Тонзиллярная патология (острые и хронические заболевания небных миндалин) сохраняет высокую актуальность и в настоящее время. Остаются проблематичными вопросы алгоритма лечения хронического тонзиллита, показаний к консервативному и хирургическим методам.

Представляется важным рассмотреть проблему тонзиллярной патологии с позиции иммунного реагирования небных миндалин при их воспалении, что позволит научно обосновать выбор методов иммунной реабилитации пациентов с целью предупреждения хронизации острого воспаления и осложнений как на местном уровне (частые ангины, паратонзиллиты), так и других соматических локализаций (поражение суставов, почек, миокарда и т.д.) [1].

Воспаление небных миндалин обычно сопровождается изменением их функционального состояния. При адекватном иммунном реагировании отмечается сбалансированная активация иммунного ответа небных миндалин в виде усиления продукции провоспалительных и регулирующих цитокинов с последующим синтезом специфических антител и завершением воспалительного процесса в обычные сроки. Однако не всегда воспалительная реакция протекает в рамках адекватности, и любые отклонения в ту или иную сторону (недостаточная или гиперергическая реактивность) могут привести к осложнениям и хронизации процесса.

Действительно, имеющиеся в научной литературе данные об иммунном реагировании при хроническом воспалении в глотке свидетельствуют о наличии дисбаланса иммунного ответа небных миндалин разнонаправленной ориентации. В качестве причин дисбаланса рассматриваются полиэтиологичность хронических заболеваний ЛОР-органов и наличие ассоциированных вирусно-хламидийно-бактериальных инфекций [2], что предъявляет лимфоидным структурам глотки требования для нетипичных путей иммунного ответа. Кроме того, необходимо учитывать индивидуальные генетически обусловленные особенности иммунного реагирования индивидуума.

В настоящее время в этиологии тонзиллита активно изучается роль вирусов, их влияние на клиническое течение и хронизацию воспаления. Среди вирусов особое место занимают герпесвирусы (вирус простого герпеса, вирус Эпштейна—Барр, цитомегаловирусы и т.д.). Герпесвирусы отличаются способностью к латенции (пожизненная сохранность в инфицированном организме) и персистенции (способность непрерывно или циклично размножаться) [3]. Значимость герпесвирусной инфицированности при ЛОР-патологии объясняется тем, что входными воротами для герпесвирусов чаще всего является слизистая оболочка верхних дыхательных путей и ротоглотки. После перенесенной инфекции формируется адаптивный иммунный ответ с образованием специфических защитных антител и клеток памяти, обеспечивая защиту на всю последующую жизнь. Однако в случаях иммунодефицитного состояния (даже транзиторного характера) создаются благоприятные условия для реактивации вирусов. Сами герпесвирусы, поражая иммунокомпетентные клетки (макрофаги, лимфоциты), ослабляют иммунитет, в том числе и на слизистой оболочке, создают порочный круг иммунодефицита [4]. На таком фоне активируется собственная малопатогенная флора с формированием упорных, хронических гнойно-воспалительных заболеваний [5—7]. Имеются данные о частой ассоциированности вирусов Эпштейна—Барр с кокковой флорой, в частности со стрептококками и стафилококками [5, 7—9].

Представляется важным решение вопроса о значимости герпесвирусов в этиоиммунопатогенезе заболеваний небных миндалин и хронизации тонзиллярной патологии [9—11]. До настоящего времени остается открытым вопрос относительно критериев оценки функционального состояния небных миндалин при остром и хроническом тонзиллите (ХТ) [12].

Цель исследования — определить клинико-лабораторные критерии хронизации тонзиллярной патологии и на основании изучения особенностей иммунного реагирования в области ротоглотки предложить методы иммунной реабилитации больных.

Проведено изучение особенностей иммунного реагирования в области ротоглотки в зависимости от остроты воспалительного процесса. Использованы четыре клинические модели. Первая — модель острого воспаления небных миндалин по клиническим признакам предположительно вирусной природы на примере острого тонзиллофарингита (n=65). Вторая — модель хронического воспаления слизистой оболочки глотки и небных миндалин (простая форма ХТ) (n=175). Третья — модель хронического воспаления небных миндалин, токсико-аллергическая форма 1 — ХТ ТАФI (n=34). Четвертая — токсико-аллергическая форма 2 (ХТ ТАФII) — паратонзиллит с рецидивированием или частыми ангинами в анамнезе (n=43). Контрольная группа состояла из практически здоровых лиц, не болевших острыми и хроническими болезнями респираторной системы в течение 3 мес (n=54). Всего под наблюдением находились 371 человек. Объектом исследования были больные, слюна и биопсийная ткань небных миндалин.

