Интравитреальное введение (ИВВ) лекарственных препаратов произвело революцию в лечении ряда заболеваний заднего отрезка глаза. Одно из первых сообщений в литературе об интравитреальной инъекции (ИВИ) относится к 1911 г., тогда J. Ohm описал введение газа в стекловидное тело с целью тампонады сетчатки [1]. Почти полвека спустя A. Sorsby и J. Ungar применили ИВВ пенициллина для лечения эндофтальмита [2]. С момента появления в офтальмологической практике в 2004 г. ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) наблюдается значительный рост количества выполняемых ИВИ и связанных с ними исследований [3—6]. При интравитреальном способе введения лекарственного средства достигается более высокая его концентрация в стекловидном теле, сетчатке и сосудистой оболочке, чем при других способах введения [7]. Техника ИВИ представляет собой адресную доставку препарата к очагу патологического процесса, тем самым обеспечивается наибольшая клиническая эффективность лекарственного средства, при этом минуя гематоофтальмический барьер, снижается риск развития системных побочных реакций [8, 9].
ИВВ лекарственных препаратов проводится по стандартной технологии и считается относительно безопасным. Тяжелые побочные эффекты, связанные с ИВВ анти-VEGF-препаратов, встречаются крайне редко, при этом могут быть представлены проявлением воспаления, развитием эндофтальмита, прогрессированием катаракты, развитием гемофтальма или субретинального кровоизлияния, а также могут провоцировать развитие отслойки сетчатки, офтальмогипертензии и глаукомы [10—12].
Повышение уровня внутриглазного давления (ВГД) после инъекции анти-VEGF-препарата бывает острым, происходящим вследствие введения дополнительного объема жидкости в полость стекловидного тела, или устойчивым, что может быть связано с фармакологическими свойствами препарата [13—15].
Механизм отсроченной офтальмогипертензии после ИВВ анти-VEGF-препарата недостаточно изучен. Предполагается, что это может быть связано с прямой механической травмой трабекулярной сети, ингибированием синтеза оксида азота и вторичным повреждением трабекулярного аппарата вследствие медикаментозного трабекулита или ранее существовавшей глаукомы [16, 17].
В связи с доказанным риском повышения уровня ВГД после ИВВ анти-VEGF-препаратов в краткосрочном периоде проведен ряд исследований, направленных на профилактику офтальмогипертензии. В литературе представлены следующие меры профилактики повышения уровня ВГД: предоперационное использование антигипертензивных препаратов, парацентез передней камеры, декомпрессия склеры.
A. Pece и соавторы использовали в целях профилактики краткосрочного повышения уровня ВГД после ИВВ анти-VEGF-препаратов неселективный блокатор β-адренорецепторов тимолол. В данном исследовании пациенты разделены на три группы по 50 человек: 1-я группа контрольная, пациентам 2-й группы назначен тимолол 0,1% в форме геля вечером перед инъекцией, пациентам 3-й группы тимолол 0,1% в форме геля назначен за 2 ч до инъекции. По результатам исследования через 5 мин после ИВВ ранибизумаба у пациентов, которым применяли тимолол 0,1% в форме геля за 2 ч до инъекции, средний уровень ВГД составил 25,5 мм рт.ст. по сравнению с 29,3 мм рт.ст. у пациентов контрольной группы; также в этой группе доля пациентов с резким повышением уровня ВГД более 40 мм рт.ст. составила лишь 2%. Использование тимолола 0,1% в форме геля вечером перед инъекцией не дало существенного преимущества по сравнению с результатами у пациентов контрольной группы [18]. В ходе данного исследования показано, что применение тимолола 0,1% в форме геля за 2 ч до ИВИ анти-VEGF-препарата эффективно снижало постинъекционную офтальмогипертензию, а также предотвращало резкое повышение уровня ВГД более 40 мм рт.ст. Авторы рекомендуют рутинное использование тимолола 0,1% в форме геля за 2 ч до ИВИ всем пациентам в целях профилактики предотвращения острого повышения уровня ВГД.
