Первичная интраокулярная лимфома (ПИОЛ) — заболевание, аффилированное с поражением центральной нервной системы (ЦНС). Среди обширной группы экстранодальных неходжкинских лимфом именно диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL) имеет свойство поражать такие органы-мишени, как глаз и головной мозг. DLBCL является низкодифференцированной опухолью, характеризующейся агрессивным течением и неконтролируемым ростом.

Для клинициста диагностика ПИОЛ представляет значительную трудность, что обусловлено несколькими объективными факторами. Во-первых, это заболевание встречается очень редко и составляет около 0,01% всех глазных болезней [1]. Поэтому такой диагноз часто изначально вообще не рассматривается при дифференциальной диагностике заболеваний сетчатки. Во-вторых, поражение глаза или обоих глаз чаще на 1—2 года опережает клиническую манифестацию первичной B-клеточной лимфомы головного мозга, имеющей неблагоприятный прогноз для жизни [1—5]. В-третьих, при ПИОЛ страдает витреоретинальный комплекс, что позволяет этому заболеванию имитировать целый ряд глазных болезней: задний увеит, гемофтальм, хориоретинит, возрастную макулодистрофию и т.д. — возникает так называемый «маскарадный синдром» [1—3, 5—7]. В-четвертых, проведение интравитреальной тонкоигольной аспирационной биопсии (ТИАБ) через pars plana стекловидного тела при подозрении на ПИОЛ представляется достаточно непростым методом. Так, Е.Е. Гришина (2015) полагает, что наиболее эффективной диагностической процедурой при установлении диагноза ретинальной лимфомы является полимеразная цепная реакция (ПЦР) в биоптате стекловидного тела, полученного при витрэктомии [4]. В свою очередь S.E. Coupland и соавт. (2003) сообщают, что в 4% случаев может быть получен ложноотрицательный результат, так как при постановке ПЦР характерную для ПИОЛ B-клеточную клональность возможно выявить лишь при достаточной амплификации клеток опухоли в полученном биоптате [7]. Методика ТИАБ подробно описана А.А. Яровым и соавт. (2020) на большой серии из 154 пациентов, но авторы применяют ее в подавляющем большинстве случаев у больных с увеальными меланомами, в меньшей степени — с метастазами хориоидеи [8]. Данных о биопсии ретинальных очагов при ПИОЛ в отечественной литературе нами не обнаружено. Зарубежными авторами рассматривается техника ТИАБ путем трансвитреальной биопсии ретинальных очагов, а также наружной хориоретинальной биопсии при ретинальных лимфомах, что, несомненно, требует проведения исследования в специализированном отделении с участием витреальных хирургов высокого класса [7, 9]. Учитывая все эти обстоятельства, особенно важными для диагностики ПИОЛ становятся клинико-инструментальные признаки, доступные для выявления широким кругом практикующих офтальмологов.

Витреальный компонент ПИОЛ хорошо визуализируется при проведении ультразвукового исследования (УЗИ) глазного яблока в режиме Vitreous. Как правило, на фоне задней отслойки стекловидного тела выявляется очаг повышенной эхоплотности (инфильтрация стекловидного тела лимфомными клетками, имеющими тенденцию к слиянию). В развитой стадии заболевания образуется так называемое «лимфомное тело», специфичное для ПИОЛ (рис. 1) [5]. В случае поражения сетчатки при офтальмоскопии выявляются ретинальные очаги желтовато-кремового цвета, иногда слабопигментированные. Однако их внешний вид не носит явного специфического характера по сравнению с очаговым поражением сетчатки другой этиологии. Именно оптическая когерентная томография (ОКТ) позволяет провести дифференциальную диагностику неинвазивным методом и заподозрить наличие ретинальной лимфомы.

Рис. 1. УЗИ стекловидного тела в режиме «vitreous» демонстрирует характерное «лимфомное тело» в развитой стадии заболевания.

Материал и методы

В исследование включено шесть пациентов (10 глаз) с первичной B-клеточной лимфомой ЦНС, у которых помимо поражения головного мозга выявлены ретинальные очаги (см. таблицу). Среди них было четыре женщины и двое мужчин в возрасте от 51 года до 76 лет (средний возраст пациентов составил 64,8 года). Всем пациентам выполнялись визометрия, периметрия, пневмотонометрия, биомикроскопия, УЗИ в режиме Vitreous, офтальмоскопия в условиях медикаментозного мидриаза. ОКТ проводилась по программе Macula 3D с помощью прибора Topcon 3D OCT-2000 (Topcon Corporation, Япония). На основании полученных данных, а также учитывая наличие верифицированной B-клеточной лимфомы головного мозга, был поставлен диагноз ретинальной лимфомы. Лишь у одного пациента (наблюдение №3) без признаков поражения головного мозга на момент обследования был проведен ПЦР-тест в полученном биоптате стекловидного тела и выявлена B-клеточная клональность по реаранжировкам генов тяжелой цепи иммуноглобулина. У четырех пациентов ретинальная лимфома была двусторонней, у двух больных она поражала один глаз к моменту обследования. Стадия заболевания устанавливалась по срокам возникновения лимфомы и в соответствии с данными ОКТ.

Сведения о пациентах с ретинальными лимфомами

Примечание. СРТ — стереотаксическая радиотерапия, ЦХРД — центральная хориоретинальная дистрофия.

Результаты

В зависимости от локализации субретинальных инфильтратов и давности заболевания острота зрения у пациентов с ретинальными лимфомами значительно колебалась: от 1,0 до «счета пальцев у лица». Нарушения в поле зрения не носили специфического характера и были обусловлены топографией поражения сетчатки. У одной пациентки при биомикроскопии выявлены сальные белесые преципитаты на эндотелии роговиц, что свидетельствовало об активности бластоматозного процесса. ОКТ по программе Line anterior segment позволяет их документировать (рис. 2). При проведении УЗИ глазных яблок в режиме Vitreous у всех пациентов обнаружены очаги повышенной эхоплотности в стекловидном теле той или иной степени выраженности (лимфома). Помутнения в стекловидном теле затрудняли визуализацию ретинальных очагов во время офтальмоскопии. При проведении ОКТ по программе Macula 3D у всех пациентов нами выявлены гиперрефлективные субретинальные инфильтраты, напрямую связанные с отслойкой пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). На ранней стадии заболевания выявлялись единичные субретинальные очаги, сетчатка сохраняла свою структуру. В поздней стадии очаги носили сливной характер, помимо этого присутствовала инфильтрация внутренних слоев сетчатки, за счет чего происходило ее утолщение, а слои не дифференцировались. Гиперрефлективные субретинальные инфильтраты локализовались в основном в фовеолярной, пара- и перифовеолярных областях, не выходя за пределы макулярной зоны (рис. 3—8).

Рис. 2. ОКТ-изображение переднего отрезка глаза по программе Line anterior segment демонстрирует отек передних слоев роговицы и крупные преципитаты на эндотелии.

Рис. 3. Пациентка №1.

Слева — цветная фотография глазного дна: в макулярной области сетчатки имеются множественные, местами сливные очаги желтоватого цвета с обильным отложением пигмента. Справа — горизонтальный ОКТ-скан: частичная отслойка эпиретинальной мембраны, слои сетчатки не структурированы, сливные гиперрефлективные инфильтраты в наружных слоях сетчатки (указаны стрелками).

Рис. 4. Пациентка №2.

Слева — цветная фотография глазного дна: в фовеолярной области очаги кремового цвета с локальным высыпанием пигмента. Справа — горизонтальный ОКТ-скан: на фоне грубой отслойки нейроэпителия имеются множественные гиперрефлективные инфильтраты в наружных слоях сетчатки (указаны стрелками).

Рис. 5. Пациент №3.

Слева — цветная фотография глазного дна: в макулярной области и фовеолярной зоне имеются кремовые очаги. Справа — горизонтальный ОКТ-скан: внутренние слои сетчатки структурированы. Наружная пограничная мембрана сохранена. В области фовеолы имеется обширный гиперрефлективный инфильтрат (указан стрелками).

Рис. 6. Пациентка №4.

Слева — цветная фотография глазного дна: в парафовеолярной области имеются единичные желтоватые очаги, друзы сетчатки. Справа — горизонтальный ОКТ-скан: локальные дефекты ПЭС, единичные гиперрефлективные инфильтраты в парафовеолярной области на уровне слоя ПЭС (указаны стрелками).

Рис. 7. Пациент №5.

Слева — цветная фотография глазного дна: в фовеолярной, пара- и перифовеолярных областях имеется обширный очаг желтого цвета с неровными контурами, местами с участками выраженной пигментации. Справа — горизонтальный ОКТ-скан: частичная отслойка эпиретинальной мембраны, сетчатка утолщена и неоднородна за счет гиперрефлективной инфильтрации внутренних слоев. Слой ПЭС не дифференцируется, сливные гиперрефлективные инфильтраты (указаны стрелками).

Рис. 8. Пациентка №6.

Слева — цветная фотография глазного дна: слабопигментированные желтоватые очаги в фовеолярной и перафовеолярной зонах. Справа — горизонтальный ОКТ-скан: внутренние слои сетчатки структурированы. В фовеолярной и перафовеолярной областях имеются гиперрефлективные инфильтраты (указаны стрелками).

Четырем пациентам (шесть глаз) проведена стереотаксическая радиотерапия (СРТ) на линейных ускорителях Novalis и TrueBeam (Varian Medical System Inc., США). Предлучевая подготовка осуществлялась в планирующих системах «Амфора» и iPlan. При планировании СРТ на область глазного яблока (GTV=CTV) объем мишени включали в 80—90% изодозную кривую. Энергия излучения — 6 МэВ. Облучение проводили 5 раз в неделю: за 20 фракций с подведением разовой очаговой дозы 1,8—2,0 Гр до суммарной очаговой дозы 36—40 Гр. Соблюдалась защита критических структур глаза (хрусталик, ретробульбарная часть зрительного нерва). В результате проведенной СРТ на четырех глазах (в основном с ранней стадией заболевания) прослежена положительная динамика. На одном глазу с поздней стадией состояние без динамики, но отмечалась стабилизация процесса. В наблюдении №2 (один глаз) через 1,5 мес после СРТ зафиксирована отрицательная динамика в виде увеличения количества субретинальных инфильтратов, что было связано с быстрым прогрессированием первичной лимфомы ЦНС, несмотря на сопутствующее облучение всего головного мозга. Вскоре пациентка погибла.

Обсуждение

Безусловно, ПИОЛ — редкая глазная патология, ассоциированная с поражением ЦНС. Наиболее частым клиническим признаком является помутнение в стекловидном теле, представленное скоплением лимфоидных клеток, в то время как ретинальный компонент у этих пациентов встречается значительно реже. В 2015 г. на X съезде офтальмологов России Е.Е. Гришиной были представлены восемь наблюдений пациентов с ретинальными лимфомами. В качестве метода лечения этих пациентов была выбрана интравитреальная химиотерапия метотрексатом [4]. За период с 2017 по 2020 г. среди всех пациентов с B-клеточной лимфомой головного мозга, госпитализированных в НМИЦ, нами были обнаружены всего шесть пациентов с ПИОЛ, поражающими весь витреоретинальный комплекс одновременно. За этот же период нами было выявлено 38 больных, у которых ПИОЛ проявлялась только витреальным компонентом без вовлечения сетчатки (рис. 9). Изолированного поражения сетчатки DLBCL мы не обнаружили ни в одном наблюдении. В связи с этим при установлении диагноза в своей работе мы используем формулировку «ПИОЛ, витреальная форма/витреоретинальная форма». Полагаем, что это наиболее точно отражает суть данного заболевания, столь сложного для диагностики.

Рис. 9. Распределение пациентов с ретинальными и витреальными лимфомами по годам.

Большую серию ретинальных лимфом представили R.J. Barry и соавт. (2018). Ими были выявлены 22 пациента (32 глаза) с ретинальными лимфомами и проведена оценка данных ОКТ. По мнению этих авторов, характерной особенностью ОКТ при ПИОЛ с вовлечением сетчатки является наличие одного или всех перечисленных признаков: 1) гиперрефлективные субретинальные инфильтраты в виде различных очагов повышенной эхоплотности (в виде отдельных образований или сливающиеся в виде полосы), сопровождающиеся отслоением ПЭС; 2) гиперрефлективная инфильтрация во внутренних слоях сетчатки; 3) неравномерность/волнистость слоя ПЭС. При ретинальной лимфоме может присутствовать как один, так и все перечисленные признаки, но наиболее характерным, как полагают исследователи, является первый признак. Эти повреждения сопровождаются нарушением соединения слоя внутренних сегментов фоторецепторов сетчатки со слоем наружных сегментов фоторецепторов. Инфильтрация сетчатки при ретинальных лимфомах локализуется между слоем ПЭС и мембраной Бруха. В этом ее основное отличие от более доброкачественных лимфом хориоидеи, ассоциированных с MALT-лимфомой, которая не разделяет комплекс «ПЭС — мембрана Бруха», а располагается под ним непосредственно в хориоидее [1]. B. Lumbroso и соавт. (2013) в атласе по ОКТ также приводят пример ретинальной лимфомы, которая, по их мнению, характеризуется образованием гиперрефлексивных очагов на уровне ПЭС и повреждением слоя фоторецептов [10].

Являясь низкодифференцированной опухолью, DLBCL обладает высокой радиочувствительностью [3, 11, 12]. Пятерым нашим пациентам проведена СРТ на область глазного яблока, пораженного ПИОЛ. Результаты после СРТ были различными (см. таблицу) и напрямую зависели от стадии заболевания. На ранних этапах мы наблюдали исчезновение субретинальных инфильтратов, в развитой стадии наблюдалась стабилизация процесса/частичная ремиссия. Один случай оказался некурабельным.

Заключение

Таким образом, ОКТ — метод, ставший доступным для большинства офтальмологов, — позволяет провести дифференциальную диагностику среди пациентов с поражением сетчатки и на ранних стадиях заподозрить ретинальную лимфому, которая требует проведения СРТ/химиотерапии.

По результатам исследования можно сделать следующие выводы:

1. ОКТ наглядно демонстрирует характерные структурные изменения в виде гиперрефлективных субретинальных инфильтратов, которые с высокой степенью вероятности позволяют установить диагноз ретинальной лимфомы по клинико-инструментальным признакам.

2. ОКТ позволяет оценить динамику после проведения СРТ ретинальных лимфом и осуществлять дальнейшее диспансерное наблюдение этих пациентов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: О.Т., Н.Е.

Статистическая обработка: О.Т.

Написание текста: О.Т.

Редактирование: Н.С., Н.Е.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.