, страдающие этим заболеванием, обращаются за врачебной помощью, и поэтому реальная распространенность его намного больше. Данные официальной статистики [13] по обращаемости в лечебно-профилактические учреждения не соответствуют истинным значениям заболеваемости и распространенности аллергических болезней среди населения России; аллергическим ринитом, по данным обращаемости, болеет от 0,1 до 0,4% населения, по данным обследований — от 7 до 12%, по данным международной статистики — до 20% населения [14]. Важно учесть, что в практике ЛОР-врачей, к которым часто обращаются больные с хроническим ринитом, доля АР составляет около 25%, т. е. примерно 1 из 4 больных имеет сенсибилизацию к каким-либо ингаляционным аллергенам [14].

Несмотря на то что сегодня АР представляет собой глобальную медико-социальную проблему, его роль как причины страданий и ухудшения качества жизни больных явно недооценивается. Это заболевание встречается в практике врачей всех специальностей, тем не менее постановка правильного диагноза и назначение адекватной терапии может занимать долгие месяцы и годы [14].

Вазомоторный ринит

Понятия «вазомоторный ринит», «идиопатический ринит», «неинфекционный круглогодичный неаллергический ринит», «нейровегетативная форма вазомоторного ринита» (по классификации Л.Б. Дайняк) [15] описывают группу схожих по патогенезу и клиническим проявлениям заболеваний, которые могут быть вызваны различными причинами. Сам термин «вазомоторный ринит» в последние годы подвергался обоснованной критике, в первую очередь потому, что нарушение вазомоторной иннервации, лежащее в основе патогенеза вазомоторного ринита, имеет место при всех формах ринита. В результате диагноз «вазомоторный ринит» становится собирательным для всех форм ринита, природу которых не удалось установить из-за диагностической сложности клинического случая либо из-за отсутствия у врача возможности или желания провести необходимые дополнительные исследования [16]. Поэтому не рекомендуется использовать термин «вазомоторный ринит», когда клинический случай соответствует одной из нозологических форм, имеющих самостоятельный патогенез, таких как персистирующий аллергический ринит, неаллергический ринит с эозинофильным синдромом, медикаментозный ринит, гормональный ринит (ринит беременных, пубертатный, менструальный, менопаузальный ринит), пищевой ринит.

Можно выделить следующие формы вазомоторного ринита [16]:

— вызванный физическими, химическими или токсическими факторами;

— психогенный (развитие сосудистого дисбаланса связано с лабильностью вегетативной нервной системы);

— идиопатический;

— смешанный.

Заложенность носа и затруднение носового дыхания при вазомоторном рините обусловлены лабильностью и повышенным кровенаполнением сосудов носовых раковин. В основе этого феномена лежит дисфункция вегетативной нервной системы, которая, как правило, не ограничивается автономной нервной системой полости носа, а сопровождается в той или иной степени проявлениями общей вегетососудистой дистонии. Сам факт наличия вегетососудистой дисфункции у больных вазомоторным ринитом является бесспорным, но конкретные механизмы, приводящие к развитию заболевания, по сей день вызывают дискуссии. С середины XX века было принято считать, что в основе патогенеза вазомоторного ринита лежит повышение активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы [17]. Результаты исследований, проведенных в последние годы [18, 19], позволяют оспаривать этот постулат и свидетельствуют, что основной причиной развития вазомоторного ринита является снижение тонуса симпатической нервной системы [20]. Таким образом, можно говорить о том, что при вазомоторном рините нарушается баланс между отделами вегетативной нервной системы за счет повышения тонуса одного ее отдела либо снижения тонуса другого отдела. Остается неясным, какие внешние и внутренние факторы могут инициировать этот патологический процесс и какие условия необходимы для развития такого дисбаланса.