В проспективном исследовании, выполненном S. Song и соавторами, профилактическое применение бринзоламида за 2 ч до ИВВ приводило к статистически значимому снижению постинъекционной офтальмогипертензии. В исследование включены 352 пациента с диагнозом экссудативная форма возрастной макулодистрофии, диабетический макулярный отек, окклюзия вены сетчатки с макулярным отеком, миопия, осложненная хориоидальной неоваскуляризацией, всем пациентам рекомендовано ИВВ ранибизумаба. Получали только ИВВ ранибизумаба 203 пациента контрольной группы, в то время как 149 пациентам 2-й группы за 2 ч до ИВИ закапывали одну каплю бринзоламида с профилактической целью. У пациентов обеих групп наблюдалось резкое повышение уровня ВГД через несколько минут после инъекции с постепенным снижением в течение следующих часов. В моменты времени 10, 30 и 120 мин после инъекции среднее значение ВГД было значительно выше у пациентов контрольной группы по сравнению с пациентами исследовательской группы (p<0,05). Несмотря на полученные результаты, авторы не смогли сделать вывод о необходимости профилактического снижения постинъекционной офтальмогипертензии, поскольку работа сосредоточена на краткосрочном эффекте повышения офтальмотонуса [19].
S. Ozcaliskan и соавторы изучили влияние фиксированной комбинации дорзоламид+тимолол на снижение постинъекционного повышения уровня ВГД. В этом исследовании оценивали показатели у 151 пациента, получавших ИВВ бевацизумаба. В 1-ю группу включены 75 пациентов, которые получали фиксированную комбинацию дорзоламид+тимолол за 2 часа до инъекции; во 2-ю группу — 76 пациентов, которым профилактическое лечение не назначалось. Среднее значение ВГД у пациентов обеих групп до инъекции (T0) составляло 17,84±0,43 и 18,15±0,43 мм рт.ст., через 1 мин после инъекции (T1) — 29,75±1,6 и 34,44±1,59 мм рт.ст., через 30 мин после инъекции (Т30) — 20,06±0,6 и 21,71±0,59 мм рт ст. соответственно. Сравнивали значения ВГД у пациентов до и после инъекции, установлена статистически значимая разница между показателями у пациентов двух групп только через 1 мин после инъекции. По мнению авторов, профилактическое использование фиксированной комбинации дорзоламид+тимолол значительно снижает уровень ВГД, резко повысившийся сразу после инъекции, и может быть рекомендовано пациентам с повреждением зрительного нерва различного генеза в комбинации с мониторингом показателей ВГД до и после ИВИ [20].
Бримонидин является высокоселективным агонистом альфа2-адренергических рецепторов, который подавляет выработку внутриглазной жидкости, увеличивает увеосклеральный отток и обладает нейропротективными свойствами. P.E. Theoulakis и соавторы оценили профилактический эффект инстилляций 0,2% бримонидина+тимолола 0,5% в виде фиксированной комбинации за 1 день до и в день инъекции пациентам с неоваскулярной формой возрастной макулодистрофии на фоне ИВВ ранибизумаба. Пациенты разделены на две группы: пациенты 1-й группы получали капли плацебо (искусственная слеза, 44 пациента), — 2-й — капли «Комбиган» (44 пациента). Максимальное повышение уровня ВГД у пациентов обеих групп произошло через 5 мин после ИВИ ранибизумаба: средний уровень ВГД у пациентов группы плацебо составлял 34,1±2,7 мм рт.ст. по сравнению с 28,4±1,1 мм рт.ст. у пациентов, получавших комбиган (p<0,001). Через 15 мин после инъекции уровень ВГД был ниже 20 мм рт.ст. у всех пациентов группы, получавших комбиган (100%), тогда как такой же уровень ВГД достигнут только у 34% пациентов группы плацебо. Через 1 ч после инъекции у пациентов обеих групп уровень ВГД возвратился к нормальному значению. Таким образом, применение капель «Комбиган» перед ИВИ приводит к статистически значимому снижению резкого повышения уровня ВГД и к более быстрой нормализации показателей ВГД в постинъекционном периоде [21].
