В настоящее время среди пациентов с синдромом «сухого глаза» (ССГ) выделяют группу больных, основной жалобой у которых является боль. Помимо боли пациентов беспокоят жжение в глазах, дискомфорт в периокулярных тканях. Характерным признаком является несоответствие между интенсивностью глазной боли и объективными признаками сухости глазной поверхности. Существуют некоторые различия в терминах, обозначающих данное состояние, что связано с отсутствием единой теории его генеза. В международной литературе наиболее часто встречается термин «синдром жжения глаз» (СЖГ) [1]. В других публикациях такое состояние определяют как синдром DELP (dry eye-like pain) или «сухая» глазная боль в рамках ССГ [2]. С точки зрения патофизиологии в развитии СЖГ значимое место занимает невропатический, а также дисфункциональный болевой синдром (БС). СЖГ часто сочетается с такими дисфункциональными БС, как мигрень, фибромиалгия, генерализованная мышечная боль, хроническая тазовая боль, синдром раздраженного кишечника. Пациенты с подобными типами боли тяжело поддаются лечению. Они в два раза чаще посещают врачей первичного звена, в связи с чем расходы системы здравоохранения на данную группу пациентов превышают расходы на пациентов с болезнями сердечно-сосудистой системы [3]. С учетом опыта специалистов смежных специальностей (неврология, психиатрия), для купирования боли при СЖГ возможен новый терапевтический подход — системное применение препаратов группы антиконвульсантов [4]. В офтальмологической практике данные препараты не получили широкого распространения, и эффективность их требует изучения. Имеются лишь единичные публикации, посвященные этой проблеме [4], а в отечественной литературе они отсутствуют.

Согласно определению Международной ассоциации по изучению боли (2021), «боль — неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с действительным или возможным повреждением тканей или сходное с таковым переживанием» [5].

По длительности течения выделяют острую и хроническую боль. Острая боль развивается вследствие активации ноцицепторов при действительной или возможной травме тканей и проходит по мере заживления повреждения. Длительность ее не превышает 3 мес. Хроническую боль рассматривают как самостоятельное заболевание в рамках биопсихосоциальной проблемы [6], требующей особых подходов в диагностике, терапии и реабилитации. Это постоянная или рецидивирующая боль длительностью свыше 3 мес в одной или нескольких анатомических областях, характеризующаяся значительным эмоциональным дистрессом или нарушением повседневной и социальной активности.

С точки зрения патофизиологии выделяют три типа БС: ноцицептивный, невропатический и дисфункциональный (ноципластический), — но обычно встречаются сочетанные варианты. Однако выделение этих патофизиологических типов БС необходимо для разработки эффективной терапии.

Возникновение ноцицептивной боли связано с активацией ноцицепторов после тканевого повреждения (кроме тканей соматосенсорной нервной системы), интенсивность которой соответствует степени и длительности действия повреждающих факторов. При повреждении поверхностных тканей пациенты испытывают острую боль. В случае вовлечения в патологический процесс мышц или костей возникает ощущение тупой, давящей, ноющей боли. Обычно пациенты плохо локализуют боль, возникающую в тканях, иннервируемых С-волокнами (тонкие немиелинизированные нервные волокна, участвующие в обеспечении болевой и температурной чувствительности), и воспринимают ее как глубокую, жгучую, сжимающую. У пациентов с ноцицептивным БС формируются зоны гиперальгезии. Выделяют первичную и вторичную гиперальгезию. Первичная гиперальгезия развивается вследствие периферической сенситизации (повышение чувствительности ноцицепторов к действию повреждающих стимулов) и локализована в области поврежденных тканей, а вторичная — вследствие центральной сенситизации (повышения возбудимости нейронов задних рогов спинного мозга) и локализуется вне зоны повреждения, распространяясь на здоровые ткани. Сенситизация ноцицепторов осуществляется за счет выделения клеток острой фазы воспаления, а также активных аминов, липидов, цитокинов и нейропептидов, которые воздействуют на свободные нервные окончания ноцицепторов и повышают их возбудимость. Представленные механизмы сенситизации характерны для всех типов ноцицепторов [7]. Антиноцицептивная система человека оказывает модулирующие влияние на сенситизацию ноцицепторов и способна как блокировать, так и потенцировать ноцицептивную афферентацию. Это объясняет роль социально-психологических факторов личности в ослаблении или усилении боли, а также обосновывает назначение когнитивно-поведенческой терапии для коррекции хронического БС.

