Среди заболеваний, встречающихся в амбулаторной практике, инфекционные заболевания верхних дыхательных путей являются самыми частыми. Они имеют большое значение не только в медицинском, но и социально-экономическом аспекте, так как характеризуются высокой частотой встречаемости как у детей, так и у взрослых, приводят к ограничению трудоспособности, являются частой причиной госпитализации и возникновения хронических воспалительных заболеваний [1].

Поэтому наиболее актуальными на современном этапе являются проблемы применения антибиотиков в условиях первичной медицинской помощи. Они связаны с трудностями диагностики и верификации возбудителя, возможностью лишь ориентировочно установить этиологию болезни, региональными особенностями инфекции (эпидемиологические факторы, уровень резистентности и др.). При этом, к сожалению, зачастую игнорируются национальные и региональные рекомендации по антимикробной терапии. Кроме того, достаточно часто имеет место нерациональное использование антибиотиков, что ведет к снижению их эффективности, увеличению частоты госпитализаций, затрат на лечение и летальности [2, 3].

Наиболее угрожающим итогом нерациональной антибактериальной терапии респираторных инфекций является глобальный рост резистентности микроорганизмов, следствием которого становятся учащение хронических инфекций, бессимптомного носительства и увеличение употребления антибиотиков [4].

Безусловно, разорвать этот порочный круг можно только при комплексной разработке стратегии рационализации антибиотикотерапии инфекций верхних дыхательных путей и уха на этапе амбулаторно-поликлинической помощи. Важной задачей является анализ необходимых показателей фармакотерапевтической деятельности на амбулаторно-поликлиническом этапе с учетом локальной резистентности установленных возбудителей.

Учитывая вышесказанное, очень важен рациональный выбор антибактериального препарата при внебольничных инфекциях, который ведет к более полному клиническому и бактериологическому излечению больного, и в конечном итоге — к ограничению роста резистентности в популяции. Даже имея представление о характере возможного возбудителя инфекции, предсказать наличие или отсутствие у него приобретенной устойчивости к конкретному препарату невозможно без проведения специальных исследований. В этих условиях при наиболее часто встречающихся инфекциях выходом может быть использование антибиотиков, вероятность устойчивости к которым минимальна. Для такого рода прогнозирования необходимо иметь информацию о существующих у микроорганизмов механизмах устойчивости с учетом особенностей, выявленных в конкретном регионе или лечебном учреждении.

Рекомендации по выбору оптимального антибактериального препарата должны основываться не только на данных клинической эффективности антибиотика. Они должны учитывать региональные тенденции антибиотикорезистентности, способность препаратов вызывать селекцию резистентных штаммов, фармакодинамические аспекты лечения, а также общее состояние пациента, включая возможность наличия коморбидной патологии, отягощающей общее состояние пациента и течение имеющихся гнойно-воспалительных заболеваний.

В различных регионах нашей страны и за рубежом ситуация с назначением различных антибактериальных препаратов выглядит по-разному.

Именно поэтому с целью оценки режима использования антибактериальной терапии в амбулаторной практике было проведено статистическое исследование, в котором приняли участие 10 городов Российской Федерации и в которое включены 1542 пациента с инфекциями верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, проходившие лечение в амбулаторном звене (рис. 1).

В ходе проведенной работы была проанализирована частота назначения антибактериального препарата пациентам с инфекциями верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. По результатам анализа установлено, что в большинстве случаев, а именно у 1532 (99,3%) пациентов назначенная терапия включала в себя антибактериальный препарат и только у 11 (0,7%) пациентов в рекомендованной схеме терапии антибактериальные препараты отсутствовали.

При сборе анамнеза у исследуемых больных было установлено:

1) у 334 (21,7%) пациентов имелась сопутствующая патология, которая включала наличие хронических заболеваний дыхательной (ДС), сердечно-сосудистой (ССС), мочеполовой (МПС) систем, а также наличие сахарного диабета (СД) и хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (рис. 2).

2) 224 (14,5%) пациента получали антибактериальную терапию в предыдущие 3 мес.

При этом оказалось, что наличие сопутствующих заболеваний и факт применения антибиотиков в последние 3 мес практически не влияли на выбор врачей в пользу той или иной антибактериальной терапии.

В ходе статистической обработки больных были сформированы 3 группы. 1-ю группу, в которую вошел 221 (14,3%) человек, составили пациенты с острым средним отитом. В данной группе назначение макролидов имело место у 94 (42,5%) больных, в то время как β-лактамные препараты были назначены 127 (57,5%) пациентам. Во 2-ю группу — 576 (37,3%) человек, вошли пациенты с острой воспалительной патологией ЛОР-органов, исключая отит. 327 (56,8%) пациентам данной группы были назначены макролиды, в то время как β-лактамные антибиотики получали — 243 (42,2%) человека. И, наконец, 3-ю группу составили 753 (48,8%) пациента с наличием различных инфекций верхних дыхательных путей, чаще вирусной этиологии (ОРВИ и др.), исключая гнойно-воспалительную патологию ЛОР-органов. Большинство пациентов данной группы — 394 (52,3%) также получали макролиды; β-лактамы были назначены 353 (46,9%) пациентам. Помимо этого, 6 (0,8%) пациентам данной группы антибактериальная терапия вообще не назначалась (рис. 3).

Анализируя представленные данные, приходится констатировать более высокую частоту назначения антибактериальных препаратов из группы макролидов, в то время как β-лактамные препараты назначались существенно реже. Однако учитывая современные представления о характере микрофлоры, колонизирующей различные отделы верхних дыхательных путей в норме и при патологии, необходимо отметить, что β-лактамные антибиотики, в частности защищенные амнопенициллины, до настоящего времени остаются не просто препаратами выбора для лечения инфекций верхних дыхательных путей, но по-прежнему представляют собой «золотой стандарт» терапии подобных состояний.

Мишенью β-лактамам служат так называемые пенициллинсвязывающие белки — транспептидазы прокариотических клеток, обусловливающие процесс поперечного сшивания гетерополимерных цепей пептидогликана, важнейшего структурного компонента клеточной стенки прокариот. Вследствие инактивации транспептидаз становится невозможной сборка полноценной клеточной стенки, и клетка лизируется под избыточным осмотическим давлением цитоплазмы [5].

В то же время нельзя не отметить, что существующая в настоящее время приобретенная резистентность к β-лактамам распространяется на значительную долю штаммов микроорганизмов того или иного вида, оставляя клиницисту существенно ограниченную свободу терапевтического маневра.

Приобретенная резистентность к β-лактамам обеспечивается двумя механизмами — модификацией структуры мишени и инактивацией антибактериального препарата.

В рамках первого механизма в состав клеточной стенки бактерии интегрируются атипичные дополнительные пенициллинсвязывающие белки (ПСБ) с низкой аффинностью к β-лактамам, не утратившие при этом транспептидазной активности. Второй механизм приобретенной резистентности предполагает наличие β-лактамаз различного типа ферментов, обеспечивающих гидролиз β-лактамного кольца с последующей потерей им функциональной активности.

Родовой характеристикой S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, Streptococcus spp., основных возбудителей острых оториноларингологических инфекций — типичных грампозитивных бактерий, обладающих выраженным слоем пептидогликана, является чувствительность к β-лактамам. Фактически же лишь S. pyogenes (БГСА) не демонстрирует способности к приобретению резистентности к пенициллинам и цефалоспоринам, тогда как S. aureus и S. pneumoniae отличаются этим свойством в заметной степени.

В настоящее время приобретенной резистентностью к природным пенициллинам обладают — в зависимости от региона — до 90% штаммов S. aureus, причем у части из них (PRSA) — пенициллинорезистентных злотистых стафилококков, резистентность обусловлена детерминированной плазмидными генами способностью к продукции β-лактамаз, а у метициллинорезистентных стафилококков (MRSA) — наличием атипичного ПСБ.

Наиболее распространенными препаратами для лечения острой гнойно-воспалительной оториноларингологической патологии являются аминопенициллины, которые были искусственно созданы путем модификации молекулы природных пенициллинов. Аминопенициллины занимают одно из первых мест среди всех антибактериальных препаратов по частоте применения как в оториноларингологической практике, так и в других отраслях медицины. Они активны в отношении стрептококков, пневмококков, грамотрицательных кокков (гонококк, менингококк), а также некоторых анаэробов [6].

Аминопенициллины характеризуются широким спектром противомикробного действия. Аминопенициллины также высокоактивны в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, главным образом кишечной группы: кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл, а также гемофильной палочки. Важным недостатком классических аминопенициллинов является отсутствие активности в отношении штаммов, продуцирующих β-лактамазы. Выраженной способностью к продукции β-лактамаз, в частности, обладают грамотрицательные Н. influenzae, M. catarrhalis, P. aeruginosa, причем последняя зачастую ассоциируется с заболеваниями уха, горла, носа нозокомиального происхождения. Отдельным аспектом проблемы приобретенной резистентности к β-лактамным препаратам является способность штаммов семейства Enterobacteriaceae (E. coli, K. pneumoniae и др.) госпитального происхождения к продукции β-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL — extended spectrum β-lactamases).

Неуклонный рост приобретенной резистентности S. pneumoniae к β-лактамам представляет собой серьезную проблему для многих стран мира, в том числе и России, но при этом отмечается абсолютная чувствительность S. pneumoniae к ингибиторзащищенным аминопенициллинам и цефалоспоринам [7].

Спектр и сила противомикробного действия ампициллина и амоксициллина примерно одинаковы. Однако в клинической практике амоксициллин имеет существенные преимущества перед ампициллином: более высокие концентрации в крови, моче, мокроте. Пища не влияет на всасывание амоксициллина, он лучше переносится и реже вызывает диарею.

При этом амоксициллин является наиболее активным препаратом против пневмококков и в 4 раза превосходит по этому параметру ампициллин. Вследствие этого данные о резистентности к пенициллину и ампициллину нельзя распространять на амоксициллин. Дополнительным его преимуществом является высокая усвояемость организмом и в 2 раза более высокая, чем у ампициллина, концентрация в крови, а также значительно меньшая частота нежелательных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Недостатком амоксициллина является, конечно, незащищенность в отношении β-лактамаз микроорганизмов, однако преодолеть β-лактамазную активность бактерий перечисленных видов способны ингибиторзащищенные β-лактамы [8].

Они так же, как другие β-лактамные антибиотики, содержат в своей структуре β-лактамное кольцо, но обладают слабыми антибактериальными свойствами. Однако они имеют свойство необратимо инактивировать широкий спектр β-лактамаз, продуцируемых различными микроорганизмами (стафилококками, энтерококками, кишечной палочкой, протеем, клебсиеллой, гемофильной палочкой и др.). Это клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам.

Первый ингибитор β-лактамаз, клавулановая кислота, был получен из культуры Streptomyces clavuligeris в начале 70-х годов прошлого века. Клавулановая кислота благодаря наличию в своей структуре β-лактамного кольца образует стабильный комплекс с β-лактамазой бактерий, что приводит к необратимому подавлению активности фермента и тем самым предотвращает инактивацию антибиотика. Дополнительным плюсом служит тот факт, что клавулановая кислота является слабым индуктором синтеза хромосомных β-лактамаз, что обусловливает низкие темпы роста резистентности микроорганизмов к препарату. Клавуланат имеет собственную антибактериальную активность, ведь по своей структуре он очень похож на другие β-лактамные антибиотики. Подобно прочим β-лактамам, клавуланат способен связываться с ПСБ грамположительных и грамотрицательных бактерий и способствовать лизису бактериальной стенки. Клавуланат проявляет минимальную активность в отношении синегнойной палочки и энтерококков, имеет средний уровень активности против представителей энтеробактерий и гемофильной палочки; большая активность клавуланата проявляется против бактероидов и других анаэробов, моракселлы, стафилококков и стрептококков.

Основные фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты сходны. Амоксициллин и клавулановая кислота в комбинации не влияют друг на друга. После приема препарата внутрь оба компонента хорошо всасываются из ЖКТ, прием пищи не влияет на степень всасывания. Биодоступность амоксициллина и клавулановой кислоты — 90% и 70% соответственно. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 ч после приема препарата и составляет (в зависимости от дозы) для амоксициллина 3—12 мкг/мл, для клавулановой кислоты — около 2 мкг/мл. Оба компонента характеризуются хорошим объемом распределения в жидкостях и тканях организма, в том числе в секрете околоносовых пазух, а также небных миндалинах, среднем ухе, плевральной жидкости, слюне, бронхиальном секрете, сурфактантном слое легочной ткани. Это делает особенно привлекательным прием указанного препарата при сочетанной патологии как ЛОР-органов, так и верхних и нижних дыхательных путей [9].

В связи с этим данные вещества применяются в комбинации с пенициллинами широкого спектра действия, которые связывают эти ферменты и защищают содержащиеся в составе этих препаратов пенициллины от действия β-лактамаз. В результате резистентные к ампициллину и амоксициллину штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации этих препаратов с ингибиторами β-лактамаз.

Эти комбинированные препараты применяются для лечения инфекций ЛОР-органов, включая осложненные и внутрибольничные, особенно при высоком риске наличия возбудителей, продуцирующих β-лактамазы, а также при выраженной иммуносупрессиии организма.

В настоящее время на фармацевтическом рынке имеется большое количество препаратов защищенных аминопенициллинов, включая препараты-дженерики, современные технологии изготовления которых обеспечивают равную активность и одинаковую частоту возникновения возможных побочных эффектов по сравнению с оригинальным препаратом. Таким препаратом, в частности, является панклав (компания «STADA»), абсолютная биоэквивалентность которого доказана во многих исследованиях. Несомненным достоинством панклава является существенно более низкая стоимость, что определяет его фармакоэкономические преимущества в сравнении с аналогами и обусловливает его максимальную привлекательность и доступность для всех категорий пациентов, включая социально незащищенных и малообеспеченных.