Пусковым фактором в развитии вазомоторного ринита часто бывает перенесенная респираторная вирусная инфекция. Неспецифическими триггерами, приводящими к возникновению вегетативной дисфункции, могут быть табачный дым, резкие запахи, озон, поллютанты, прием алкоголя, резкая смена температуры вдыхаемого воздуха. Холодный воздух — основной неспецифический триггер при идиопатическом вазомоторном рините. Целый ряд исследований показал, что повышенное содержание озона во вдыхаемом воздухе приводит к повреждению эпителия, повышению проницаемости сосудов, миграции лейкоцитов и тучных клеток в слизистую оболочку носа, стимуляции выработки нейропептидов (субстанция Р, нейрокинин, А и др.) — медиаторов, способных участвовать в формировании назальной гиперреактивности при вазомоторном рините. Симптомы вазомоторного ринита при наличии назальной гиперреактивности могут быть следствием таких механических факторов, как форсированный выдох через нос, усиленное высмаркивание, травма носа, в том числе хирургическая, деформации перегородки носа (особенно острые гребни и шипы, контактирующие с боковой стенкой полости носа). Отмечена связь вазомоторного ринита с гастроэзофагеальным (ларингофарингеальным) рефлюксом, который также может быть следствием дисбаланса в вегетативной нервной системе [21].

Частным случаем вазомоторного ринита является медикаментозный ринит. Термин «медикаментозный ринит» чаще всего используется для описания длительной заложенности носа у пациентов, которые неоднократно использовали назальные деконгестанты. Первым назальным сосудосуживающим препаратом в истории ринологии стал эфедрин. Он был синтезирован в 1887 г. из травы mahuang и использовался в виде назальных ингаляций, спреев и капель для снятия отека в полости носа. Лишь спустя чуть менее полувека, в 1931 г., N. Fox впервые описал побочные эффекты эфедрина, которые впоследствии получили название «синдром рикошета». Впервые эту терминологию применили S. Feinberg и S. Friedlaender в 1944 г., а в 1946 г. C. Lake предложил термин «медикаментозный ринит» (МР). Несмотря на давнюю историю заболевания, концепция «рикошета» до сих пор ставится под сомнение, а диагностические критерии МР остаются весьма неопределенными, так как в большинстве случаев заложенность носа, являющаяся основным симптомом в постановке диагноза, относится к весьма субъективным клиническим признакам [22]. Согласно современным представлениям о данном заболевании медикаментозным называется ринит, индуцированный длительным приемом различных лекарственных препаратов, не обязательно деконгестантов. В настоящее время условно выделяют две разновидности этой болезни: ринит, обусловленный местным применением сосудосуживающих средств, и ринит, возникший вследствие регулярного использования различных лекарственных препаратов системного действия, в частности нейролептиков, гипотензивных средств, ингибиторов 5-фосфодиэстеразы, гормонов (эстрогенов), нестероидных противовоспалительных препаратов (аспирина).

Патогенез развития медикаментозного ринита в ответ на длительное применение топических деконгестантов до сих пор изучен недостаточно. Тем не менее существует несколько гипотез. Согласно одной из них МР является следствием длительной вазоконстрикции и ишемии, вызванной интенсивной стимуляцией α2-адренорецепторов слизистой оболочки полости носа назальными деконгестантами [23, 24]. Другая гипотеза заключается в эффекте обратной связи, т. е. нарушении нервной регуляции слизистой оболочки вследствие повторяющейся на протяжении длительного времени стимуляции α2-адренорецепторов, приводящей к уменьшению числа функциональных рецепторов и снижению их чувствительности. Адренорецепторы становятся невосприимчивыми к топическим деконгестантам, развивается так называемая тахифилаксия, в результате чего пациенту приходится увеличивать дозировку препарата для получения должного эффекта [25, 26]. В конечном итоге эти процессы приводят к вазодилатации и венозному застою в полости носа [22, 27, 28]. В большей степени это касается кавернозной ткани нижних носовых раковин. Кроме того, существуют исследования, подтверждающие неблагоприятное воздействие на слизистую оболочку полости носа консервантов, входящих в состав сосудосуживающих средств. Чаще всего в качестве консервантов используется бензалкония хлорид. Доказано, что нанесение этого вещества на слизистую оболочку в течение 30 дней приводит к появлению стойкого отека в полости носа у абсолютно здоровых людей [29]. В целом можно утверждать, что топические деконгестанты способствуют нарушению баланса вегетативной нервной системы на уровне полости носа, при этом преобладает парасимпатическая импульсация, что проявляется изменением тонуса сосудов и развитием отека слизистой оболочки [30, 31].

