Несколько слов о «темных» сторонах патогенеза дисфункции слуховой трубы (ДСТ) и экссудативного среднего отита (ЭСО), не вполне объяснимых стандартными взглядами. В научных публикациях часто указывается на «факторы местного и системного характера», приводящие к нарушению вентиляционной, дренажной и защитной функций слуховой трубы, т.е. главных звеньев патогенеза этой патологии [1]. Клинический опыт показывает, что даже при устранении всех анатомо-морфологических причин далеко не всегда удается добиться положительного результата лечения.

ДСТ и ее осложнения наиболее часто связаны с вирусной инфекций, приемом антибиотиков, вазомоторным ринитом. Однако существуют ситуации без явных причин, что позволяет говорить о несостоятельности существующих представлений о роли этих механизмов в патогенезе ДСТ и ЭСО. Осложненное течение ДСТ в виде нейросенсорной тугоухости или гидропса лабиринта вообще не укладывается в современные версии этиологии и патогенеза этих заболеваний. Подобные комбинации в лучшем случае рассматриваются как параллельно протекающие процессы, не связанные с ДСТ.

Эти феномены позволяет объяснить теория эндотелиальной дисфункции (ЭД), клинические проявления которой вполне очевидны врачу-оториноларингологу, они наблюдаются ad oculus в виде набухания, отека слизистой оболочки устья слуховой трубы, носа, носоглотки и экссудативных процессов в среднем ухе и, по аналогии, во внутреннем ухе (гидропс лабиринта, водянка лабиринта).

Предваряя описание этиологии и патогенеза ЭД, кратко остановимся на строении эндотелия. Он представляет собой тонкую полупроницаемую мембрану, непрерывно вырабатывающую большое количество необходимых для функционирования организма биологически активных веществ, и является гигантским эндокринным, паракринным и аутокринным органом весом 1,5—1,8 кг. Суммарная площадь всех эндотелиоцитов организма больше площади футбольного поля, а длина его непрерывного монослоя превышает 7 км [2].

Основная барьерная роль эндотелия определяет поддержание гомеостаза путем сложной активной регуляции равновесного состояния противоположных процессов: 1) тонуса сосудов (вазодилатация или вазоконстрикция), 2) анатомической архитектоники сосудов (синтез или ингибирование факторов повреждения или пролиферации), 3) гемостаза (синтез или ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов), 4) местного воспаления (выработка про- или противовоспалительных факторов) [3].

Различные субстанции, вырабатываемые эндотелиоцитами независимо от органной принадлежности, помимо контроля различных функций сердечно-сосудистой системы, одновременно являются существенной частью иммунной системы, выполняют пилотную роль в инициации и развитии защитных и повреждающих воспалительных ответов. Плазмолемма эндотелиоцита со стороны просвета кровеносного сосуда покрыта гликокаликсом, главным назначением которого является связывание и концентрация веществ, необходимых для осуществления функций клетки, а также предотвращения попадания в нее потенциально патогенных веществ (рис. 2) [4—7].

Сегодня имеется возможность витального (прижизненного) измерения толщины гликокаликса методом ортогональной поляризации, что переводит его изучение с экспериментальной в клиническую плоскость [8—10]. Например, доказано, что уменьшение толщины гликокаликса эндотелия артерий является первым шагом для развития прогрессирования атеросклероза и его осложнений (тромбоз) [11]. Ишемия, повышенные концентрации С-реактивного белка и эндотоксина (ЭТ) приводят к уменьшению толщины гликокаликса [12, 13], а снижение концентраций ЭТ и фактора некроза опухолей (ФНО) снижают степень его альтерации [14, 15].

Изменение толщины гликокаликса эндотелиоцитов доказано при сердечно-сосудистых заболеваниях, этот признак является ранним сосудистым проявлением диабета, в этой связи показатель величины гликокаликса используется как маркер патологии сосудистой системы [16].

При инфекционных заболеваниях помимо нарушений гликокаликса эндотелиоцитов описаны нарушения гликокаликса лимфоцитов вследствие потери сиаловых кислот (десиализация), что является важным фактором и маркером снижения иммунитета [17].

В течении ЭД выделяют несколько стадий, на каждой из которых независимая триггерная роль принадлежит ЭТ грамотрицательной микрофлоры. Первая стадия — повреждение гликокаликса эндотелия, вторая — увеличение проницаемости эндотелия, третья — повреждение эндотелиального монослоя, которое определяется с помощью циркулирующих в кровотоке эндотелиоцитов [18]. Эндотелиоциты появляются в крови вследствие двух основных процессов — апоптоза и аноикоза [19, 20]. Защита гликокаликса в этой связи рассматривается как наиболее важная терапевтическая составляющая ЭД и ее осложнений, для этого предлагается применять ингибиторы цитокинов, средства, снижающие концентрации радикалов кислорода и ЭТ [21].

Эндотоксинемия — наиболее важная причина ЭД. Инициирующим фактором всех реакций, возникающих в организме в ответ на микробную инвазию, является липополисахаридный комплекс грамнегативных бактерий — ЭТ. После высвобождения из бактерии он связывается с сывороточными белками и образует комплекс «ЭТ-протеин», конъюгирующий со всеми доступными клеточными рецепторами СД₁₄, расположенными на мембранах макрофагов, полиморфно-ядерных лейкоцитов, эндотелиоцитов, активирует их, стимулируя выработку этими клетками цитокинов и других медиаторов воспалительной реакции. Далее происходит взаимодействие эндотоксин-белкового комплекса с плазматическими мембранами эндотелиоцитов и клеток крови [22].

Остановимся на роли оксида азота (NO), так как именно этот медиатор наделен главными патобиохимическими полномочиями при формировании ЭД. Синтезированный NO (в том числе эндотелиоцитами и макрофагами) оказывает аутокринное и паракринное действие, т.е. влияет на метаболические процессы как в самих клетках, так и в расположенных по соседству [23].

Принципиальным моментом в развитии воспалительной реакции эндотелия является механизм, названный «каскадом комплемента». Он инициируется при стимуляции ЭТ комплемента по альтернативному пути и сопровождается образованием анафилотоксинов С_3а, С_5а и С_5в-g, воздействующих на нейтрофилы, макрофаги и тромбоциты. В целом это способствует прогрессированию системной воспалительной реакции, дилатации сосудов, повышению проницаемости эндотелия, агрегации тромбоцитов и повторной активации нейтрофилов, вызывая токсическое повреждение эндотелия и повышение проницаемости сосудов [24]. В этом плане активно изучается роль калий-кальциевых каналов и их связь с изменением синтеза эндотелийреполяризующего фактора [25].

В физиологических условиях небольшие (непатогенные) дозы ЭТ постоянно всасываются через стенку кишечника и достигают печени с кровью воротной вены, чем, собственно, и поддерживается тонус ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) печени. После контакта с ЭТ клетки РЭС сами контролируют свою активность, вырабатывая аутостимуляторы типа интерлейкина-1, ФНОα или аутоингибиторы — простагландины E₁ и E₂ [26].

В изложенной выше части обзора были представлены преимущественно патологические свойства ЭТ. Но ведь и положительные физиологические реакции также обусловлены ЭТ, а именно способностью липида А взаимодействовать с наружной частью мембраны всех клеточных систем организма и активизировать протеинкиназу С, снимающую репрессию с генома. Это и особые рецепторы (CD₁₄, CD₁₈, CD₅₄ и др.), а также возможность прямого безрецепторного контакта с липидом А [27]. В результате такого взаимодействия эндотоксин проявляет свое главное качество — неспецифического многокомпонентного активатора метаболических систем клетки за счет прямого действия и опосредованного через медиаторы межклеточного взаимодействия [28]. Эти медиаторы действия многочисленны и противоречивы по механизмам реализации эффектов, что позволяет организму в условиях системной эндотоксинемии функционировать слаженно согласно закону, открытому акад. Д.С. Саркисовым [29]: важнейшим механизмом, поддерживающим гомеостаз, является антагонистическая регуляция различных функций.

Главный физиологический смысл эндотоксинемии — в большом многообразии положительных свойств самого ЭТ, поддерживающего все системы организма в состоянии физиологического тонуса [30]. Основным источником ЭТ в организме человека является кишечник, в котором только за одни сутки самообновляется до 1 кг сапрофитной микрофлоры. В результате этого процесса в его просвет высвобождаются структурные компоненты микроорганизмов, среди которых всегда находится ЭТ. Доказанная возможность эндотоксемии у здорового человека и введение понятий системной эндотоксемии, антиэндотоксинового иммунитета и эндотоксинсвязывающих систем организма явились важными вехами в истории изучения этого вопроса [31].

