Принятые сокращения:

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ВУИ — внутриутробные (врожденные) инфекции

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИФА — иммуноферментный анализ

ПЦР — полимеразно-цепная реакция

РНК — рибонуклеиновая кислота

СНТ — сенсоневральная тугоухость

ЦМВ — цитомегаловирус

ЦМВИ — цитомегаловирусная инфекция

ЦНС — центральная нервная система

Ig — иммуноглобулин

Внутриутробные (врожденные) инфекции (ВУИ) — это группа инфекционных заболеваний эмбриона, плода или новорожденного, вызываемых вирусами, бактериями, простейшими. Инфекции новорожденному могут передаваться in utero (антенатальное заражение) или в процессе родов (интранатальное инфицирование). В антенатальном периоде плод может быть инфицирован трансплацентарно (гематогенно, вертикально), посредством нисходящей (через маточные трубы) или восходящей (трансамниональной) инфекции, при этом нарушение целостности оболочек плодного пузыря и длительный безводный период значительно повышают вероятность заражения. Некоторые врожденные инфекции, такие как краснуха, могут вызвать пороки развития в результате воздействия на органогенез плода. При этом в отношении плода исход предопределяется его гестационным возрастом на момент инфицирования матери. Другие врожденные инфекции, например цитомегаловирусная, вызывают поражения уже сформировавшихся органов и тканей, что нередко ведет к развитию сенсоневральной тугоухости (СНТ). Заражение плода происходит в результате первичной, рецидивирующей или реактивации латентной инфекции у матери. Первичная инфекция во время беременности представляет более серьезную угрозу для плода, нежели рецидивирующая или вторичная [1—3].

В группу ВУИ объединены заболевания, влияние которых на заболеваемость и смертность новорожденных доказано. Она включает такие инфекции, как токсоплазмоз, сифилис, гепатит В, краснуха; инфекции, вызываемые вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), парвовирусом В19, энтеровирусом, вирусом хориоменингита, герпесвирусами. В англоязычной литературе для обозначения наиболее опасных для плода инфекций используется термин ToRCH (Toxoplasmosis, Rubella, CMV, HSV — токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирус, вирус простого герпеса) [1, 2].

Токсоплазмоз является самой распространенной ВУИ, вызываемой простейшими. Возбудителем инфекции является Toxoplasma gondii, облигатный внутриклеточный паразит. Различают врожденный и приобретенный токсоплазмоз. В последнем случае инфицирование, как правило, протекает бессимптомно, хотя у незначительного числа людей наблюдается лихорадка, недомогание и лимфаденопатия [2]. Внутриутробное инфицирование возможно при первичной (или активизации латентной) инфекции у матери, причем вероятность заражения повышается с увеличением срока гестации — от 15% в первом триместре до более чем 60% в третьем [3].

При заражении плода на более ранних сроках гестации последствия оказываются более серьезными, вплоть до развития самопроизвольного аборта. В том случае, если гибели плода не произошло, у такого новорожденного проявляются серьезные осложнения со стороны центральной нервной системы (ЦНС), зрительного анализатора. При инфицировании во втором триместре, как правило, формируется классическая триада: гидроцефалия, внутримозговые кальцинаты, хориоретинит. Также может развиваться желтуха, гепатоспленомегалия, анемия, лимфаденопатия, микроцефалия, нарушения зрения, тугоухость, эпилептические приступы. В случае, если заражение происходит в третьем триместре, дети рождаются без каких-либо пороков развития [1].

Патогенез формирования тугоухости заключается в поражении возбудителем волосковых клеток, сосудистой полоски, спирального ганглия, а также внутреннего слухового прохода [2].

Ультразвуковая и инвазивная (амниоцентез, хорион- или плацентобиопсия) пренатальная диагностика при токсоплазмозе у матери служит не только для диагностики фетальной инфекции, но и для контроля за эффективностью специфической терапии, которую получает беременная. Значимым сонографическим параметром для оценки состояния плода служит диагностика внутриматочной гидроцефалии в рамках текущего энцефалита [3].

Отмечено, что результатом адекватной терапии токсоплазмоза во время беременности может быть улучшение изначально нарушенной слуховой функции у ребенка [1].

Сифилис вызывается грамотрицательной бактерией Treponema pallidum. Распространенность врожденного сифилиса точно не установлена [4]. Возбудитель сифилиса может трансплацентарно передаваться плоду, начиная с 16-й недели беременности.

По времени возникновения клинических проявлений выделяют ранний и поздний врожденный сифилис. Симптомы раннего врожденного сифилиса проявляются сразу после рождения. К ним относятся: макулопапулезная сыпь, генерализованная лимфаденопатия, гепатомегалия, анемия, тромбоцитопения, менингит, хориоретинит, белая пневмония, остеохондрит, нефротический синдром или острый гломерулонефрит. Для позднего врожденного сифилиса характерна триада Гетчинсона (пороки развития зубов, специфический лабиринтит, паренхиматозный кератит), а также гидроцефалия, деформации скелета, церебральный паралич и другие нарушения [2—4].

При врожденном сифилисе зачастую поражается слуховой анализатор и, в отсутствие немедленного лечения, развивается СНТ. Клинически СНТ, вызванная бледной трепонемой, проявляется внезапно или постепенно возникающим двусторонним снижением слуха и вестибулярными нарушениями [5]. В основе патогенеза заболевания лежит лимфоцитарная инфильтрация лабиринта и волокон 8-го нерва. Сочетанное применение глюкокортикостероидов и препаратов пенициллинового ряда позволяет уменьшить воспалительные явления и предотвратить фиброзирование лабиринта [5]. СНТ может возникать отсроченно, поэтому всем детям с подтвержденным врожденным сифилисом необходимо выполнять периодические аудиологические обследования после проведенного лечения [4].

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)  — это РНК-содержащий вирус, принадлежащий к семейству ретровирусов. Ведущим путем заражения ВИЧ в детском возрасте является передача вируса от матери к ребенку, в том числе анте- и интранатально. Инфицирование плода наиболее вероятно при заражении матери незадолго до беременности или родов, так как вирусная нагрузка в этом случае выше, чем при ранее возникшей инфекции [2].

Для верификации ВИЧ у беременных женщин применяются методы серологической диагностики, позволяющие обнаруживать ВИЧ-специфические антитела класса IgG, в частности тесты иммуноферментного анализа (ИФА) и простые экспресс-тесты. Диагностика ВИЧ-инфекции у детей затруднена из-за присутствия в их организме пассивно приобретенных антител матери, которые могут персистировать до 18-го месяца жизни. Ранняя диагностика заключается в определении антигена р24, антител класса IgM, анализе полимеразной цепной реакции (ПЦР) [2].

У новорожденных, инфицированных ВИЧ при рождении, клинические проявления заболевания отсутствуют — они развиваются позже, по мере поражения Т-лимфоцитов и присоединения оппортунистических инфекций [2].

В случае ВИЧ-ассоциированной тугоухости необходимо иметь в виду следующие повреждающие факторы: собственно вирусное поражение плода, токсическое воздействие на него противовирусных препаратов и влияние оппортунистических инфекций (бактериальной, грибковой, протозойной), в результате чего развивается как сенсоневральная, так и кондуктивная тугоухость [6, 7].

Краснуха на сегодняшний день, в силу распространения цитомегаловирусной инфекции, уже не занимает лидирующую позицию в структуре причин врожденной СНТ, однако является верифицированным тератогенным фактором, поражающим в том числе и слуховой анализатор плода [8].

Частота инфицирования плода и риск развития эмбриопатии зависят от срока гестации на момент заражения матери. Если на ранних сроках беременности плод инфицируется приблизительно в 70—90% случаев и в 50% случаев развивается эмбриопатия, то в последующем частота эмбриопатий падает до 25%. При заболевании матери краснухой непосредственно перед зачатием случаев инфицирования плода не выявлено. Заражение матери с 1-й по 11-ю неделю беременности вызывает множественные пороки развития органов. При инфицировании с 12-й по 17-ю неделю беременности возможно развитие одно- или двусторонней тугоухости, связанной с поражением внутреннего уха разной степени тяжести. При краснухе у матери в сроки гестации более 18 недель пороков развития у новорожденных не отмечено [2, 3].

После того, как поставлен диагноз первичной инфекции у матери, с помощью инвазивной пренатальной диагностики оценивают состояние плода: выявление вируса посредством ПЦР возможно в конце первого триместра (в ворсинах хориона) и во втором триместре (в околоплодных водах). При отрицательном результате, как правило, считается возможным сохранение беременности. Для обнаружения антител класса IgM и IgG к вирусу краснухи в крови беременных используется ИФА, при этом определение индекса авидности (степень прочности связывания молекулы антитела с молекулой антигена) IgG-антител к возбудителю помогает отличить первичную инфекцию от вторичной (реинфекция), что позволяет определить риск трансмиссии вируса плоду [2].

Клиника врожденной краснухи включает в себя триаду Грегга: пороки сердца, внутреннего уха и органа зрения. Вирус, проникая в ductusendolymphaticus через сосудистую полоску, поражает кортиев орган и способствует развитию лабиринтита, что приводит к формированию СНТ [1, 2].

Семейство герпесвирусов включает большое число ДНК-содержащих вирусов, вносящих значительный вклад в структуру заболеваемости ВУИ. Ведущая роль в возникновении СНТ отводится цитомегаловирусу, который, наряду с мутацией в гене коннексина, является основной причиной развития прелингвальной тугоухости, проявляющейся отсрочено, через несколько месяцев после рождения [9, 10]. Частота встречаемости СНТ у детей, внутриутробно инфицированных вирусом простого герпеса, крайне мала, а потому проведение скрининга на наличие Herpes Simplex у новорожденных с впервые выявленной СНТ не является оправданным [7].

Трансплацентарное заражение плода вирусом ветряной оспы (Varicellazoster virus) до срока 20 нед влечет за собой либо внутриутробную гибель плода, либо возникновение аномалий развития, в том числе патологию органа слуха, зрения, повреждения ЦНС, гипоплазию лимба. При инфицировании плода на более поздних сроках гестации клинические проявления ветряной оспы могут развиваться после рождения или не возникать вовсе [3].

Вирусный геном цитомегаловируса (ЦМВ) разделен на UL- и US-области, ответственные за синтез белка UL54 (ДНК-полимераза). Он заключен в капсид, покрытый, в свою очередь, оболочкой, в составе которой содержится фосфопротеин 65 (pp65), являющийся самым иммуногенным белком вируса и, соответственно, мишенью для Т-лимфоцитов при иммунном ответе. Наружная оболочка вируса включает в себя gB-комплекс, gM/gN-комплекс и gH/gL/gO-комплекс. У сероположительных людей образуются тропные к этим гликопротеинам противовирусные антитела, которые потенциально могут быть использованы при изготовлении вакцины [2, 11].

Распространенность ЦМВ-инфекции (ЦМВИ) среди новорожденных составляет, по разным данным, от 0,18 до 2,5%. Выделены следующие факторы риска возникновения врожденной ЦМВИ: совместное проживание более трех человек, наличие в окружении беременной детей дошкольного возраста, небелая раса, низкий социальный уровень и возраст матери менее 25 лет [12]. Значимым фактором в распространении врожденной ЦМВИ является ее латентное течение у большинства взрослых людей и малая их осведомленность об опасности, которую влечет за собой заражение плода. У взрослых ЦМВИ может протекать бессимптомно или проявляться неспецифическими симптомами (общая слабость, боль в горле, увеличение небных миндалин), реже — сиалоаденитом, и, несмотря на свою широкую распространенность, редко диагностируется, за исключением случаев заболевания у больных с различными формами иммунодефицита [13].

Базисными тестами для диагностики ЦМВИ, помимо реакции связывания комплемента и иммунофлюоресценции для определения IgG-, IgM-, IgA-антител к ЦМВ, являются, в основном, непрямые иммуноферментные тесты. В качестве антигена обычно используют экстракты лизированных инфицированных вирусом клеток или очищенные вирусные частицы. Для определения IgM- и IgA-антител также существует метод «захвата». Для дифференцирования первичной, возвратной или более ранней инфекции в качестве дополнительных тестов применяют качественное определение IgM/IgG-антител методом иммуноблоттинга, оценивают индекс авидности IgG-антител и выявляют антитела класса IgM и IgG к рекомбинантному основному предраннему неструктурному белку ЦМВ посредством ИФА [3].

Имеющаяся иногда несогласованность между параметрами иммунного ответа и клиническими проявлениями накладывает дополнительные ограничения на серологический анализ в диагностике ЦМВИ. Это обусловлено особенностями иммунного ответа при данном заболевании, часто возникающем на фоне иммунодефицитного состояния пациента. Поэтому важную роль в постановке диагноза ЦМВИ играет определение вирусных антигенов и вирусной ДНК [14].

Основным путем передачи ЦМВИ от матери плоду является трансплацентарный. ВУИ может быть вызвана реактивацией вируса у сероположительных матерей, инфицированием сероположительной женщины новым штаммом ЦМВ или же первичным заражением женщин, не инфицированных ранее [15]. Первичная ЦМВИ во время беременности встречается у 1—4% ранее серонегативных женщин, при этом риск передачи вируса плоду составляет 30—40%. Реактивация вируса отмечается у 10—30% сероположительных женщин на всех сроках гестации. В данном случае риск инфицирования плода составляет 1—3%. При первичном инфицировании беременной женщины риск развития ВУИ в первом, втором и третьем триместрах составляет 25, 50 и 75% соответственно, тогда как при реинфекции вероятность инфицирования плода составляет от 0,15 до 2% [3].

Диагностика врожденной ЦМВИ может быть осуществлена уже в антенатальном периоде. При первичной материнской инфекции можно выявить вирусную ДНК в плацентарной ткани (производится биопсия хориона или плаценты) или амниотической жидкости с помощью ПЦР. По данным некоторых исследований, предиктором развития внутриутробной инфекции плода при заражении матери является высокий титр ЦМВ в околоплодных водах. Титр вируса в амниотической жидкости также является показателем, позволяющим предсказать развитие острой или латентной формы врожденной инфекции у ребенка. ПЦР-диагностика выполняется при необычных результатах ультразвукового обследования в конце второго триместра беременности. При этом наряду с биопсией плаценты также целесообразно проводить кордоцентез (забор пуповинной крови). Поскольку при отрицательной ПЦР нельзя уверенно исключить инфекцию плода к более позднему моменту времени, необходимы дальнейшие серологический и сонографический контроль [3, 16, 17].

Подтвердить наличие вируса у новорожденного можно путем его выделения методом ПЦР при исследовании пуповинной крови, ткани плаценты, мочи или слюны ребенка, спинномозговой жидкости или посредством обнаружения антител к ЦМВ класса IgM в крови. Основными материнскими антителами, циркулирующими в крови новорожденного, являются IgG, а потому наличие в крови IgM является показательным для врожденной инфекции, так как данный вид антител не проникает через плаценту. Доказано, что в моче и крови детей с острой формой инфекции выделяется больше ЦМВ, чем у детей с латентной формой инфекции [3, 14, 18].

К наиболее распространенным клиническим проявлениям врожденной ЦМВИ относятся: желтуха (развивается в 62% случаев), петехии (58%) и гепатоспленомегалия (50%), представляющие классическую триаду острой ЦМВИ. Также вирус может вызывать недоношенность плода, отставание внутриутробного развития, асцит, неиммунный гидропс, гипотонию, церебральную вентрикуломегалию, внутримозговые кальцинаты, микроцефалию, поражения органа слуха, реже — гепатит, пневмонию, остеит, внутримозговые кровоизлияния. В других случаях инфекция может протекать в виде латентной формы, которая диагностируется, как правило, отсроченно, при развитии осложнений [3, 19].

Одним из осложнений врожденной ЦМВИ у детей является СНТ [10, 16, 19—22]. По данным ретроспективного исследования, у 10% детей с врожденной СНТ и 35% с возникшими впоследствии нарушениями слуха ЦМВИ была верифицирована при рождении [8]. Частота встречаемости СНТ составляет 10—15% среди всех инфицированных детей: 30—40% среди детей, перенесших острую форму ЦМВИ, и 5—10% — латентную форму. ЦМВИ вносит существенный вклад в структуру общей заболеваемости СНТ, составляя от 15 до 21% от всех регистрируемых случаев снижения слуха у детей [12]. СНТ развивается у каждого пятого внутриутробно инфицированного ЦМВ новорожденного. Это делает внутриутробную ЦМВИ одной из основных причин развития генетически недетерминированной тугоухости. В то же время у 84% зараженных ЦМВ новорожденных вирусная инфекция протекает латентно, без развития СНТ и какой-либо другой симптоматики [8]. Тугоухость может проявляться сразу после рождения, в течение первого года жизни или манифестировать отсрочено вплоть до 5—6-летнего возраста. Она может иметь различную степень тяжести и носить одно- или двусторонний характер в зависимости от уровня поражения слухового анализатора, может быть флюктуирующей или прогрессирующей [8, 22].

Патогенез развития СНТ при врожденной ЦМВИ изучен недостаточно детально, обусловлен цитопатическим действием вируса и развитием местного иммунного ответа [19]. ЦМВ и фрагменты вирусной ДНК были обнаружены в перилимфе пациентов с врожденной ЦМВИ [15]. ЦМВИ, развивающаяся в первые 7—8 нед беременности, вызывает развитие мальформации улитки, расширение водопровода и деформацию Мондини. Доказано, что ЦМВ проникает в эндолимфу через сосудистую полоску, что подтверждено путем выделения вируса из перилимфы методом ПЦР. По данным некоторых исследований, белок UL76, специфический для всего семейства герпесвирусов, индуцирует мутацию клеточной ДНК [15]. Именно эти специфические поломки генома могут быть причиной морфологических изменений и, как следствие, развития СНТ [23]. Ген USH2A, ближайший к месту поломки, индуцированной ЦМВ, ответственен за синтез белка, значимого в патогенезе синдрома Ушера 2-го типа. Кроме того, в патогенезе СНТ при врожденной ЦМВИ не исключается роль плацентарной гипоксии вследствие поражения вирусом ткани плаценты, которое последовательно носит характер воспаления, фиброза и некроза [15].

Во время проведения аудиологического скрининга новорожденных с бессимптомной формой врожденной ЦМВИ в раннем послеродовом периоде методом отоакустической эмиссии и регистрации слуховых вызванных потенциалов такие дети, как правило, показывают нормальные результаты. Развитие прогрессирующей СНТ часто является первым симптомом наличия ЦМВИ [24]. Средний возраст выявления тугоухости на первом году жизни составляет 7,4±3,7 мес [24]. Однако нарушение слуха может обнаруживаться и в более поздние сроки, при этом средний возраст манифестации СНТ при инаппарантной форме ЦМВИ составляет 44, а при клинической — 33 мес [25].

ЦМВ может поражать ЦНС, при этом могут наблюдаться общая вялость, задержка психомоторного развития, микроцефалия, параличи, парезы, умственная отсталость [26]. По данным некоторых авторов, о возможности развития осложнений со стороны ЦНС можно судить, исходя из неврологической картины в раннем послеродовом периоде: при нормальной картине прогноз хороший, при наличии каких-либо аномалий вероятность развития отдаленных осложнений составляет более 80%. Также прогноз заболевания коррелирует с вирусной нагрузкой в крови, оцениваемой посредством ПЦР. Отмечено, что у детей с подтвержденной ЦМВИ сочетание диагностированных при рождении микроцефалии, расширения желудочков головного мозга, ретинита является достоверным предиктором отставания в развитии в последующем. В целом, риск возникновения осложнений у плода значительно выше при инфицировании в первой половине беременности. Показатели смертности составляют, по разным данным, от 5—10 до 30% при симптоматической форме инфекции. Как правило, причиной гибели является не поражение ЦНС, а дисфункция печени, которая влечет за собой развитие кровотечений [2, 3].

Лечение симптоматической врожденной ЦМВИ складывается из этиотропной и синдромальной терапии. Последняя зависит от клинических проявлений заболевания. Так, при нарушении функции печени проводят терапию как при вирусном гепатите. При пневмонии дополнительно назначают антибиотики. Рекомендуется использовать общеукрепляющие, гипосенсибилизирующие, седативные и другие симптоматические средства. Собственно противовирусная терапия неонатальной ЦМВИ заключается в назначении, главным образом, антицитомегаловирусного иммуноглобулина, препаратов рекомбинантного интерферона альфа-2b, а также ганцикловира, валганцикловира, которые используются реже вследствие их токсичности [27, 28]. После проведения противовирусной терапии у пациентов, инфицированных ЦМВ, зачастую наблюдается остановка прогрессирования или даже регресс СНТ. При поражении ЦНС неврологическая симптоматика также может подвергаться обратному развитию [26].

Профилактика врожденной ЦМВИ заключается в раннем выявлении беременных, серонегативных в отношении ЦМВ, а также гигиенической профилактике заражения беременной женщины и, соответственно, новорожденного. В наши дни ведутся исследования по разработке вакцины от ЦМВ (CMV glycoprotein B vaccine), получены обнадеживающие результаты, однако остается еще много неразрешенных вопросов относительно ее практического внедрения [2, 3].

Так как инфицирование плода возможно на любом сроке гестации, а обследовать беременных женщин на ЦМВ в течение всей беременности не представляется возможным, нельзя полностью исключить наличие инфекции у новорожденного даже при отрицательном результате анализа у матери. Следовательно, необходимо проводить обязательный скрининг на ЦМВ в роддомах [18]. Что касается аудиологического скрининга, то необходимо учитывать возможность развития отсроченной тугоухости. Потому все дети, инфицированные ЦМВ, должны оставаться под динамическим наблюдением врачей сурдологов, по крайней мере, до 5—6-летнего возраста [22, 25].

Конфликт интересов отсутствует .