Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — это хроническое прогрессирующее многофакторное заболевание, характеризующееся дегенеративным процессом в ретинальном пигментном эпителии (РПЭ), мембране Бруха и хориокапиллярах центральной зоны глазного дна с вторичным поражением нейроэпителия (НЭ). Заболевание в 25% случаев протекает с ростом новообразованных сосудов под сетчатку, в этом случае можно говорить о неоваскулярной, или экссудативной, форме ВМД (эВМД). Единственным методом лечения эВМД признано интравитреальное введение препаратов, ингибирующих VEGF. В последние годы отмечается значительный рост частоты применения анти-VEGF-препаратов. Помимо появления анти-VEGF-терапии в последние годы изменились взгляды и на прогрессирование самого заболевания. Прежде всего это связано с появлением оптической когерентной томографии (ОКТ) с высоким осевым разрешением (EDI) [1—3]. Новая методика позволяет изучать атрофию НЭ и РПЭ в трех измерениях, количественно оценивать потерю НЭ, а также выявлять атрофические изменения в слоях сетчатки на ранних стадиях, до того, как данные процессы будут клинически видимы и обнаружены с помощью офтальмоскопии и аутофлуоресцентного метода анализа глазного дна. Кроме того, ОКТ в режиме EDI позволяет оценивать нейросенсорную часть сетчатки слой за слоем, что важно, поскольку степень потери клеток при атрофической форме ВМД может варьировать между слоями. Данный режим позволил классифицировать изменения в различных слоях сетчатки и хориоидеи при атрофическом процессе [4]. Группа исследователей CAM (Classification of Atrophy Meeting) в 2017 г. разработала новую классификацию макулярной атрофии (МА) у пациентов с ВМД: (1) полная атрофия РПЭ и наружных слоев сетчатки (cRORA); (2) неполная атрофия РПЭ и наружных слоев сетчатки (iRORA); (3) полная атрофия наружных слоев сетчатки (cORA); (4) неполная атрофия наружных слоев сетчатки (iORA). Эта классификация может применяться для описания МА при наличии или отсутствии хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ). Кроме того, ОКТ может идентифицировать признаки-предикторы, примером которых является зарождающаяся МА [5—7].

Данные литературы ввиду их малочисленности не позволяют сделать выводы о влиянии разнообразных факторов (выявленных при помощи ОКТ в режиме EDI) на развитие различных подтипов атрофии и их прогрессирование, поэтому мы решили провести собственное исследование и изучить возможные сроки и риски развития различных подтипов МА у пациентов с эВМД, получающих анти-VEGF- терапию.

В первый год исследования проанализированы 207 пациентов, получающих анти-VEGF-терапию. До лечения МА встречалась у 16 (7,5%) пациентов, к концу первого года МА развилась еще у 25 (12,1%) пациентов, к концу второго года — еще у 12 (5,8%) пациентов, к концу третьего и четвертого года к ним прибавились по 3 (2,8%) пациента в год. Таким образом, можно говорить о большем проценте возникновения МА на первом году лечения.

Также было изучено влияние на развитие МА таких факторов, как активность заболевания (оцениваемая по типу ХНВ, по интраретинальной жидкости (ИРЖ), субретинальной жидкости (СРЖ), жидкости под РПЭ), нейродегенеративные изменения (друзы, нейродегенеративные кисты НЭ до начала лечения), а также используемый препарат и количество его интравитреальных введений (ИВВ).

При анализе влияния различных типов неоваскуляризации на развитие атрофии в течение первого года наблюдения выявлено повышение риска развития МА у пациентов с ретинальной ангиоматозной пролиферацией (РАП) (p=0,02) в отличие от неоваскуляризации 1-го и 2-го типов. Для 1-го типа ХНВ характерен рост новообразованных сосудов, снабжающих ишемизированную сетчатку питательными веществами и кислородом. Кроме того, неповрежденный слой РПЭ может предотвратить развитие рубцовой ткани в субретинальном пространстве. Таким образом, полученные данные подтверждают гипотезу, что МА реже развивается у пациентов с 1-м типом ХНВ по сравнению с другими типами неоваскуляризации [4].