Дифференциальная диагностика ринита

Надежных специфических методов диагностики вазомоторного ринита не существует, поэтому диагноз обычно устанавливают путем исключения сходных форм ринита и выявления факторов, провоцирующих возникновение симптомов. По клиническим проявлениям все формы круглогодичного ринита похожи, однако при детальном расспросе больного можно выявить косвенные признаки той или иной формы ринита. Поэтому большую роль в диагностике и дифференциальной диагностике играет правильно собранный анамнез.

Основными принципами диагностики при данных заболеваниях является выявление специфической гиперчувствительности или поиск аллергенспецифических антител, сенсибилизированных лимфоцитов или продуктов специфического взаимодействия антигена и организма больного, а основными методами — проведение кожных скарификационных тестов и определение аллергенспецифических IgE в сыворотке крови больного. Кожные аллергологические пробы проводятся специально обученным персоналом в аллергологических кабинетах диагностическими аллергенами. Обычно используют пробы уколом (прик-тест) или скарификационные кожные тесты. Определение уровня аллергенспецифических IgE в сыворотке крови проводится при невозможности выполнения кожного аллергологического тестирования, а также при неубедительных результатах кожных проб для уточнения спектра сенсибилизации.

Более наглядно алгоритм дифференциальной диагностики представлен на схеме.

Наибольшую трудность представляет дифференциальная диагностика круглогодичного АР и круглогодичного ринита неаллергической природы. Важнейшие для дифференциальной диагностики этих видов ринита признаки представлены в табл. 1 [14].

Таблица 1. Дифференциальная диагностика ринита

Лечение

1. Элиминация (сокращение или полное отсутствие контакта) причинно-значимых аллергенов является важным методом лечения аллергопатологии и подразумевает удаление потенциального источника аллергена из окружения больного (в случае с бытовой и эпидермальной сенсибилизацией), смену климата на период цветения причинно-значимых растений, назальный душ, а также использование средств, препятствующих проникновению аллергена в слизистую оболочку, таких как назальные фильтры или препараты, образующие на слизистой носа барьерную микропленку (назаваль, превалин и др.)

2. Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). Для А.Р. единственным патогенетически обоснованным вариантом лечения на сегодняшний день является АСИТ. Суть метода заключается в последовательном и систематическом введении постепенно возрастающих доз причинно-значимого аллергена в организм больного инъекционным или сублингвальным методами, в результате чего формируется иммунологическая толерантность. Благодаря такой терапии снижается интенсивность симптомов заболевания, степень тяжести течения болезни, частота обострений, потребность в лекарственных средствах, предотвращается трансформация более легких форм заболевания в более тяжелые.

3. Фармакологическое воздействие. Традиционно для лечения аллергических заболеваний используют следующие группы препаратов:

— антигистаминные (пероральные, топические, инъекционные формы);

— симптоматические: деконгестанты, бронхолитические средства (топические, пероральные, инъекционные формы);

— средства для базисной терапии: ГКС (топические, пероральные, инъекционные формы), кромогликаты, антилейкотриеновые препараты.

Эффективность различных групп лекарственных препаратов в отношении воздействия на различные клинические симптомы АР показана в табл. 2, 3.

Таблица 3. Воздействие различных лекарственных средств на симптомы аллергического ринита [5] Примечание. + — минимальный эффект; ++++ — выраженный эффект (при естественной экспозиции).
Таблица 2. Эффективность различных групп лекарственных препаратов в терапии АР [5]

В связи с отсутствием универсальной концепции этиопатогенеза (которая хорошо разработана для аллергического ринита) большинство существующих методов лечения вазомоторного ринита являются лишь симптоматическими. Эффективность многих из них сомнительна, так как сведения о ней основаны только на персональном опыте клиницистов. И все же существуют препараты для лечения вазомоторного ринита с доказанной эффективностью.