Ноцицептивный тип боли доминирует у офтальмологических пациентов с инфекционными процессами, травмой, после воздействия химических веществ, препаратов с консервантами, ультрафиолетового излучения, а также при ССГ. Ноцицептивная система роговицы реагирует не только на повреждение ткани, но и на нарушение стабильности слезной пленки, принимая участие в сохранении и восстановлении ее структуры при постоянной десикации. Электрофизиологическими исследованиями было подтверждено возникновение сенситизации периферических нервов роговицы при воспалении, обусловленном вышеперечисленными состояниями [8].

Невропатическая боль — боль, вызванная заболеванием или повреждением соматосенсорной нервной системы [5], которую подразделяют на периферическую и центральную. Периферическая боль вызвана заболеванием или повреждением периферической соматосенсорной нервной системы; центральная — заболеванием или повреждением центрального отдела соматосенсорного анализатора. Невропатическая боль служит патологическим проявлением повреждения нерва, приводящего к дезадаптивной пластичности компонентов периферической и центральной нервной системы [9]. Подобное состояние возникает при вовлечении в патологический процесс образований, участвующих в проведении и восприятии болевых и температурных сигналов, на периферическом уровне. Такими образованиями являются С- и Аδ-волокна, присутствующие и в роговице человека. Усиленная импульсация с периферии дезорганизует работу центральных структур, вызывая их сенситизацию, запуская гибель тормозных интернейронов и инициируя неадаптивные нейропластические процессы. Происходит развитие особого болевого симптомокомплекса, который клинически проявляется комбинацией «негативных» и «позитивных» неврологических симптомов в виде частичной или полной потери чувствительности (в том числе и болевой) в зонах поражения с одновременным возникновением патологических болевых ощущений, таких как аллодиния, гиперальгезия, дизестезия, парестезии [10].

Невропатическая боль может быть длительной, постоянной, пароксизмальной, интермиттирующей. Постоянные поверхностные боли пациенты описывают как «жгучие», «режущие», «колющие», «пощипывающие», а глубокие — как «спазматические», «тупые», «пульсирующие» и «сжимающие». При описании пароксизмальной боли больные характеризуют ее как «стреляющую», «дергающую», «пронизывающую» или как «удар электрическим током». В зависимости от того, какие отделы нервной системы вовлечены в патологический процесс, БС может сопровождаться дополнительными сенсорными феноменами (онемением, парестезиями), а при сочетании с ноцицептивными болями — ощущением ломящей, ноющей, мозжащей боли. В клинической практике установление невропатического характера боли затруднено, поскольку не существует абсолютных критериев ее определения. Трудности возникают в связи с возможным сочетанием невропатической боли с ноцицептивной или дисфункциональной болью.

В рамках офтальмологических заболеваний невропатическую боль следует рассматривать в случае повреждения нервных волокон роговицы (НВР). К альтерации НВР приводят: ССГ, эрозия, язва, химический ожог роговицы, воздействие ионизирующего излучения, диабетическая полиневропатия, герпетическое поражение первой ветви тройничного нерва, системное применение нейротоксичных препаратов [2, 11]. Пациенты с повреждением НВР предъявляют жалобы на гипестезию или анестезию поврежденного участка роговицы. В поврежденных аксонах зафиксирован более высокий болевой порог в отношении неболевых раздражающих стимулов [12]. В результате последующей регенерации поврежденных аксонов могут развиваться невромы. Зафиксировано увеличение количества ионных каналов в нервных культях поврежденных НВР [13, 14]. Это может привести к аберрантной функции периферических нервных окончаний — образованию генерации спонтанных импульсов в отсутствие стимуляции и/или пароксизмального возбуждения в ответ на «мягкие» механические и химические раздражители [15]. Эти патофизиологические процессы определяют характерные жалобы пациентов и общую клиническую картину. Существующие объективные методы исследования, подтверждающие невропатический характер боли, неприменимы при обследовании офтальмологического пациента, что диктует необходимость разработки специальных алгоритмов объективизации процесса.

