Анализ литературы показывает, что 5—15% случаев детской слепоты во всем мире обусловлены глаукомой детского возраста (ГДВ) [1—3]. Повышенный уровень внутриглазного давления (ВГД) — один из основных факторов риска развития глаукомы и единственный, поддающийся медикаментозному воздействию. Офтальмогипертензия — компенсаторная реакция организма на снижение работоспособности цилиарной мышцы [4]. Она вызывается увеличением притока крови к переднему отрезку глаза, что улучшает обмен веществ в цилиарном теле и повышает его работоспособность [5, 6]. Гиперпродукция внутриглазной жидкости вызывает подъем давления, но растяжения тканей глаза не происходит в связи с компенсаторным уплотнением склеральной капсулы. Благодаря указанным процессам зрительные функции у 2/3 пациентов с офтальмогипертензией не страдают. У 1/3 больных происходит истощение компенсаторных возможностей и развитие глаукомы. При глаукоме включается противоположная компенсаторная реакция — ишемизация глаза и растяжение склеры [7]. Впервые о возможной взаимосвязи применения стероидной терапии (СТ) и повышения ВГД начали говорить еще в 60-х годах XX века. Дальнейшие исследования показали, что высокодозная СТ приводит к выраженным метаболическим изменениям глазного яблока, одним из проявлений которых является отек трабекулярной сети (ТС). При длительном сохранении данного состояния развиваются стойкие морфологические изменения строения угла передней камеры глазного яблока [8]. По данным А.П. Нестерова (1990), при десятилетнем наблюдении переход офтальмогипертензии в глаукому происходил в 29% случаев, в 34% случаев офтальмогипертензия сохранялась, а в 37% отмечалось снижение уровня ВГД [9].
Изменения внутриглазного давления под воздействием стероидной терапии
Терапия глюкокортикоидами (ГК) применяется при большом спектре различных патологий детского возраста, таких как нефротический синдром, бронхиальная астма, также ГК входят в стандартную терапию острого лимфобластного лейкоза по протоколу ALL-MB-2015. При системном применении препараты этой группы способны вызывать побочные эффекты со стороны органа зрения, в частности повышение ВГД. Однако, несмотря на длительное применение СТ у детей с онкогематологическими заболеваниями (ОГЗ), влияние ее остается не до конца исследованным.
В описании клинического случая H. Ishida и соавторов было показано повышение ВГД у 6-летнего пациента с диагнозом «острый лимфобластный лейкоз» [10]. На 4-й день при индукционной терапии он жаловался на боль в глазах, было выявлено повышение уровня ВГД в правом и левом глазах (35 и 37 мм рт.ст. соответственно). При осмотре глазного дна выявлено увеличение экскавации дисков зрительных нервов. Для лечения лейкоза применялась высокодозная СТ (преднизолон 60 мг/м2 поверхности тела), была заподозрена стероид-индуцированная глаукома. Для купирования этого осложнения были предложены местные простагландины, бета-блокаторы и ингибиторы карбоангидразы. Местное лечение в сочетании с прекращением СТ привело к снижению ВГД до нормальных значений. Однако после проведения трансплантации клеток пуповинной крови вновь была назначена СТ (метилпреднизолон 2,1 мг/кг в сутки), на фоне которой вновь отмечалось повышение ВГД до прежних значений, которые оставались высокими несмотря на применение местной гипотензивной терапии. В связи с этим, а также с невозможностью снижения дозы ГК было принято решение о проведении селективной лазерной трабекулопластики. Данная методика позволила снизить ВГД до нормальных значений, которые оставались таковыми в течение 18 мес после селективной лазерной трабекулопластики.
T. Yamashita и соавторы обследовали пять пациентов с диагнозом «острый лимфобластный лейкоз» в возрасте до 6 лет, получавших химиотерапию в период с ноября 2003 г. по март 2005 г. [11]. В качестве поддерживающей терапии они получали перорально или внутривенно дексаметазон в дозах от 6 до 12 мг/м2 в сутки в течение 2 нед с последующим 1-недельным снижением дозы и 5-недельным перерывом в одном цикле. Продолжительность поддерживающей терапии составила 15 циклов (от 2,5 года до 3 лет). Было проведено комплексное офтальмологическое обследование, включавшее оценку остроты зрения, ВГД, а также исследование глазного дна. В результате повышение уровня ВГД до значений свыше 21 мм рт.ст. наблюдалось у всех пациентов. ВГД повышалось до максимума в среднем 39,6±7,2 мм рт.ст. (диапазон от 28 до 47 мм рт.ст.). Для достижения максимального ВГД потребовалось 5—11 циклов. У всех пациентов поддерживался контроль ВГД с помощью антиглаукомных препаратов. Однако у одного пациента на момент консультации уже была тяжелая глаукоматозная атрофия зрительного нерва. В связи с полученными результатами были сделаны выводы, что применение ГК в детском возрасте влечет риск повышения ВГД, поэтому необходим периодический тщательный офтальмологический осмотр, особенно у пациентов, получающих дексаметазон.