Главное в лечении медикаментозного ринита — отказ от топических сосудосуживающих препаратов. Считается, что внезапное прекращение приема деконгестантов может привести к усилению отека слизистой оболочки полости носа. Поэтому делать это необходимо постепенно, на фоне медикаментозной терапии. С этой целью предлагались пероральные антигистаминные препараты, седативные и снотворные средства, оральные глюкокортикостероиды, солевые назальные спреи, назальные капли с дексаметазоном, триамцинолоном, кромолином, инъекции глюкокортикостероидов в нижние носовые раковины. Однако эффективность этих методик и лекарственных средств никогда не была подтверждена в рандомизированных исследованиях [26]. Единственными препаратами, эффективность которых при медикаментозном рините доказана не только в экспериментальных, но и в клинических рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, являются интраназальные глюкокортикостероиды.

Интраназальные глюкокортикостероиды (ИнГКС) начали применять для лечения вазомоторного ринита в 90-е годы ХХ века, когда в Швеции был проведен ряд открытых исследований по изучению их эффективности в лечении вазомоторного ринита и медикаментозного ринита. При исследовании эффективности флутиказона пропионата [33] было обнаружено его достоверное превосходство над плацебо по влиянию на субъективную оценку назальной обструкции, синдрома постназального затека и ринореи.

Общими препаратами для лечения АР и вазомоторного ринита являются топические антигистаминные препараты, в частности азеластин. Эффективность азеластина при вазомоторном рините была подтверждена в трех многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях [34]. Азеластин, формально являясь блокатором Н1-гистаминовых рецепторов, помимо этого, способен подавлять синтез лейкотриенов, кининов и цитокинов, а также продукцию свободных радикалов и экспрессию межклеточных молекул адгезии [35].

Давно было замечено, что большинство Н1-антигистаминных препаратов (препаратов 1-го поколения) обладают свойствами, которые трудно объяснить их действием на гистаминовые рецепторы. К этим свойствам относились собственная гистаминолиберирующая активность этих препаратов и их способность тормозить секрецию гистамина из тучных клеток, вызванную избирательными высвободителями гистамина [36]. Было показано, что гистаминолиберирующая активность большинства испытанных в то время препаратов (за исключением кетотифена) объясняется цитотоксическим механизмом, а тормозящее действие воспроизводится в довольно высоких концентрациях, непосредственно предшествующих гистаминвысвобождающим, и скорее всего также является результатом цитотоксического эффекта, в связи с чем оно не представляет непосредственного интереса для использования в качестве фармакологического торможения аллергии. Фактические результаты этих работ позже были подтверждены [37] и высказано предположение, что ингибирующее действие на секрецию гистамина обусловлено липофильными свойствами молекулы антигистаминного препарата, несущей положительный заряд, позволяющий взаимодействовать с клеточной мембраной и конкурентно нарушать связывание ионов Са2+, тем самым угнетая активность зависимых от ионов Са2+ ферментов. У большинства Н1-антигистаминных препаратов 2-го поколения, так же как и у препаратов 1-го поколения, обнаружено тормозящее действие на секрецию гистамина и других медиаторов аллергии из тучных клеток и базофилов, хотя в меньших концентрациях, но все же в довольно высоких, ставивших под сомнение клиническое проявление такого противоаллергического действия [36]. Использование таких Н1-антигистаминных препаратов, как цетиризин или лоратадин в терапевтической дозе (10 мг) за 4 ч до внутрикожного введения гистамина (3 мг/мл) и кодеина (10 мг/мл) в качестве гистаминолиберирующего агента, приводило к отчетливому торможению гиперемической реакции. Однако результаты определения гистамина в микродиализате кожи свидетельствовали о том, что ни один из испытанных Н1-антигистаминных препаратов не угнетал высвобождения гистамина во внеклеточную жидкость [36]. На основании этих испытаний сделано заключение о том, что торможение высвобождения гистамина из тучных клеток вряд ли дополняет терапевтические противоаллергическое действие Н1-антигистаминных препаратов. Вместе с тем нельзя полностью исключить, что ингибирующее действие Н1-антигистаминных препаратов на функцию клеток-мишеней, участвующих в ранней фазе немедленной аллергической реакции, может иметь терапевтическое значение. Показано, что в терапевтических дозах Н1-антигистаминные препараты 2-го поколения в большей степени тормозят раннюю фазу провокационных аллергических реакций кожи и слизистой оболочки носа, вызванных пыльцевыми аллергенами, чем реакции на гистамин. Причем превышение противоаллергического действия над противогистаминным выражено в разной степени у разных Н1-антигистаминных препаратов, обладающих приблизительно сходной антигистаминной активностью (у эбастина, цетиризина, фексофенадина и лоратадина). Таким образом, учитывая универсальность противовоспалительного действия блокаторов Н1-рецепторов, целесообразно предположить возможность их применения для лечения не только АР, но и других форм хронического ринита, в частности, вазомоторного и медикаментозного[36].