Дисфункциональная боль возникает при отсутствии фактического или угрожающего повреждения ткани либо соматосенсорной системы. Она обусловлена нарушением центральных процессов обработки сенсорной информации. В этой ситуации подпороговые раздражители могут приводить к несбалансированной реакции систем, осуществляющих регуляцию болевой чувствительности, и длительной гипервозбудимости ноцицептивной системы. Дисфункциональные боли часто бывают распространенными, и их ощущают в нескольких анатомических зонах [7]. Такой тип боли часто является хроническим, рефрактерным к стандартной противовоспалительной терапии.

Возможно сочетание двух и даже трех типов боли в рамках одного заболевания, как, например, при ССГ, и при лечении необходимо воздействовать на компоненты БС по отдельности.

Иннервация роговицы имеет важное значение для обеспечения защитной и трофической функции. Чувствительность роговицы, метаболизм эпителия, клеточная адгезия и заживление зависят от адекватной иннервации. Нарушение иннервации может возникать вследствие местных и системных заболеваний, после различных хирургических и фармакологических воздействий [16].

Иннервация роговицы осуществляется трофическими, чувствительными и вегетативными нервными волокнами. Плотность нервов в роговице в 300—600 раз выше, чем в коже, и составляет приблизительно 7000 ноцицепторов на 1 мм² [17]. С возрастом происходит снижение чувствительности, что связано с возрастным снижением плотности НВР [18].

В роговице выделяют механоноцицепторы, химические или полимодальные ноцицепторы и терморецепторы [16]. Нейроны, оканчивающиеся механоноцицепторами, имеют самую высокую скорость проведения импульса среди всех ноцицептивных нейронов, иннервирующих глазную поверхность. Их периферические окончания реагируют на длительную механическую стимуляцию короткими импульсами, возникающими при воздействии раздражителей, потенциально опасных для эпителия роговицы или конъюнктивы. Именно эта популяция афферентов сигнализирует о механическом повреждении поверхности глаза и, возможно, способствует появлению острой колющей боли, возникающей при соприкосновении инородного тела с поверхностью роговицы или конъюнктивы [19].

Полимодальные нервные окончания активируются механическими раздражителями, химическими веществами и эндогенными провоспалительными цитокинами, выделяемыми поврежденными тканями, а также иммунными клетками во время травмы и/или воспалительного процесса [20, 21]. Характерной особенностью полимодальных ноцицептивных нейронов является их функциональная пластичность после повреждения. Такой тип нейронов в ответ на надпороговый стимул изменяет свою реактивность, развивая сенситизацию. Сенситизированные полимодальные ноцицепторы долгое время генерируют нерегулярную низкочастотную импульсную активность после прекращения воздействия стимула, снижая порог для последующих стимулов и увеличивая ответную реакцию [22, 23]. Длительная стимуляция и/или разрушение терминальной части периферических нервов является основой для дополнительного запуска долгосрочных морфофункциональных изменений в оставшихся сегментах полимодальных ноцицептивных нейронов. Как следствие, изменяются возбудимость мембран клеток и реакция на периферические раздражители [20]. Изменения приводят к развитию невропатии мелких волокон — заболеванию периферических нервов, поражающему мелкие соматические либо вегетативные волокна (или и те, и другие), что ведет к нарушению чувствительности и к вегетативной дисфункции.

НВР обеспечивают и нейротрофическую функцию, способствуя заживлению ран роговицы [22]. Результаты исследований in vitro показали, что нейроны тройничного нерва вырабатывают нейротрансмиттеры и нейропептиды, обеспечивая рост эпителиальных клеток роговицы, их пролиферацию, дифференцировку и выработку коллагена VII типа [23]. Существует и обратная связь: эпителиальные клетки роговицы высвобождают гуморальные факторы, такие как фактор роста нервов и глиальный нейротрофический фактор, которые отвечают за метаболизм, выживание и увеличение протяженности нервных волокон [24]. Нейротрофический фактор мозга содержится в эпителиальных клетках роговицы и стромальных кератоцитах. Считается, что он также присутствует в чувствительных нейронах роговицы [25]. Нейротрофический фактор мозга увеличивает численность и дифференциацию новых нейронов и синапсов [26]. A. Lambiase и соавторы установили, что стромальные кератоциты продуцируют нейротрофины 3-го и 4-го типов [27], однако их влияние на НВР до сих пор остается невыясненным. G. Ferrari и соавторы в своих экспериментальных исследованиях in vitro показали, что секретируемые нейропептиды влияют на пролиферацию клеток роговицы, а скорость митоза эпителиальных клеток роговицы меняется в денервированных роговицах крыс [28]. Пациенты с нарушением иннервации роговицы вследствие герпетического кератита, сахарного диабета, длительного ношения контактных линз и рефракционной хирургии подвергаются повышенному риску повреждения роговицы из-за ухудшения трофической поддержки [29].