M. Sugiyama и соавторы измеряли уровень ВГД во время введения ГК у 15 пациентов (7 — мужского пола, 8 — женского) в возрасте от 4 до 15 лет (средний возраст — 9 лет) с острым лейкозом или лимфомой, проходивших лечение с января 2016 г. по декабрь 2018 г. [12]. ВГД измерялось офтальмологом в течение семи дней после начала стандартной терапии, при которой уровень ГК составлял 60 мг/м2 в сутки для преднизолона и 10 мг/м2 в сутки для дексаметазона. Пятнадцать пациентов прошли 52 курса химиотерапии, содержащей ГК. ВГД превышало 21 мм рт.ст. у 13 пациентов на 28 курсах. Так, 12-ти из 13-ти пациентов было назначено местное лечение, и 6 из 12 пациентов нуждались в дополнительных мочегонных средствах. ВГД во время курсов химиотерапии, содержащих дексаметазон, было достоверно выше по сравнению с ВГД во время курсов химиотерапии, содержащих преднизолон. Важно, что только два пациента жаловались на такие симптомы, как головная боль и светобоязнь, и одному из двух пациентов была проведена трабекулотомия. Результаты осмотра глазного дна были нормальными у всех пациентов. Наблюдалось связанное с уменьшением дозы вводимого дексаметазона снижение ВГД.
C. de Queiroz Mendonca и соавторы провели проспективное описательное исследование с измерением ВГД до лечения, на 8, 14 и 28-й день лечения [13]. Были обследованы 12 пациентов. У двоих (16,66%) наблюдалась глазная гипертензия: у пациента, принимавшего дексаметазон, ВГД составляло 42 мм рт.ст. в обоих глазах на 14-й день, а у пациента, принимавшего преднизолон, — 26 мм рт.ст. в обоих глазах на 8-й день. В качестве терапии были использованы тимолола малеат 5% и бризоламид 10% два раза в день, с удовлетворительным контролем ВГД. Ни у одного пациента не было глазной гипертензии после 28-го дня, когда СТ была приостановлена. В другом исследовании этой же группы авторов было замечено, что более высокие значения ВГД были обнаружены на 8-й день, включая параметры 24, 26 и 27 мм рт.ст. Самая высокая медиана также наблюдалась на 8-й день — примерно 17 мм рт.ст. Самая низкая медиана, со значением 14 мм рт.ст., в свою очередь, приходилась на 6-й день.
Несмотря на большое количество наблюдений повышения ВГД у педиатрических пациентов с различными ОГЗ на фоне применения ГК, информации о механизме возникновения и особенностях течения офтальмогипертензии у данной категории пациентов остается немного.