Был сделан вывод о достоверной взаимосвязи между развитием МА в конце первого года и наличием отслойки РПЭ (ОРПЭ) и жидкостью под ним до начала лечения (p=0,001). В то же время наличие до начала терапии СРЖ и ИРЖ не влияло на формирование МА (p>0,05). Это можно объяснить тем, что при ОРПЭ пигментный эпителий отходит от мембраны Бруха с удалением от хориокапилляров, что приводит к снижению насыщения РПЭ питательными веществами и кислородом. Субанализ влияния вида ОРПЭ на развитие МА показал, что в группе с фиброваскулярными ОРПЭ МА развилась в 22 случаях из 164, в то время как при серозных отслойках — в 5 случаях из 47, но данная разница статистически недостоверна (p=0,08324).

В многочисленных исследованиях показано положительное влияние анти-VEGF-препаратов, таких как ранибизумаб и афлиберцепт, на остроту зрения и активность заболевания при неоваскулярной форме ВМД, тем не менее их долгосрочное действие полностью недостаточно изучено.

Анализ данных пациентов с 5 и менее инъекциями и с 6 и более инъекциями не выявил достоверных различий в показателях влияния на формирование МА (p=0,77). Также не было выявлено значимой разницы в действии препаратов афлиберцепт и ранибизумаб на МА (p=0,36). Сходство в показателях увеличения МА между большими популяциями на развитых стадиях ВМД предполагает, что воздействие анти-VEGF-агентов (ранибизумаба, афлиберцепта) на ткани сетчатки не влияет на скорость прогрессирования атрофии. Сам процесс неоваскуляризации может создать условия для развития атрофии. Этот результат не исключает стимулирующего влияния на формирование атрофии анти-VEGF-терапии в целом. Однако при необходимости лечения выбор анти-VEGF-препарата и количества инъекций, по-видимому, не имеет значения с точки зрения риска развития МА.

При анализе различных факторов на втором году лечения отмечалось влияние лишь ИРЖ на формирование МА.

Проанализировав влияние разных типов жидкости на возникновение атрофии, мы обнаружили достоверную взаимосвязь между наличием ИРЖ на первом и втором годах лечения (p=0,006952) и риском развития МА на втором году лечения. Это можно объяснить тем, что при наличии персистирующей ИРЖ нарушаются межклеточные связи, что ведет к атрофии нейросенсорного слоя сетчатки. В свою очередь, СРЖ и жидкость под РПЭ не оказывают достоверного воздействия на ткани сетчатки. СРЖ может служить защитным компонентом или косвенным признаком того, что РПЭ функционирует по меньшей мере частично благодаря поддержанию барьерной функции внешнего слоя сетчатки.

Оценка факторов влияния на прогрессирование различных типов макулярной атрофии

Полная атрофия наружных слоев сетчатки

Было проанализировано влияние признаков активности заболевания, нейродегенератиных изменений, количества ИВВ и препарата на развитие полной атрофии наружных слоев сетчатки.

На развитие полной атрофии наружных слоев повлияло наличие ОРПЭ до начала лечения. Данный факт мы описывали ранее, в рамках разбора общей МА.

По показателю ИРЖ обнаружено незначительное, однако видимое (p<0,05) отрицательное влияние на развитие МА. ИРЖ способствует возникновению полной атрофии наружных слоев сетчатки. В свою очередь, СРЖ не влияет на развитие атрофии, а также оказывает незначительное положительное воздействие.

Также была выявлена достоверная связь между типом препарата и развитием полной атрофии наружных слоев (p=0,03). В результате анализа отмечено отрицательное влияние афлиберцепта на ткани сетчатки.

Имеются данные об эффективности афлиберцепта при лечении пациентов с ОРПЭ, рефрактерных к ранибизумабу. Таким образом, считается, что афлиберцепт более эффективен при поражениях под РПЭ по сравнению с ранибизумабом. Также, возможно, влияние афлиберцепта на кровообращение хориоидеи более выраженное, чем влияние ранибизумаба. S. Julien и соавторы исследовали изменения хориоидеи в глазах обезьян на фоне интравитреальных инъекций афлиберцепта или ранибизумаба. Они сообщили, что уменьшение толщины эндотелия хориокапилляров и количества фенестраций было более выраженным после интравитреальных инъекций афлиберцепта по сравнению с интравитреальными инъекциями ранибизумаба [2]. Эти результаты позволяют предположить более выраженное по сравнению с ранибизумабом влияние афлиберцепта на сосудистую оболочку, уменьшение ее толщины и, как следствие, формирование атрофии наружных слоев.

Полная атрофия наружных слоев сетчатки и ретинального пигментного эпителия

Было проанализировано влияние признаков активности заболевания, нейродегенератиных изменений, используемого препарата (ранибизумаб или афлиберцепт) и количества его ИВВ на развитие полной атрофии наружных слоев сетчатки и РПЭ.