В физиологических условиях наиболее «нуждающимся» в эндотоксиновой стимуляции органом является печень, в которой под воздействием ЭТ резидентные макрофаги синтезируют весь комплекс необходимых для жизнедеятельности факторов — интерлейкины, интерферон, ФНО. Для этих и других целей достаточно 5% эндотоксина, поступающего в системный кровоток, остальные 95% кишечного эндотоксина практически полностью элиминируются в печени РЭС и гепатоцитами [32].

Концентрация кишечного ЭТ в плазме крови при нормально функционирующем кишечном и печеночном барьерах определяется активностью симпатоадреналовой системы, регулирующей объем сброса портальной крови по портокавальным шунтам. Ключевая роль стресс-реакций в адаптации организма человека состоит в способности ЭТ повышать активность системы гипофиз—щитовидная железа и уровень гормона Т3 [29].

Эндотоксиновая агрессия, т.е. различные патологические реакции и процессы в организме под воздействием больших количеств ЭТ, проявляется при истощении гуморальных (антиэндотоксиновые антитела, липопротеиды высокой плотности — ЛПВП) и лейкоцитарных резервов связывания ЭТ, а также депрессией эндотоксиннейтрализующих (РЭС печени и легкие) и эндотоксинвыделительных (почки) систем организма [33]. Патогенные свойства ЭТ «маскируют» эндотоксинсвязывающие системы крови. Их недостаточность является ключевой в трансформации физиологической системной эндотоксинемии в патологический процесс — эндотоксиновую агрессию [34].

К факторам, влияющим на концентрацию ЭТ в крови, относят нарушение системной гемодинамики, запоры, снижение иммунитета, белковое голодание, нарушение метаболических функций печени, дисбиоз (часто в результате антибактериальной терапии), стресс, вирусную инфекцию [34].

Рассмотрим хроническую эндотоксиновую агрессию в свете развития ЭД. Причиной альтерации эндотелиального монослоя могут быть аллергические, аутоиммунные, воспалительные, инфекционные процессы, механическое повреждение, повреждение эндогенными веществами (например, окисленными липидами). Но независимо от причины поврежденный эндотелий проявляет дисфункцию в виде увеличения секреции эндотелина-1 (сильный сосудосуживающий агент) и уменьшения продукции NO (вазодилататор), способствующих локальному тромбообразованию на оголенной базальной мембране [18].

В этой связи понятие «дисфункция эндотелия» ассоциируется со снижением биодоступности NO, его продукция достоверно отражает состояние эндотелий-зависимой вазомоторной функции. Дисфункциональный эндотелий, не образуя достаточных количеств NO, активно продуцирует цитокины и молекулы клеточной адгезии, способствует адгезии лейкоцитов к эндотелию, пролиферации гладкомышечных клеток и тромбозу и, таким образом, оказывает провоспалительное или проатерогенное действие [35, 36].

Таким образом, располагаясь на границе между тканями и кровью, эндотелий является плацдармом, на котором разворачиваются все процессы, характеризующие эндотоксиновую агрессию. В них участвуют эндотоксинмодифицированные липопротеины, воспалительные цитокины, хемокины, вазоактивные пептиды, нейропептиды, гладкомышечные клетки [37, 38].

Целостность и гомеостаз сосудистой стенки поддерживаются противовоспалительными механизмами, включающими внешние сигналы и реакцию на них внутриклеточных медиаторов, среди которых рассматривают противовоспалительные цитокины, интерлейкин-10, антагонист рецептора интерлейкина-1, ЛПВП, некоторые ангиогенные и ростовые факторы, цитопротекторные гены и ядерные рецепторы, ограничивающие воспалительный процесс и повреждение [39]. Эти механизмы существуют и функционируют в противовес воспалительным механизмам в течение жизни человека. Другую сторону, противостоящую эндотоксиновой агрессии в организме человека, представляют эндотоксинсвязывающие элементы крови. Это лизоцим, интерферон, α2-макроглобулины и ЛПВП. Последние образует с эндотоксином устойчивые комплексы независимо от вида бактерий — продуцентов ЭТ. Комплекс ЛПВП—ЭТ ингибирует цитокининдуцированную экспрессию Е-селектина в эндотелиальных клетках на уровне транскрипции с помощью содержащихся в нем фосфолипидов. Скорость формирования таких комплексов снижается при повышении концентрации Са²⁺, Мg²⁺ и Zn²⁺, а также после контакта ЭТ с дезоксихолатом [40].