Биохимические изменения угла передней камеры глаза под воздействием стероидов
На данный момент выделяют три основных патогенетических механизма: 1) ГК могут приводить к механическим изменениям в структуре ТС; 2) быть причиной отложений различных субстанций в ТС и 3) ингибировании протеаз и фагоцитоза эндотелиальных клеток трабекулы. В исследованиях различных групп ученых [8] отмечены изменения микрофиламентов, в частности F-актина, в трабекуле под действием дексаметазона, ингибирование репарации коллагена и гликозаминогликанов, необходимых для поддержания нормальной структуры решетчатой пластинки, уменьшение количества гиалуроновой кислоты и увеличение содержания хондроитинсульфата [14]. ГК ингибируют синтез простагландинов E2 и F2a в ТС, которые физиологично снижают ВГД, улучшая отток внутриглазной жидкости. Гистологические исследования показали также значительное утолщение перекладин трабекулы [15]. В ТС под действием дексаметазона отмечается уменьшение уровня активатора тканевого плазминогена [14] и металлопротеиназ [16]. Также дексаметазон ингибирует метаболизм арахидоновой кислоты [17] и снижает фагоцитарные свойства клеток [18], что приводит к накоплению экстрацеллюлярного матрикса. Согласно данным литературы, в 98% случаев после полной отмены ГК уровень ВГД снижается до исходного в течение 10 дней, в остальных случаях — в течение 3 нед [19], однако могут возникать прогрессирующие повреждения зрительного нерва и глаукоматозные дефекты поля зрения [17]. Терапия офтальмогипертензии и глаукомы, вызванных СТ, аналогична терапии глазной гипертензии и первичной открытоугольной глаукомы [20]. В литературе описаны доказательства того, что ГК могут играть роль в нормальном физиологическом контроле ВГД. S.R. Hill с коллегами показали, что нормальное производство эндогенных ГК соответствует суточной кривой, подобной колебаниям ВГД у большинства людей [28]. В исследовании D. Huscher и соавторов удалось выявить пороговую дозу дексаметазона при пероральном приеме для развития стероидной офтальмогипертензии и глаукомы, она составила 7,5 мг/сут и более [22]. Одной из категорий пациентов, получающих высокодозную СТ, являются лица, страдающие ОГЗ. C. de Queiroz Mendonca и соавторы в своем исследовании также отмечают повышение ВГД свыше 21 мм рт.ст. у пациентов, получающих терапию дексаметазоном по поводу неходжкинской лимфомы, уже на 8-й день терапии [13]. В исследовании M. Sugiyama и соавторов, наблюдавших 15 пациентов с острым лейкозом и лимфомой, отмечалось повышение уровня ВГД до значений свыше 21 мм рт.ст. у 13 пациентов в 28 курсах из 52 при стандартной дозе ГК 60 мг/м2 в сутки для преднизолона и 10 мг/м2 в день для дексаметазона [12].
В исследовании S.W. Lee и соавторов было сделано предположение о наличии специфических предпосылок у детей с повышенным офтальмотонусом, даже если ГК использовался в течение короткого периода времени [23]. Также была обследована группа детей, у которых ВГД не повышалось, несмотря на применение ГК в течение длительного времени [24, 25].
Несмотря на имеющиеся сведения, механизм развития стероид-индуцированной глаукомы остается дискутабельным. R. Razeghinejad и J. Katz рекомендовали в своем исследовании пациентам, получающим СТ, наблюдаться у офтальмолога и, в случае развития офтальмогипертензии, использовать ГК с более низкой активностью или стероидсберегающие препараты, а также применять антиглаукоматозное лечение [26].
Вопрос взаимосвязи стероидной офтальмогипертензии и глаукомы с особенностями лечения пациентов с ОГЗ остается малоизученным. На данный момент в литературе не выработано общепринятых критериев постановки диагноза стероидной глаукомы у педиатрических пациентов с ОГЗ, а также принципов лечения. Неизвестно также, сохраняются ли изменения угла передней камеры и зрительного нерва после отмены препаратов, поскольку не было длительного наблюдения пациентов, перенесших стероидную офтальмогипертензию в детском возрасте. Дополнительной проблемой в педиатрической практике является также сложность в диагностике глаукоматозных изменений глазного яблока, поскольку офтальмоскопические изменения глазного дна могут отсутствовать либо являться минимальными, а при нормализации ВГД — исчезать полностью [12]. Поскольку анализ полей зрения у педиатрических пациентов затруднен и диагноз офтальмогипертензии может быть ошибочным, измерение толщины слоя нервных волокон в дополнение к рутинным обследованиям у пациентов может помочь в клинической практике [27].
Заключение
Суммируя приведенные данные, можно предположить, что повышение концентрации ГК во внутриглазной жидкости приводит к изменению работы ТС глаза. Результаты проведенных исследований по изучению действия ГК, приводящих к увеличению ВГД и развитию глаукоматозных изменений глазного яблока, позволяют предположить, что у пациентов с гемобластозами происходит ряд метаболических изменений в углу передней камеры и нервных волокнах сетчатки. Это явление, возможно, связано как с глюкокортикоидной и лучевой терапией, так и с биохимическим атипизмом опухолевых клеток, циркулирующих в кровотоке. Механизм развития глаукомы у этой группы пациентов до сих пор остается предметом дискуссий. Изучение данного вопроса — актуальная задача, решение которой позволит выявить факторы риска развития офтальмогипертензии у пациентов с гемобластозами, что особенно важно в педиатрической практике.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.