Французские исследователи из Desgenettes Hospital оценили эффект 1 капли фиксированной комбинации бримонидин+тимолол за 2 ч до ИВИ по сравнению с другими фармакологическими группами гипотензивных препаратов. В данном исследовании 250 пациентов разделены на пять групп: 1-я группа, пациентам которой проводили инстилляции бримонидин+тимолол, и еще 4 исследуемые группы: 2-я группа (контроля); 3-я группа, пациентам которой за 2 ч до процедуры проводили инстилляцию 1 капли 1% раствора апраклонидина; пациентам 4-й группы давали ацетазоламид 250 мг в таблетках за 2 ч до ИВИ; пациентам 5-й группы проводили инстилляцию 1 капли фиксированной комбинации дорзоламид+тимолол. Сразу после инъекции уровень ВГД составлял 38 мм рт.ст. у пациентов группы бримонидин+тимолол и 46,4 мм рт.ст. у пациентов контрольной группы. Через 15 мин у пациентов группы бримонидин-тимолол уровень ВГД не превышал 25 мм рт.ст., а в контрольной группе доля таких пациентов составила 36,6%. Комбинация бримонидин+тимолол при контроле значений ВГД после инъекции обеспечила профилактический эффект, который сравним по результату с препаратами для местного применения апраклонидином и комбинацией дорзоламид+тимолол [22].
Изучение применения фиксированных комбинаций для профилактики постинъекционной офтальмогипертензии продолжили ученые M. Dettorak и соавторы, исследовавшие влияние одной из немногих современных фиксированных комбинаций, не содержащей в своем составе блокаторы β-адренорецепторов, которые противопоказаны многим пациентам с респираторными и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Это исследование включало 47 пациентов (56 глаз), получавших ИВИ анти-VEGF-препарата, они случайным образом разделены на две группы. При лечении пациентов контрольной группы (25 глаз) профилактические препараты не применялись, тогда как пациентам второй группы (31 глаз) одну каплю фиксированной комбинации бримонидин+бринзоламид закапывали за два часа до инъекции. У пациентов контрольной группы среднее значение ВГД через 1 мин после инъекции составляло 53,4±12 мм рт.ст., а у пациентов второй группы — 42,6±8,4 мм рт.ст., через 10 мин уровень ВГД составил 26,4±5,5 мм рт.ст. и 21,4±5,5 мм рт.ст. соответственно. Авторы пришли к выводу, что профилактическое применение одной капли фиксированной комбинации бримонидин+бринзоламид ведет к значительному снижению краткосрочно повышающегося уровня ВГД после инъекции [23].
Эффективность ацетазоламида, который является системным ингибитором карбоангидразы, при купировании острого приступа глаукомы сделала его перспективным препаратом, применяемым для профилактики острой офтальмогипертензии после ИВИ. Однако в двух проспективных исследованиях, оценивавших использование перорального ацетазоламида перед ИВИ, не отмечен должный эффект снижения уровня ВГД. Возможно, что для данного применения доза и/или время приема препарата не подобраны оптимально. C.D. Murray и соавторы сравнили показатели 12 пациентов, получавших 500 мг ацетазоламида за 60—90 мин до инъекции, с показателями 12 пациентов контрольной группы. При этом не было статистически значимой разницы в значениях ВДГ сразу после ИВИ, через 5 мин и через 10 мин после инъекции. Через 30 мин средний уровень ВГД у пациентов группы лечения составлял 15,7 мм рт.ст., а контрольной группы — 20,6 мм рт.ст., различия статистически значимые [24].
H. El Chehab и соавторы сравнивали показатели ВГД 50 пациентов, получавших 250 мг ацетазоламида внутрь за 2 ч до инъекций, с показателями пациентов трех групп лечения (апраклонидин, дорзоламид+тимолол, бримонидин+тимолол) и 50 пациентов контрольной группы. Не обнаружены статистически значимые различия в уровнях ВГД пациентов контрольной группы и группы перорального приема ацетазоламида. Однако и ожидаемое снижение уровня ВГД ((–)35%) не достигнуто. Авторы предполагают, что ацетазоламид, вероятно, необходимо назначать в более ранние сроки для большей эффективности [22].