Азеластин является мощным избирательным блокатором Н1-рецепторов, оказывает антигистаминное, противоаллергическое и мембраностабилизирующее действие. Он снижает проницаемость капилляров и экссудацию, стабилизирует мембраны тучных клеток и препятствует высвобождению из них биологически активных веществ (гистамина, серотонина, лейкотриенов и др.), вызывающих бронхоспазм и способствующих развитию ранней и поздней стадии аллергической реакции и воспаления. Азеластин практически не всасывается слизистой оболочкой носа, поэтому не оказывает системного действия и не вызывает тахифилаксии, безопасен при регулярном приеме до 6 нед. Еще одно преимущество препарата — быстрота действия: уже через 15 мин после интраназального введения уменьшаются зуд и заложенность носа, ринорея. Действие препарата продолжается 12 ч.

Результаты исследования эффективности азеластина в форме назального спрея (по одному впрыскиванию 0,2 мг в каждый носовой ход) и дезлоратадина 5 мг для приема внутрь показали более быстрое уменьшение симптомов аллергического ринита на фоне использования азеластина. Начало действия препаратов составило 15 и 150 мин для азеластина и дезлоратадина соответственно. Как минимум удовлетворительным назвали прием азеластина 73,3% пациентов. Для дезлоратадина этот показатель составил 55,6% [37]. Целью другого исследования было определение начала действия назального спрея азеластина по сравнению с пероральными АГП (таблетки лоратадина 10 мг и цетиризина 10 мг) для облегчения симптомов сезонного аллергического ринита. По шкале оценки общих назальных симптомов (Total Nasal Symptom Score — TNSS) действие азеластина на 15-й минуте после приема было статистически значимо лучше, чем действие плацебо. Стойкий эффект наблюдался в течение 6 ч после введения дозы. Цетиризин и лоратадин показали статистически значимое улучшение по TNSS через 60 и 75 мин соответственно [38]. Азеластин продемонстрировал более высокую эффективность в снижении выраженности симптомов аллергического ринита по сравнению с цетиризином и лоратадином [40]. Результаты проспективного многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования показали, что интраназальные азеластин и флутиказон показывают сравнимую эффективность при лечении АР от умеренной до тяжелой степени. Это позволяет рекомендовать применение интраназального азеластина в качестве первичной терапии аллергического, вазомоторного и медикаментозного ринита, позволяя врачам назначать нестероидное лечение со стероид-сопоставимой эффективностью. Особенно это актуально для детей, а также для пациентов с астмой и/или атопическими дерматитами, которые уже используют ингаляционные и/или топические ГКС на регулярной основе.

Заключение

Хронический ринит — широко распространенное заболевание, часто сопровождающееся коморбидной патологией и оказывающее значительное негативное влияние на качество жизни пациентов. Лечение при данной патологии должно быть направлено не только на облегчение симптомов заболевания, но и улучшение связанного со здоровьем качества жизни пациентов. Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов присутствуют в алгоритмах лечения как при АР, так и при вазомоторном рините всех степеней тяжести, занимая обширную терапевтическую нишу. Доказана сопоставимая эффективность интраназального применения азеластина и флутиказона при сезонном АР средней/тяжелой степени, что предоставляет пациенту дополнительную возможность альтернативного выбора [33]. Исходя из вышеизложенного, азеластин, обладающий доказанной эффективностью, можно рассматривать в качестве первой линии терапии для лечения АР и вазомоторного ринита, а также в качестве противовоспалительной терапии при медикаментозном рините.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail