Злокачественные новообразования верхних дыхательных путей представляют одну из сложных проблем современной клинической онкологии. За последнее десятилетие в России отмечается тенденция к росту показателей заболеваемости и смертности среди больных раком гортани (РГ). Так, в 2012 г. уровень заболеваемости РГ составил 29,0 на 100 тыс. населения [1]. Несмотря на большое количество публикаций, посвященных диагностике РГ, вопросы своевременной и ранней диагностики предопухолевых заболеваний и РГ до настоящего времени остаются актуальными. По данным госпитальных регистров? 60—70% больных обращаются в специализированные учреждения с распространенным опухолевым процессом, тогда как ранний РГ, при котором возможно выполнение органосохраняющего лечения, составляет 2,3—6% случаев [2, 3].

Проведенные многоцентровые эпидемиологические исследования показали, что практически в 60% случаев рак гортани развивается на фоне различных хронических заболеваний, составляющих группу облигатного предрака, среди них одно из первых мест занимает папилломатоз гортани. Установлено, что этиологическим фактором этого процесса является инфицирование эпителия гортани вирусом папилломы человека (ВПЧ) 6-го и 11-го типов, а также курение, контакт с горюче-смазочными материалами (ГСМ), строительной пылью, химическими продуктами производства, повышенная голосовая нагрузка [4, 5]. Частота встречаемости папилломатоза гортани в популяции варьирует в пределах 8—20%, а вероятность малигнизации составляет 25—38% в сроки от 10 лет и более [6, 7].

Основанием для определения пациента в группу онкологического риска является наличие очагов дисплазии в эпителии гортани. При комплексном клинико-морфологическом обследовании больных хроническими воспалительными заболеваниями гортани установлено, что они часто сочетались с дисплазией эпителия различной степени. Риск малигнизации дисплазии напрямую зависит от исходной степени тяжести диспластических изменений, до 75% злокачественных новообразований диагностируются в течение 12 мес после выявления дисплазии в слизистой оболочке гортани [8—10].

Однако в литературе отсутствуют сведения о частоте ассоциации хронических воспалительных и диспластических изменений слизистой оболочки гортани при предопухолевых заболеваниях, в том числе и при папилломатозе гортани. Не разработана стандартная эндоскопическая классификация ранних форм рака и предопухолевых изменений слизистой оболочки гортани и, как следствие, отсутствуют методические подходы к мониторингу и лечению данной категории пациентов. Все вышеперечисленное свидетельствует о необходимости поиска новых технологий скрининга лиц с предопухолевыми заболеваниями гортани, определения достоверных критериев для формирования групп риска по РГ и его ранней диагностики.

Цель исследования — выявить частоту встречаемости диспластических (предопухолевых) изменений у больных с папилломатозом и единичными папилломами гортани и определить критерии для формирования группы риска по РГ.

В исследование включены 42 пациента, которые были направлены в ФГБУ «НИИ онкологии» с диагнозом папиллома или доброкачественное образование гортани. По поводу этого заболевания находились все больные на диспансерном учете в общей лечебной сети. Из числа обследованных было 30 (71,4%) мужчин и 12 (28,6%) женщин. Распределение по возрасту: до 30 лет — 2 (4,8%) пациента, от 31 года до 40 лет — 4 (9,5%), от 41 года до 50 лет — 8 (19,0%), от 51 года до 60 лет — 14 (33,3%), от 61 года до 70 зарегистрировано 10 (23,8%), старше 70 лет — 4 (9,5%) пациента. Всем больным проводились видеоэндоскопическая ларингоскопия и взятие биопсийного материала из образования слизистой оболочки гортани с использованием видеобронхоскопа BF-Q180 («Olympus», Япония).

Проведена микроскопия полученных цитологических препаратов, окрашенных по Лейшману азуром и эозином. Образцы тканей для гистологического исследования фиксировались в 10% нейтральном формалине, материал обрабатывался по стандартной методике и заливался в парафин. Срезы толщиной 5—6 мкм окрашивались гематоксилином и эозином. Морфологические исследования осуществлялись с помощью светового микроскопа Axiostar plus («К. Zeiss», Германия).