Иннервация роговицы имеет ключевое значение в поддержании гомеостаза и стабильности слезной пленки. Все группы полимодальных ноцицепторов реагируют на температурные стимулы различной модальности, давление, а также играют непосредственную роль в восприятии боли, выполняя сигнальную функцию. Нервные трофические факторы регулируют биохимические процессы в эпителии роговицы, обеспечивая физиологический метаболизм в ткани, и контролируют нормальные восстановительные процессы эпителия. Таким образом, иннервация играет важную роль в поддержании и восстановлении прероговичной слезной пленки, без которой невозможно добиться высокой остроты зрения.

Существует точка зрения, что ключом к развитию симптомов сухости является повышенная чувствительность холодовых рецепторов, которыми оканчиваются афферентные нервы роговицы. Эти рецепторы известны как TRPM8 (transient receptor potential cation channel subfamily M) каналы, реагирующие на снижение температуры поверхности и повышение осмолярности слезы [30]. Холодовые терморецепторы представляют собой отдельный класс корнеоконъюнктивальных сенсорных нейронов с уникальными, специфическими свойствами. Эти свойства проявляются в виде спонтанного возбуждения и генерации нервных импульсов при нормальной фоновой температуре роговицы или конъюнктивы (34—35 °C) и немедленного повышения их импульсной активности при снижении температуры роговицы. Постепенная стабилизация частоты импульсов на более высоком уровне пропорциональна новому значению температуры роговицы [31]. Альтернативная роль холодовых терморецепторов роговицы и конъюнктивы заключается, по-видимому, в обеспечении сенсорной информации о степени увлажненности поверхности глаз [31]. В нормальных условиях непрерывное импульсное возбуждение от холодовых терморецепторов представляет собой тонический стимул для базальной секреции слезной жидкости. Он реализуется предположительно посредством активации верхнего слюноотделительного ядра (парасимпатический секреторный путь) и, в конечном итоге, слезной железы [32]. При нагревании глазной поверхности у мышей в эксперименте, при котором временно нивелировали раздражение холодовых терморецепторов роговицы, отмечено уменьшение объема базальной слезопродукции. Это подтверждает гипотезу о том, что базальный уровень секреции частично зависит от тонической стимуляции холодовых терморецепторов, расположенных на поверхности глаза [30]. Экспериментальная селективная стимуляция холодовых рецепторов роговицы у человека при небольшом понижении температуры (1—3 °C) вызывает отчетливые, осознанные ощущения охлаждения, которые становятся все более неприятными при дальнейшем снижении температуры [33]. Когда истончение слезной пленки превышает определенный запрограммированный (возможно даже на генетическом уровне) порог, резкий рост импульсов от нервных окончаний влияет на секрецию слезных желез, что приводит к резкому увеличению слезопродукции и восстановлению толщины слезной пленки. После восстановления слезной пленки сигнал тревоги нивелируется [2]. Однако если реакция на разрыв неадекватна, то активная импульсация провоцирует избыточную слезопродукцию и слезотечение. Примечательно, что поврежденные ноцицепторы в других частях тела также демонстрируют повышенную холодовую активность, что характерно для многих невропатических состояний [34].