Вместе с тем B.Y. Katayama и соавторы обнаружили, что ацетазоламид 250 мг, вводимый внутрь за 90 мин до инъекций пациентам без предшествующей глаукомы, снижал уровень ВГД, резко повысившийся после ИВИ, и приводил к более быстрому возвращению ВГД к исходному уровню по сравнению с таковым у пациентов контрольной группы [25].
Ряд исследований показал, что использование местных гипотензивных препаратов перед ИВВ анти-VEGF-препарата неэффективно для предотвращения постинъекционного повышения уровня ВГД, и, следовательно, не является необходимым. В исследовании M.P.C. Frenkel и соавторов профилактические инстилляции препаратов местного применения (тимолол 0,5%, бримонидин 0,2%, апраклонидин 1%, дорзоламид 2% и бринзоламид 1%), за 1 час до инъекции не предотвращали резкого повышения офтальмотонуса после инъекции [26]. В исследовании N. Shoeibi и соавторов показано, что местное применение 0,5% тимолола или бримонидина перед ИВИ не влияло на краткосрочные колебания уровня ВГД у пациентов без предшествующей глаукомы [27].
По данным исследований различных фармакологических групп лекарственных препаратов, используемых для профилактики офтальмогипертензии, последние (бета-адреноблокаторы, ингибиторы карбоангидразы, альфа2-адреномиметики) обладают сходным действием в отношении снижения уровня ВГД после ИВИ. Как известно, аналоги простагландинов являются самыми эффективными препаратами для снижения уровня ВГД у пациентов с открытоугольной глаукомой, однако не применяются у пациентов после ИВИ, поскольку вызывают развитие воспалительного процесса [28]. Исходя из данных, приведенных в ряде исследований, можно сделать вывод, что местное профилактическое лечение не может предотвратить немедленное повышение офтальмотонуса после ИВИ, вероятно, из-за неспособности этих препаратов противодействовать объемно-опосредованному механизму повышения уровня ВГД. Тем не менее, даже небольшое снижение уровня ВГД, остро повысившегося после инъекции, может вызвать положительный эффект у пациентов, получающих многократные ИВИ анти-VEGF-препарата, и способствовать отсрочке или предотвращению долгосрочных эффектов повышения уровня ВГД на структурно-функциональные изменения диска зрительного нерва и слоя нервных волокон сетчатки (СНВС). В частности, приведены данные о прогрессирующем истончении СНВС в глазах пациентов, получавших ИВИ, без ранее существовавшей открытоугольной глаукомы [29]. Так, в работе И.А. Бубновой и А.Г. Юловой показано, что в результате острого повышения уровня ВГД после ИВВ анти-VEGF-препарата происходило статистически значимое увеличение ширины экскавации диска зрительного нерва [30]. Основной отрицательной стороной данных работ является то, что исследования сосредоточены только на краткосрочном эффекте офтальмогипертензии после однократного введения анти-VEGF-препарата. Кроме того, в каждой работе указано разное время назначения гипотензивных препаратов перед инъекцией и время измерения уровня ВГД после инъекции, что затрудняет сравнение исследований. Наконец, клиническая польза от легкого снижения кратковременного повышения уровня ВГД остается до конца неясной.