Проводили количественное исследование в слюне цитокинов (интерферон-альфа и интерферон-гамма), иммуноглобулинов (sIgA, IgA, IgG, IgM и IgE), коммерческими тест-наборами (ЗАО «Вектор-Бест», Россия), оценивали внеклеточную пероксидазную активность [13].

Инфицированность небных миндалин герпесвирусами определяли методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР). Для амплификации участка ДНК вирусов использовались комплекты ПЦР-тест-системы: для цитомегаловирусов — АМплиСенс-200 CMV-500/800-BKO, для вирусов простого герпеса I и II типов — АМплиСенс-200 HSV-430, для вируса Эпштейна—Барр — АМплиСенс-200 EBV-290 (ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ, Москва). В ткани небных миндалин изучали субпопуляционный состав лимфоцитов, а именно CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD22⁺, CD16⁺, HLA-DR, CD25⁺, CD71⁺ и IgG⁺-клетки с использованием моноклональных антител (ООО «Сорбент», ГНЦ Института иммунологии МЗ РФ, Москва).

Было установлено, что в смешанной слюне практически здоровых лиц имеются интерфероны (интерферон-альфа и интерферон-гамма, 40,4±5,8 и 48,9±4,4 пг/мл соответственно) и отмечается внеклеточная пероксидазная активность (1570,2±108,5 у.е.).

Острое воспаление небных миндалин у 44 (68%) больных тонзиллофарингитом сопровождалось активацией интерфероновой системы на местном уровне в ротоглотке — в слюне отмечался высокий уровень интерферона-альфа и интерферона-гамма (317,9±155,2 и 165,9±77,1 пг/мл, p<0,001), что находит логическое объяснение с позиции адекватной противовирусной защиты. Однако у 21 (32%) больного уровень интерферонов не повышался (интерферон-альфа 24,9±9,2 и интерферон-гамма 27,0±15,2 пг/мл, p>0,05). В этой же группе больных наблюдалось снижение показателей внеклеточной пероксидазной активности (до 1435,4±13,6 у.е., p<0,05) [14]. Сопоставление выявленных особенностей с клиническими данными показало, что у больных с интерфероновой и пероксидазной недостаточностью заболевание проходило без ярко выраженных клинических симптомов заболевания. В этой группе у 11 (52%) пациентов наблюдались более частые рецидивы по сравнению с 10 (23%) больными в группе с адекватной интерфероновой реакцией (χ²=4,44, p=0,0353, OR=2,3).

Полученные данные свидетельствуют о том, что у одной трети заболевших острым тонзиллитом имеются признаки недостаточности факторов первой линии защиты в виде неустойчивости к вирусной (низкая продукция интерферонов) и бактериальной (снижение внеклеточной пероксидазной активности) инвазии на местном уровне. Установлено, что развитие острого воспаления небных миндалин на фоне интерфероновой недостаточности увеличивает риск рецидивирования заболевания в 2,3 раза.

ХТ простой формы у 70% пациентов характеризовался активацией интерфероновой системы, однако значения пероксидазной активности были низкими (1099,9±100,1 у.е., p<0,001). У 30% отмечалась выраженная интерфероновая недостаточность (интерферон-альфа 19,2±8,1 пг/мл, p<0,05 и интерферон-гамма 9,3±5,3 пг/мл, p<0,001) в сочетании с гиперактивностью внеклеточных пероксидаз (2797,8±275,8 у.е., p<0,001) [14]. Результаты исследования свидетельствуют о наличии несостоятельности местных факторов противобактериальной защиты.

Таким образом, адекватное иммунное реагирование при остром тонзиллите характеризуется активацией интерфероновой и пероксидазной систем, что обеспечивает эффективную противовирусную и противобактериальную защиту. У 30% пациентов при снижении интенсивности иммунного ответа в последующем отмечались рецидивы. Простая форма ХТ характеризуется активацией факторов противовирусной защиты и недостаточностью противобактериальной. Неадекватность иммунной защиты проявляется неэффективностью интерфероновой и/или пероксидазной систем, что способствует созданию условий для длительной персистенции вирусов и активации бактериальной флоры. В свою очередь сочетанная вирусно-бактериальная патология способствует незавершенности воспалительного процесса, так как для элиминации патогенов требуются разнонаправленные усилия иммунной системы (одновременно по Th1- и Th2-путям иммунного реагирования).

Наличие ассоциированной вирусно-бактериальной инфекции у больных ХТ подтверждается результатами исследования инфицированности небных миндалин герпесвирусами при паратонзиллите. У большинства пациентов (около 70%) в ткани небных миндалин методом ПЦР выявлялся вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ в группе контроля 30%, p<0,05), высевались стрептококки (32,2%) и стафилококки (30,9%) [15]. Отмечена связь клинических особенностей течения паратонзиллита и резервных функциональных возможностей небных миндалин. Показано, что первая манифестация паратонзиллита (ТАФI) сопровождалась активацией небных миндалин. В ткани небных миндалин отмечалось увеличение количества Т- и В-лимфоцитов (CD3⁺ до 65,1±4,41% против 48,5±2,49%, p<0,01; CD4⁺ до 47,2±3,53% против 30,3±2,35%, p<0,001; CD8⁺ до 29,6±4,85% против 17,8±1,55%, p<0,05; CD22⁺ до 30,6±5,54% против 17,4±1,78%, p<0,05). Выявлено усиление экспрессии ранних активационных маркеров на лимфоцитах, свидетельствующее о наличии пролиферативного потенциала клеток (CD71⁺ до 34,7±6,83% против 20,3±2,08%, p<0,05).

Рецидивирующие заболевания небных миндалин в виде частых ангин и паратонзиллярных абсцессов, токсико-аллергическая форма ХТ (ТАФII) были сопряжены с недостаточностью факторов врожденного и адаптивного иммунитета. В ткани небных миндалин наблюдалось выраженное снижение количества NK-клеток (CD16⁺ составляли 4,7±2,4% по сравнению с 13,2±1,3% в контрольной группе, p<0,05), которые должны обеспечивать первую линию противовирусной защиты [16]. Отмечались признаки нарушения адаптивного иммунитета в виде сниженного количества лимфоцитов, экспрессирующих на своей поверхности рецепторы для ростовых факторов (CD25-рецептор для интерлейкина-2 — до 23,9±3,69% против 33,3±2,73%, p<0,05).

Учитывая, что антителообразование является одной из основных защитных функций небных миндалин, было проведено исследование уровня антител в смешанной слюне (рис. 1).

Показано, что вне зависимости от формы токсико-аллергического ХТ (ТАФI или ТАФII) наблюдалось увеличение продукции антител класса Е, что, по-видимому, объясняет наличие токсико-аллергического компонента. Уровень других классов иммуноглобулинов практически не менялся. Было установлено (рис. 2),

Более того, у ВЭБ-инфицированных больных отмечалась выраженная недостаточность защитных антител — содержание иммуноглобулинов класса G и М в слюне было низким (соответственно 17,4±4,64 и 3,0±0,3 мкг/мл по сравнению с 35,2±5,71 и 3,8±0,3 мкг/мл в контрольной группе, р<0,05). Показано, что вирусинфицированность небных миндалин при паратонзиллите сопровождалась выраженным снижением в ткани количества В-клеток, продуцирующих антитела класса G.

Имелись особенности клинического течения паратонзиллита в зависимости от персистирования ВЭБ в небных миндалинах. Для вирусинфицированных было характерно наличие длительного субфебрилитета после вскрытия и дренирования абсцесса, сукровичное отделяемое из очага воспаления, наличие нескольких лимфоузлов на шее, раннее и частое рецидивирование ангин и паратонзиллита.

Полученные данные позволили рассмотреть иммунопатогенез токсико-аллергической формы ХТ с осложнениями (ТАФII) с позиции вирусно-бактериальной ассоциированной инфекции, сопровождающейся недостаточностью факторов врожденного иммунитета (интерфероны, NK-клетки, внеклеточная пероксидазная система) и дисбалансом адаптивного звена иммунной защиты — в виде недостаточности IgG и IgM и повышения концентрации IgE.

Следовательно, ХТ тесно связан с особенностями иммунного реагирования небных миндалин и их вирусинфицированностью. Маркерами хронизации могут служить интерфероновая, NK-клеточная и пероксидазная недостаточность, способствующая длительной персистенции в ткани небных миндалин возбудителей внутриклеточного типа паразитирования и созданию условий для вирусно-бактериальных ассоциаций. Наличие инфицирования небных миндалин ВЭБ, снижение в слюне содержания IgG (менее 20 мкг/мл) и повышение IgE (более 1,0 нг/мл) свидетельствуют о функциональной несостоятельности небных миндалин.

С учетом выявленных особенностей иммунного реагирования при простой и токсико-аллергической формах ХТ были определены показания к медикаментозному и хирургическому лечению (тонзиллэктомии). Изучены и предложены различные способы иммунной реабилитации пациентов с ХТ.

Изучали преимущества введения препаратов иммунонаправленного действия — местно или системно. Оценивали особенности адаптационных реакций слизистой оболочки верхних дыхательных путей при различных способах и методах иммунной реабилитации.

С позиции коррекции интерфероновой системы использован фитопрепарат тонзилгон Н, у которого ранее был выявлен эффект активации интерфероногенеза [18]. Препарат пациенты принимали перорально по 2 таблетки 3 раза в день в течение 30 дней. Клиническое действие проявлялось сокращением сроков лечения и рецидивов у 78% пациентов. Установлено, что иммуностимулирующий эффект тонзилгона Н реализуется через активацию интерфероновой системы на местном уровне — у больных с исходно низкими значениями повышалась концентрация в слюне альфа- и гамма-интерферонов уже к 5-му дню лечения и достигала значений значительно выше, чем у практически здоровых лиц с 24,8±4,2 до 90,1±15,3 пг/мл (p<0,001) и с 22,3±6,3 до 98,7±12,3 пг/мл (p<0,001) соответственно. Были выявлены пределы иммуностимулирующей способности тонзилгона Н. Показано, что 20% пациентов не отвечали на лечение усилением продукции интерферонов, что явилось основанием для рекомендации проведения в этой группе больных не стимулирующей, а заместительной иммунотерапии интерферонами.

Местное применение препарата гексализ (рассасывать по 1 таблетке 8 раз в день в течение 5 дней), содержащего лизоцим, показало, что наряду с выраженным антибактериальным эффектом отмечалась способность к активации интерфероновой системы, но только интерферона-альфа. Однако интерферонстимулирующий эффект был менее выраженным, чем при системном лечении фитопрепаратом [18]. С целью активации макрофагально-фагоцитарного звена и процессов антителообразования в лечении больных с ХТ изучены перспективность применения препаратов с эффектом вакцин, обладающих, по данным литературы, выраженным антибактериальным эффектом — это имудон и поливалентный пиобактериофаг. Схема лечения иммунокорректором бактериального происхождения имудоном состояла в следующем: рассасывать по 2 таблетки 3 раза в день в течение 10 дней. При простой форме ХТ после курса лечения отмечалась активация клеток макрофагально-фагоцитарного звена на местном уровне — на поверхности небных миндалин. Однако было показано, что при ХТ (ТАФII) применение имудона способствовало дальнейшему усугублению иммунной несостоятельности небных миндалин — с поверхности небных миндалин исчезали макрофаги, у нейтрофилов угнеталась способность к фагоцитозу, что явилось основанием для отказа от его применения [20].

Более благоприятные результаты получили при использовании для лечения больных с токсико-аллергической формой ХТ поливалентного пиобактериофага. Этот препарат обладает прямым антибактериальным свойством и эффектом бактериальных лизатов. При местном орошении небных миндалин раствором пиобактериофага отмечалась активация функции небных миндалин (увеличивалось количество антигенпрезентирующих лимфоцитов с 36,3±1,63 до 41,8±2,1%, p<0,05 и возрастала концентрация в слюне секреторных иммуноглобулинов класса А (с 0,9±0,11 до 1,2±0,11 г/л, p<0,01). Клинически иммунореабилитация больных отражалась в снижении количества рецидивов заболевания почти в два раза (с 13 до 5%) [21].