Основным звеном развития ССГ является воспалительный процесс. Десикационный стресс индуцирует гиперосмолярность, активируя внутриклеточные сигнальные пути, инициирующие выработку провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли α (ФНО-α). При повреждении аксонов возникает воспалительный каскад, приводящий к высвобождению воспалительных медиаторов — цитокинов: интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, которые часто обнаруживают в слезе [35]. Эта провоспалительная среда способствует активации и созреванию незрелых антигенпрезентирующих клеток. Зрелые антигенпрезентирующие клетки ответственны за праймирование наивных T-клеток в лимфоидном компартменте, мигрируют через афферентные лимфатические узлы в дренирующие лимфатические узлы, где индуцируют эффекторные хелперные T-клетки — Th1 и Th17. Последние после активации мигрируют через эфферентные кровеносные сосуды к поверхности глаза. Это приводит к росту аутореактивных CD4-хелперных T-клеток подтипа 1 и субпопуляции клеток Th17 [36]. Интерферон-γ, секретируемый вспомогательными T-клетками подтипа 1, стимулирует выработку хемокинов, хемокиновых рецепторов и молекул клеточной адгезии. Этот процесс облегчает проникновение патогенных иммунных клеток (включая клетки Th17, секретирующие ИЛ-17), дополнительно способствуя тем самым повреждению эпителия и стимулируя выработку провоспалительных цитокинов и матриксных металлопротеиназ. Провоспалительные цитокины, высвобождаемые во время воспаления, воздействуют на ноцицепторы роговицы [37]. ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α усиливают нейровоспаление и способствуют его распространению на соседние неповрежденные участки ткани. Индуцированное ноцицепторами воспаление способно напрямую активировать другие ноцицептивные нервные импульсы, запуская процесс сенситизации.

Экспериментально доказано, что провоспалительные цитокины вызывают или усиливают ноцицептивную, а также невропатическую боль. Показано прямое рецептор-опосредованное воздействие цитокинов на афферентные нервные волокна. Цитокины и хемокины играют одну из центральных ролей в регуляции периферической сенситизации нервных окончаний [38].

Многочисленные провоспалительные цитокины (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α) и хемокины (CCL2, CCL3, CCL4) непосредственно участвуют в сенситизации ноцицепторов и изменении обработки ноцицептивной информации сенсорными нейронами [39].

Цитокиновый ответ сопровождается нейрогенным воспалением с периферическим терминальным высвобождением нейропептидов, наиболее важными из которых являются субстанция P (substance P, SP) и кокальцигенин (calcitonin gene-related peptide, CGRP) [35]. Результатом действия этих пептидов являются вазодилатация, отек (что может быть зафиксировано с помощью оценки состояния сосудов конъюнктивы) и дальнейшее высвобождение медиаторов воспаления, в том числе полиморфно-ядерных лейкоцитов [40]. Медиаторы воспаления вызывают высвобождение фактора роста нервов, который играет ключевую роль в функциональной модификации ноцицепторов [41]. Посредством активации рецепторов тирозинкиназы (trkA), расположенных в терминальных окончаниях ноцицепторов, фактор роста нервов повышает экспрессию и индуцирует экспрессию новых генов [22]. Это приводит к периферической сенсибилизации, которая проявляется гиперчувствительностью ноцицепторов роговицы к возникновению любого стимула. Все вышеизложенное может способствовать усилению болевых ощущений, сопровождающих ССГ [42]. Подтверждением этому служит повышенный уровень фактора роста нервов в слезах пациентов с ССГ [43]. Однако отсутствует объективное доказательство того факта, что длительная активация фактора роста нервов оказывает противоположный эффект, несмотря на то что его основная роль заключается в содействии физиологической регенерации нервов, а первоначальная реакция гиперчувствительности необходима для защиты поврежденной области [42].

Таким образом, именно в слезной жидкости происходит накопление интерлейкинов. Повышение их концентрации как провоцирует развитие воспалительных изменений глазной поверхности, так и напрямую влияет на стимуляцию ноцицепторов, развитие гиперсенсибилизации и приводит к возникновению невропатической боли [44].

Ингибирование ключевых провоспалительных медиаторов предотвращает нейровоспаление и купирует ноцицептивную и невропатическую боль, что подтверждается проведенными на мышах исследованиями, в которых продемонстрирована эффективность фармакологического ингибирования воспалительных макрофагов [38].

Изучение специфического воздействия каждого цитокина в отдельности поможет раскрыть механизм повреждения нервных волокон роговицы и развития болевого синдрома, который является характерным признаком ССГ, а также повысить эффективность терапии нейровоспаления.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.