Еще одним способом профилактики повышения уровня ВГД после ИВИ, описанным в научных публикациях, является парацентез передней камеры. По данным литературы, он оказался более эффективным, чем местное и пероральное лечение, но при этом создавал дополнительный риск развития инфекции и ятрогенного повреждения [31]. M.M. Knip и соавторы продемонстрировали эффективность парацентеза, показав, что средний уровень ВГД сразу после инъекции составлял 15,3 мм рт.ст. у пациентов, которым выполняли парацентез по сравнению с 47,1 мм рт.ст. у пациентов контрольной группы. Через 2 мин и через 30 мин не было статистически значимой разницы между группами [32]. Несмотря на эффективность процедуры, выполнение парацентеза передней камеры сопряжено с определенным риском. Исследование, проведенное учеными из Бирмингемского университета, в котором оценивали 560 проведенных парацентезов, показало 4 (0,7%) осложнения [33]. По мнению P. Bracha и соавторов, несмотря на то что парацентез передней камеры сопряжен с некоторым минимальным риском, такая манипуляция может быть целесообразна для пациентов с глаукомой, для которых даже небольшое колебание уровня ВГД может привести к прогрессированию оптической нейропатии [31]. M. Soheilian и соавторы изучили уровень ВГД и толщину перипапиллярного СНВС после ИВИ бевацизумаба с парацентезом передней камеры или без него. Все измерения уровня ВГД после инъекции показали значительно более высокие значения у пациентов группы A (без парацентеза), чем группы B (с парацентезом). Через 3 мес после инъекции межгрупповой анализ показал, что средняя толщина СНВС у пациентов группы A уменьшилась значительно больше, чем у пациентов группы B. Известно, что VEGF оказывает нейротрофическое действие, теоретически подавление нейротрофического цитокина путем ИВВ анти-VEGF-препаратов может привести к перипапиллярной потере СНВС. В исследовании ИВИ бевацизумаба выполнена пациентам обеих групп, но перипапиллярная потеря СНВС произошла только у пациентов группы A. Вероятно, что уменьшение толщины перипапиллярного СНВС в основном связано с повышением уровня ВГД, а не с подавлением нейротрофических цитокинов. С другой стороны, подавление нейротрофических свойств VEGF может произойти после нескольких ИВИ [34].
К неинвазивным методам профилактики постинъекционного повышения уровня ВГД относят декомпрессионные методики. При декомпрессии глазного яблока, вероятно, происходит сжатие объема стекловидного тела; уменьшение внутриглазного объема вызывает отслоение стекловидного тела и, как следствие, снижение уровня ВГД [35]. R. Nuzzi и соавторы оценили эффективность различных методик декомпрессии глазного яблока в снижении постинъекционной офтальмогипертензии после ИВИ бевацизумаба по сравнению со стандартной техникой инъекции. В исследование включено 200 пациентов, которые рандомизированы в пять групп по 40 глаз в каждой. Пациентам группы A (контрольной группы) выполнена ИВИ в соответствии со стандартным протоколом. Пациентам группы B перед выполнением ИВИ проводили предварительное склеральное вдавление, которое заключалось в приложении небольшого постоянного давления с помощью ватного тампона в течение 1 мин непосредственно в месте инъекции. Пациентам группы C ИВИ выполняли по стандартному протоколу, но перед инъекцией проводили пальпаторный массаж глазного яблока. Пациентам группы D сразу после ИВИ выполняли непрерывное склеральное давление с помощью ватного тампона. Пациентам группы E пальпаторный массаж глазного яблока делали сразу после инъекции. Во всех группах наблюдалось повышение уровня ВГД после инъекции, однако при использовании декомпрессионных методик увеличение уровня ВГД после ИВИ было статистически значимо ниже, чем у пациентов контрольной группы. При анализе вторичной конечной точки, касающейся повышения офтальмотонуса после ИВИ до 40 мм рт.ст. и более, доля случаев в группе A составила 35% (14 пациентов), в группе B — 27,5% (11 пациентов), в группе C — 5% (2 пациента), в группе D — 12,5% (5 пациентов), в то время как у пациентов группы E не было скачков уровня ВГД до 40 мм рт.ст. и выше. Таким образом, пальпаторный массаж глазного яблока в течение 5 мин после инъекции обеспечивал наилучший контроль уровня ВГД [36].
Данные литературы показывают, что сразу после ИВВ анти-VEGF-препаратов происходит резкое повышение уровня ВГД, который самостоятельно нормализуется в течение 30—60 мин. Несмотря на большое количество научных публикаций, нет единого мнения о необходимости применения профилактики повышения уровня ВГД перед ИВВ анти-VEGF-препаратов для снижения его кратковременного подъема. Это связано с сомнительной клинической пользой от небольшого снижения уровня ВГД в течение короткого промежутка времени до его нормализации. Однако в большинстве исследований авторы приходят к мнению о возможности применения профилактического лечения как варианта минимизации повреждений у пациентов с некомпенсированной глаукомной оптической нейропатией. Дальнейшие исследования необходимы для качественной оценки краткосрочного повышения уровня ВГД после ИВВ анти-VEGF-препаратов и выявления потенциальной связи краткосрочного повышения уровня ВГД с возникновением или прогрессированием ранее развившейся глаукомы.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.