Значительное влияние на функции эндотелия в целом, а также развитие и течение ЭД (в том числе и ЭТ-индуцированную) имеет эстроген у женщин. Его эндотелиопротективная роль детально изучена и доказана [41].

Главными акцепторами эндотоксина являются полиморфно-ядерные лейкоциты (ПЯЛ), при этом ЛПВП и ПЯЛ конкурируют между собой в способности связаться с ЭТ. Важно, что у ЛПВП установлена большая конкурентоспособность. Это послужило основанием считать их не детоксицирующим, а главным эндотоксинсвязывающим элементом крови, предотвращающим его взаимодействие с ПЯЛ [40].

Эти два эндотоксинсвязывающих элемента крови различает еще одно важное обстоятельство: комплекс ЭТ—ПЯЛ, поступая в печень с портальным кровотоком, участвует во всех специфических реакциях ее ретикулоэндотелиальной системы, но, инициируя цитокинокинез, они не захватываются рецепторами синусоидальных клеток печени, а направляются в системный кровоток и с помощью особых рецепторов захватываются надпочечниками, фиксируясь в их синусоидальных макрофагах. Надпочечники, не участвуя прямо в детоксикации эндотоксина, играют существенную роль в его элиминации из системного кровотока. Эндотоксинсвязывающая способность α2-макроглобулинов прямо коррелирует с фагоцитарной активностью купферовских клеток ретикулоэндотелиальной системы печени [40, 42].

Рассматривая проблему ЭД, нельзя забывать об одном очень важном факторе — нарушении проницаемости эндотелия. Нативный эндотелиальный барьер осуществляет свободный транспорт воды и ограниченный — белков, повышение проницаемости возникает при дефектах эндотелия, цитотоксическом действии различных веществ, в том числе ЭТ-стимулированном апоптозе. Изменение конфигурации эндотелиоцитов, гемодинамических факторов [43], а также повышенные концентрации ФНО уменьшают синтез гепрана — ключевого компонента субэндотелиального матрикса и увеличивают размер межэндотелиальных щелей [44]. Положительная роль в этом аспекте отводится ЛПВП, защищающим эндотелиоциты от апоптоза путем блокирования митохондриального апоптического каскада посредством ингибирования активных радикалов О2 [45]. Доказана чрезвычайно важная роль киназы легких цепей миозина в нарушении эндотелиального монослоя при ЭД, а также влияние ЭТ на деятельность актинмиозинового комплекса ЭЦ и увеличение его проницаемости [36].

Таким образом, в современном понимании эндотелиальную дисфункцию можно сформулировать в виде патологической триады: 1) нарушение равновесия противоположно действующих начал, 2) нарушение противостояния в системе регуляции субстанций, 3) возникновение «порочных кругов», дисбалансирующих функции клетки, органа, системы и организма в целом.

Диагностика эндотелиальной дисфункции является чрезвычайно важной и ответственной задачей, от которой зависит составление программы лечения. В последние годы в этом плане основное внимание сосредоточено на маркерах ЭД, ими считаются определение уровней Е-селектина, интерлейкина-6 и т.д. [46]. Но методы их определения трудно воспроизводимы и в большей части представляют научный интерес. В клинической практике для оценки ЭД особое значение придают определению концентрации высокочувствительного С-реактивного белка. Он синтезируется в печени, является представителем семейства белков острой фазы воспаления, его синтез регулируется провоспалительными цитокинами: интерлейкином-1, интерлейкином-6, ФНО. Патологическое действие С-реактивного белка реализуется также в сочетании с другими медиаторами воспаления, особенно с интерлейкином-6, являющимся основным индуктором синтеза СРБ [47].

Биохимические маркеры отражают воспаление или отдельные из многочисленных процессов, характеризующих дисфункцию эндотелия, итогом которой является повреждение эндотелиального монослоя.

Наиболее достоверными и отражающими истинную картину эндотелиальной дисфункции на сегодняшний день необходимо признать подсчет количества циркулирующих эндотелиоцитов и ортогональную поляризационную спектроскопию с прижизненным (витальным) измерением толщины гликокаликса.

Широко используется метод исследования сосудов ультразвуком высокого разрешения, предложенный D. Celermajer и соавт. [48]. Рассчитывается эндотелийзависимая вазодилатация — количественный показатель, характеризующий вазомоторную функцию эндотелия.