При тяжелом течении ХТ ТАФII эффективной была заместительная терапия готовыми антителами системного введения — иммуноглобулины для внутривенного введения (ВВИГ). Препараты человеческого нормального иммуноглобулина для внутривенного введения в течение 40 лет применяются в лечении широкого спектра иммунодефицитных и воспалительных заболеваний [22, 23]. Была установлена высокая клиническая эффективность даже при однократном введении препарата [24]. Заместительная иммунотерапия антителами показала высокую эффективность даже у больных с низкой функциональной активностью небных миндалин (низкий уровень IgG в слюне — менее 20 мкг/мл). Однако стойкая иммунореабилитация (отсутствие рецидивов) наступала лишь в случаях нормализации уровня IgG в слюне (более 35 мкг/мл). Установлено, что рецидивы отмечались преимущественно у тех больных, у которых в процессе лечения в слюне сохранялся низкий уровень IgG и выявлялись ВЭБ [25], что расценивалось как истощение резервных возможностей небных миндалин. Этим пациентам показано хирургическое лечение — тонзиллэктомия.

Как показали проведенные исследования, острый тонзиллит сопровождается активацией противомикробных факторов защиты на местном уровне. Отмечается активация врожденного (интерфероновая, пероксидазная системы) и адаптивного иммунитета (Т-, В-лимфоциты, продукция антител). Одной из причин формирования ХТ может выступать инфицированность небных миндалин герпесвирусами (ВЭБ). Длительная персистенция вирусов возможна на фоне недостаточности факторов противовирусной и противобактериальной защиты (интерфероновая, пероксидазная системы, NK-клетки). Кроме того, сами ВЭБ вследствие высокой тропности к иммунокомпетентным клеткам (В- и Т-лимфоциты, макрофаги) способствуют дальнейшему усугублению неадекватной реактивности лимфоидного органа. Вирусинфицированность небных миндалин (ВЭБ) способствует развитию выраженного дисбаланса в виде подавления не только клеточного, но и гуморального звена иммунной системы с вовлечением в воспалительный процесс медиаторов гиперреактивности — IgE. Результаты исследования местного иммунитета у ВЭБ-инфицированных согласуются с полученными ранее данными о гиперпродукции IgE на системном уровне у лиц, перенесших манифестированную ВЭБ-инфекцию — инфекционный мононуклеоз [26].

Следовательно, в формировании ХТ имеет значение сочетание вирусно-бактериальной инфекции. В результате интерфероновой и NK-клеточной недостаточности формируются условия для длительной персистенции вирусов в клетках небных миндалин и активации собственной бактериальной флоры. Вирусы Эпштейна—Барр, поражая Т- и В-лимфоциты, могут супрессировать адаптивный (антительный) иммунный ответ, способствовать гиперпродукции реагиновых IgЕ и создавать более благоприятные условия для формирования осложнений ХТ. Клинически неадекватный иммунный ответ небных миндалин при осложнениях токсико-аллергической формы ХТ (паратонзиллит) проявляется в более тяжелом течении заболевания (гиперергическое течение) и раннем рецидивировании.

Сказанное необходимо учитывать при выборе тактики лечения больных с тонзиллярной патологией. Препараты иммуностимулирующего действия показаны для лечения больных с ХТ простой формы и ТАФI. При токсико-аллергической форме ХТ (паратонзиллит) возможно применение иммуноглобулинов для внутривенного введения (заместительная иммунная терапия). При форме ХТ ТАФII следует выбрать хирургическое лечение — тонзиллэктомию. Объективными клинико-лабораторными критериями для выбора алгоритма лечения ХТ является функциональная недостаточность небных миндалин, маркерами которой могут выступать рецидивы ангины, паратонзиллита, соматические осложнения, инфицированность ВЭБ (определение вирусов в слюне или ткани небных миндалин методом ПЦР), низкие показатели IgG в слюне (менее 20 мкг/мл) [27].

1. В формировании ХТ может играть роль ВЭБ-инфекция.

2. Иммунные реакции небных миндалин характеризуются недостаточностью врожденного иммунитета при простой форме ХТ, дисбалансом адаптивного при ТАФI и снижением врожденного и адаптивного иммунитета при ТАФII.

3. Клиническая эффективность медикаментозной иммунной реабилитации имеет зависимость от способа введения препарата (местно или системно), а также от резервных возможностей небных миндалин.

4. Показаниями к хирургическому лечению — тонзиллэктомии служат клиника ХТ (ТАФII), наличие ВЭБ в небных миндалинах, низкие показатели IgG в слюне.