Из 35 больных с предопухолевыми заболеваниями гортани обследование на наличие ВПЧ-инфекции выполнено у 23 пациентов, из них 69,6% являлись хроническими курильщиками. Длительность заболевания не превышала 2 лет у 7 (30,4%), 2—4 года — у 10 (43,5%), 4—6 лет  — у 6 (26,1%) больных. Оценка инфицированности ВПЧ проводилась как в папилломатозно измененной ткани, так и в нормальной окружающей слизистой оболочке гортани. Вирусная ДНК из биопсийного материала выделена протеинкиназой К с последующей фенол-хлороформной экстракцией. Амплификация ДНК папилломавирусов 6, 11, 16, 18, 31 и 33-го типов проводилась по стандартной программе. В работе использованы коммерческие наборы реагентов фирмы «Amplisens» (Москва, Россия).

Полученные данные обрабатывали с использованием компьютерной статистической программы Microsoft Excel. Критическим уровнем значимости при проверке статистических гипотез считали p<0,05.

Несмотря на диагноз направления — папиллома или доброкачественное образование гортани, в 7 (16,7%) случаях при обследовании был диагностирован рак гортани I—II стадий. При этом в 4 из 7 наблюдений признаки злокачественной опухоли обнаружены при видеоларингоскопии, что было подтверждено результатами морфологического исследования. В 3 случаях образование гортани не имело эндоскопических признаков малигнизации, негативные фокусы злокачественной опухоли (плоскоклеточный рак) были выявлены только при микроскопии биопсийного материала. Все пациенты с выявленными впервые злокачественными новообразованиями находились на диспансерном учете с патологией гортани в сроки от 1 до 10 мес, но за период наблюдения по месту жительства больным ни разу не проводились эндоскопические исследования с взятием биопсийного материала. Мы полагаем, что это, наряду с недостаточной онкологической настороженностью специалистов амбулаторного звена, явилось основной причиной неправильной диагностики и соответственно неадекватного лечения. После завершения обследования всем пациентам с впервые выявленным РГ на базе ФГБУ «НИИ онкологии» проведена дистанционная лучевая терапия по радикальной программе (СОД 60 Гр). По завершению специального лечения во всех случаях выявлена полная, морфологически верифицированная регрессия опухоли.

В остальных наблюдениях (n=35, 83,3%) при комплексном морфологическом анализе полученного биопсийного материала подтвержден диагноз: папилломатоз гортани. В 30 случаях были выявлены единичные папилломы голосовых складок, в 2 — имелись папиллярные разрастания в задней комиссуре, в 3 — папилломатоз поражал несколько отделов гортани. При этом, помимо папиллом, у 21 (50%) больного обнаружены предопухолевые (диспластические) изменения слизистой оболочки гортани, которые в соответствии с классификацией ВОЗ (2005) [11] были разделены следующим образом: дисплазия эпителия I степени (ДI, легкая степень) выявлена у 2 (4,8%), ДII (средняя степень) — у 13 (30,9%), ДIII (тяжелая степень) — у 6 (14,3%) пациентов. В исследовании обнаружены только 2 пациента с легкой (I) степенью дисплазии, это связано либо с очень коротким периодом существования данной стадии предопухолевых изменений и дальнейшим прогрессированием диспластических процессов слизистой гортани, либо с быстрой обратной регрессией ДI при устранении повреждающих факторов.

Основными жалобами у больных с папилломатозом являются охриплость голоса вплоть до афонии и нарушение дыхания с развитием приступов удушья. Степень проявления основных симптомов зависит от возраста пациента, локализации и распространенности процесса. В нашем исследовании во всех случаях папилломы располагались только в складочном и надскладочном отделе гортани. Соответственно пациенты предъявляли следующие жалобы: осиплость и/или снижение тембра голоса беспокоили 38 (90%) больных, нарушение дыхания различной степени — 10 (23,8%), чувство дискомфорта при глотании и повышенной физической нагрузке — 7 (16,7%) пациентов. Установлено, что имеется прямая зависимость между длительностью анамнеза папилломатоза и длительностью пред- и неопластических процессов в слизистой оболочке гортани. У большинства больных с отсутствием рассматриваемых изменений длительность жалоб составляла от 3 до 12 мес, а при ДII, ДIII и реализовавшемся РГ анамнез заболевания чаще всего составлял 6—12 мес и более (табл. 1).

Известно, что одним из основных факторов риска по развитию РГ является табакокурение. Выявлено, что в 32 (76,2%) случаях пациенты являются активными курильщиками, в большинстве наблюдений — с длительным стажем курения, который у 5 (11,9%) человек достигал 20—25 лет, у 7 (16,7%) — 30—40 лет, у 3 (7,1%) пациентов — 50 лет и более. В последнем случае были отмечены наиболее выраженные изменения, чаще всего наблюдалась дисплазия ларингеального эпителия II степени — у 7 (16,7%), III степени — у 5 (11,9%) больных. Следует подчеркнуть, что в представленном исследовании больший стаж табакокурения зарегистрирован у пациентов с активно выявленным РГ, из них 2 (4,8%) больных РГ курили в течение 30—40 лет, 3 (7,1%) — более 40 лет (табл. 2). Напротив, у некурящих (n=10) пред- и неопластические процессы в слизистой оболочке гортани наблюдались в 5 (11,9%) случаях, при этом они соответствовали дисплазии средней (ДII) степени тяжести и тяжелой дисплазии (ДIII) (см. табл. 2).

При анализе влияния профессиональных факторов на частоту возникновения пред- и неопластических изменений слизистой гортани выявлены следующие закономерности. Большинство обследованных больных с папилломами — 12 (28,6%) человек — имели в анамнезе длительный контакт с различными видами ГСМ, 7 (16,7%) больных имели строительную специальность, и, соответственно, контакты со строительной пылью и повышенную голосовую нагрузку. К представителям голосоречевых профессий были отнесены учителя, преподаватели вузов, воспитатели детских учреждений, тренеры, которые составили группу из 7 (16,7%) пациентов (табл. 3). Наиболее негативное влияние на степень дисплазии оказал контакт с ГСМ, в этом случае ДII наблюдалась у 5 (11,9%) обследованных. Аналогичная закономерность прослеживалась и в группе больных с активно выявленным раком гортани — профессиональная деятельность, связанная с ГСМ, была отмечена у 2 (4,8%) пациентов (см. табл. 3).

При изучении частоты инфицированности ВПЧ у больных с предопухолевыми заболеваниями в 8,7% случаев выявлено вирусное поражение только нормальной ткани; напротив, папилломатозные локусы оказались ВПЧ-негативными. У 1 (4,3%) пациентки выделен ВПЧ из участка ларингеального эпителия с дисплазией, тогда как клетки самой папилломы не были инфицированы вирусом. Подобный случай описан S. Lie и соавт. [12], которые у 58-летней пациентки с папилломатозом на фоне тяжелой дисплазии выявили ВПЧ 6-го и 11-го типов только в диспластически измененных клетках. При этом ВПЧ 11 активно реплицировался, а ВПЧ 16 находился в интегрированной форме [12]. Исследование спектра инфицированности ВПЧ слизистой оболочки гортани показало, что наиболее часто (в 4,3% случаев) выявляются 6-й и 11-й типы вируса. У больных с диспластическими изменениями эпителия гортани различий по подгруппам не выявлено. Было проведено изучение частоты инфицированности ВПЧ опухолевой и нормальной ткани у больных раком гортани. ДНК ВПЧ была выявлена в 8,7% исследованных образцов опухолевой и 15,5% нормальной ткани.

Таким образом, основными факторами риска, сопряженными с развитием дисплазии эпителия II—III степени и РГ, являются длительный анамнез по папилломатозу — более 12 мес, стаж активного курения более 20 лет, профессиональный контакт с ГСМ, мужской пол. В соответствии с рекомендациями ВОЗ дисплазия эпителия II—III степени относится к предопухолевым состояниям, поэтому таких пациентов следует рассматривать в качестве группы риска по РГ, что требует регулярного клинико-эндоскопического наблюдения с забором материала для морфологического исследования. Однако в литературе применительно к этой локализации не обнаружено четких указаний о сроках и частоте контрольного обследования [13].

Основываясь на клинических данных и результатах предшествующих собственных исследований [14, 15] у больных без диспластических изменений гортани, нами было проведено удаление папиллом с помощью различных методов. Больным с предопухолевыми изменениями слизистой оболочки верхних отделов респираторного тракта для группы риска по РГ (21 больной) был предложен алгоритм мониторинга. Пациенты «группы риска наблюдались в течение 1 года, весь комплекс контрольного обследования проводился на базе ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН. После удаления папилломы дисплазия I степени, а по некоторым данным литературы, и дисплазия II степени при устранении агрессивных факторов, таких как табакокурение и неблагоприятные воздействия, может купироваться самостоятельно [6, 16]. Данной группе пациентов был предложен ряд лечебно-профилактических мероприятий, которые включали рекомендации по изменению образа жизни, отказ от вредных привычек, определение вирусоносительства, а также обязательное лечение папилломатоза и наблюдение у оториноларинголога по месту жительства.

Контрольное эндоскопическое исследование у больных с ДI и ДII проводилось через 12 мес. Следует отметить, что в данной группе случаев прогрессирования степени дисплазии и возникновения очагов опухоли не выявлено. Дальнейшая тактика зависела от полученных результатов. Больные с исходной ДI при отсутствии данных за предопухолевый процесс продолжают наблюдаться и лечиться у оториноларинголога. При сохранении исходного уровня дисплазии им планируется проведение ФЛС с биопсией один раз в два года в течение 3 лет. Больных с ДII, помимо продолжения лечебно-профилактических мероприятий при стабилизации процесса, рекомендуется контрольное обследование в полном объеме 2 раза в год в течение 3 лет, затем один раз в год в течение 2 лет, при регрессии дисплазии до ДI — один раз в 2 года до 6 лет.

Пациентам с диспластическим процессом III степени с учетом высокого риска злокачественной трансформации выявленных изменений эпителия гортани предложены различные методики удаления единичных папиллом и по возможности большего объема папиллярных изменений при папилломатозе и определены иные сроки наблюдения. Первую контрольную видеоларингоскопию после удаления образования с забором биопсийного материала проводили через 1 мес. При отсутствии данных за предопухолевые изменения назначали контрольное эндоскопическое обследование через год и затем ежегодный мониторинг в течение 3 лет. Представленная стратегия позволила четко контролировать динамику предопухолевых изменений. Действительно, в течение года у 2 (4,8%) пациентов с исходной дисплазией слизистой оболочки III степени после удаления папилломы удалось выявить очаги раннего РГ — рак in situ, что позволило реализовать программу органосохраняющего лечения.

Таким образом, адекватный мониторинг и своевременный морфологический контроль за состоянием слизистой оболочки у больных с папилломатозом гортани позволит выявлять предопухолевую патологию и/или РГ на ранних стадиях процесса, адекватно сформировать группу риска и проводить данной категории пациентов патогенетическое лечение.

В слизистой оболочке гортани пациентов с единичными папилломами и папилломатозом гортани предопухолевые изменения различной степени тяжести выявляются в 50% случаев.

При папилломатозе гортани показано обязательное эндоскопическое исследование для комплексного морфологического анализа.

При выявлении предопухолевых изменений пациенты с папилломатозом должны быть включены в группу риска по Р.Г. Им необходимо выполнять удаление папилломы, проводить регулярное эндоскопическое обследование с морфологическим контролем степени дисплазии и патогенетическую и противовирусную терапию.

Пациентам необходимо соблюдать голосовой режим, рекомендуется устранение неблагоприятных профессиональных факторов, лечение сопутствующей патологии дыхательной путей.

Необходима организация комплекса совместных профилактических и лечебных мероприятий по ранней диагностике злокачественных опухолей гортани в учреждениях общей лечебной сети и специализированных онкологических клиниках.