Стандартная медикаментозная терапия ЭД была предложена более 15 лет назад и включает прямое воздействие на рецепторы сосудистого эндотелия, влияние на активность эндотелиальной синтетазы NO, восполнение дефицита эндотелиальных факторов, предотвращение действия медиаторов ЭД [49].

Современная терапия и профилактика ЭД и заболеваний, этиопатогенетической базой которых является дисфункция эндотелия, в том числе ДСТ, ЭСТ и гидропса лабиринта, предусматривает нормализацию микробиоценоза, интенсификацию деятельности эндотоксинвыделяющих органов (печени, почек, легких, кишечника), нормализацию иммунной системы, восстановление проницаемости эндотелия [50].

В завершении необходимо отметить следующее. Наиболее полное понимание этиопатогенеза ДСТ и связанных с ней осложнений возможно только с позиций эндотелиальной дисфункции. По сути, попытки к такому подходу в оториноларингологии уже предпринимались. Еще в 1993 г. изучалась взаимосвязь медиаторов воспаления с регионарным кровотоком вокруг глоточного кольца при инфекции верхних дыхательных путей, аллергическом рините, ЭСО, были описаны изменения, характерные для ЭД [51], но в тот период времени это была лишь констатация фактов. На основании доказанных изменений эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой ангиодилатации сосудов носа, т.е. изменением системных процессов, характерных для ЭД, О.М.Колесникова [52] объясняла вазомоторный и аллергический ринит, однако автор применяла только местное воздействие, абсолютно забыв о системных процессах, ею же описанных.

Ближе и глубже всего к проблеме и роли ЭД в оториноларингологии подошла Т.В. Золотова [53], доказавшая при экспериментальной нейросенсорной тугоухости эндотоксининдуцированную эндотелиальную дисфункцию, нарушение проницаемости эндотелиального монослоя, апоптоз и гибель волосковых клеток улитки. Однако автор считает причиной нарушения межклеточных пространств и перегрузки сосудистой полоски внутреннего уха деструкцию волосковых клеток, на самом деле все наоборот. Кроме того, нарушение состава эндолимфы — это тоже типичное проявление ЭД.

Наиболее полно в клиническом аспекте ЭД была исследована при ряде неврологических [54] и офтальмологических заболеваний [55], авторы использовали современные методы диагностики и оценки эффективности лечения.

И, наконец, в 2006 г. из стен Научно-практического центра оториноларингологии ДЗ Москвы вышла монография, посвященная клинике, диагностике и лечению ангиогенной кохлеовестибулопатии — раннему клиническому проявлению нарушений регуляции мозгового кровообращения и микроциркуляции внутреннего уха. В ней впервые была доказана тесная взаимосвязь дисбиоза, нарушений функций печени и мозгового кровотока и предложена коррекция системных дисметаболических процессов [56]. Сегодня предложенные методы лечения ангиогенной кохлеовестибулопатии считаются краеугольными моментами лечения ЭД, иными словами, ангиогенные кохлеовестибулярные расстройства — это тоже следствие дисфункции эндотелия.

Необходимость изучения данной ЛОР-патологии с позиций достижений современной медицины очевидна. Стратегическим направлением этих исследований является изучение соотношения местных и системных патогенетических механизмов, зависящих от многих факторов: возраста, метаболических функций печени, состояния микробиоценоза кишечника, психоэмоционального статуса, анатомических особенностей носоглотки и всех видов ее обструкции, особенностей сосудистой системы вертебробазилярного бассейна и внутреннего уха — от социальных до генетических.

Вышесказанное имеет не только научное и теоретическое, но и прикладное значение, так как понимание этиологии и процессов патогенеза всегда имеет положительный эффект — организует мышление клинициста и позволяет обоснованно применять этиопатогенетическое лечение при сочетанной и изолированной патологии.

Больше того, позволит не сводить диагностику в каждом конкретном случае в ту или иную область (среднее или внутреннее ухо), а абсолютно обоснованно признать возможность формирования сочетанной патологии в различных ее комбинациях. Безусловно, системный подход к этиологии и патогенезу ЛОР-заболеваний и современные принципы лечения помогут более эффективно решать задачи, которые до сих пор актуальны в нашей специальности и с которыми должны быть знакомы клиницисты.

*Сообщение 1 опубликовано в №4 2012 г.