Предметом серьезного обсуждения является влияние размера друз на возникновение полной атрофии наружных слоев сетчатки и РПЭ. В нашем исследовании выявлено влияние друз крупного калибра, затрагивающих макулярную зону, а также сливных друз с друзеноидной ОРПЭ на развитие полной атрофии наружных слоев и РПЭ (p=0,01). Было обнаружено влияние дегенеративных кистозных полостей на развитие полной атрофии наружных слоев и РПЭ (p=0,04). Это открытие подтверждает предыдущие данные о том, что дегенеративные кисты являются неблагоприятным прогностическим фактором у пациентов с неоваскулярной ВМД. Примечательно, что развитие полной атрофии наружных слоев сетчатки происходило преимущественно в глазах с интраретинальными кистами (ИРК) в нашей когорте пациентов, что еще больше усиливает гипотезу о том, что ИРК связаны с образованием МА.

Неполная атрофия наружных слоев сетчатки и ретинального пигментного эпителия

Было проанализировано влияние признаков активности заболевания, нейродегенератиных изменений, используемого препарата и количества его ИВВ на развитие неполной атрофии наружных слоев сетчатки и РПЭ.

Найдена взаимосвязь между неполной атрофией наружных слоев сетчатки и количеством инъекций, а также наличием ИРЖ. На втором году наблюдения большее количество инъекций (6 и более) (p=0,007332), как и наличие ИРЖ (p=0,04), увеличивало риски развития неполной атрофии наружных слоев сетчатки и РПЭ. С целью улучшения зрительных функций важно нивелировать экссудативный процесс при помощи анти-VEGF-терапии, но также необходимо контролировать состояние слоев сетчатки при помощи ОКТ с переходом на гибкий режим T&E с целью предотвращения развития и прогрессирования неполной атрофии наружных слоев сетчатки и РПЭ.

Неполная атрофия наружных слоев сетчатки

В результате анализа не было выявлено факторов, влияющих на развитие неполной атрофии наружных слоев, но было выявлено, что на формирование полной атрофии наружных слоев сетчатки большее влияние оказывают активность заболевания и вводимый препарат (афлиберцепт), на формирование полной атрофии наружных слоев сетчатки и РПЭ — нейродегенеративные изменения, на формирование неполной атрофии наружных слоев сетчатки и РПЭ — активность заболевания и количество интравитреальных инъекций более 6 в течение 1 года (p<0,05). Не было найдено факторов (активность заболевания, влияние препарата и режима введения, нейродегенеративные изменения), отрицательно влияющих на возникновение или развитие неполной атрофии наружных слоев сетчатки.

Влияние различных подтипов атрофии на максимально корригированную остроту зрения

Наличие атрофии без ее дифференциации на четыре подтипа показало достоверное снижение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) в первый год исследования, хотя каждый в отдельности тип атрофии не влиял на показатели остроты зрения.

На втором году исследования наличие трех из четырех видов атрофии приводило к достоверному снижению МКОЗ. А при неполной атрофии наружных слоев сетчатки не отмечалось значимого снижения МКОЗ.

В результате проведенного исследования выявлено, что преимущественное влияние на МКОЗ на первом году наблюдения имеет общая МА (p=0,005), в то время как анатомически менее выраженные на первом году подтипы атрофии проявляют себя только на втором году наблюдения (p<0,05).

Хотя цветная фотография глазного дна и аутофлуоресцентный метод анализа глазного дна в настоящее время являются единственными одобренными методами оценки степени атрофии, использование ОКТ может выявить надежные конечные точки-предшественники, которые позволят провести более раннюю и более точную оценку потери нейросенсорной ткани в результате атрофии.

Таким образом, на развитие МА влияют такие параметры активности заболевания, как ИРЖ (p=0,006952), ОРПЭ (p=0,001530) и тип неоваскуляризации (p=0,028860), а также нейроденегеративные изменения в виде друз (p=0,011259) и кист (p=0,042023). Новое деление атрофии по степеням и локализации поражения позволяет более дифференцированно делать выводы о влияние анти-VEGF-препаратов на развитие отдельных видов атрофии, что может служить решающим фактором в тактике проводимого лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн: Ю.Ю., М.Б., А.П.

Сбор и обработка материала: М.Б., А.П.

Написание текста: М.Б., А.П.

Редактирование: Ю.Ю., М.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.