Синдром Марфана (СМ) относят к наследственным системным заболеваниям соединительной ткани с выраженной клинической симптоматикой [1]. Обычно изменения касаются сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата, структур глаза, кожных покровов и (реже) твердой мозговой оболочки и легочной системы. Согласно «Нозологии Гента» (2010), главными диагностическими критериями заболевания считают аневризму аорты и эктопию хрусталика, подтвержденные семейным анамнезом и/или наличием генетической мутации [2]. СМ относят к орфанным (т.е. редким) заболеваниям (European Organization for Rare Diseases); его распространенность, по данным разных источников, составляет от 1:5000 до 1:10 000 случаев [1, 3].
Патологические изменения при СМ в 70—80% случаев наследуются аутосомно-доминантным путем, а в 20—30% случаев являются спорадическими [1, 4]. СМ вызывается мутацией в гене FBN1, который расположен на 15-й хромосоме (15q21.1), хотя в ряде случаев могут иметь место мутации и в других генах — TGFBR1 и TGFBR2 [1]. Изменения в генах TGFBR1/2, FBN1, FBN2, ADAMTS10, ADAMTSL4, LTBP2, CBS, MYH11, ACTA2, COL3A1, COL1A2, PLOD1, SLC2A10 вследствие полисистемной распространенности и разнообразия клинических проявлений заболевания могут приводить к развитию так называемой марфаноподобной клинической картины, требующей дифференциально-диагностического подхода [2, 5].
Отвечающие вышеуказанным диагностическим критериям мутации в гене FBN1 встречаются в 95—97% случаев и связаны с широкими спектром фенотипических проявлений: как с тяжелым, быстро прогрессирующим течением, так и с более благоприятным и легким. Продукт дефектного гена — белок фибриллин-1 — внеклеточный гликопротеин, который участвует в гомеостазе матрикса соединительной ткани и в формировании микрофибриллярной системы и обеспечивает основу эластических волокон, тем самым влияя на их функционирование [1, 6—8]. Эластические волокна содержатся в различных тканях организма, в том числе в больших количествах в аорте и цинновой связке. Нарушение структуры микрофибрилл эластических волокон соединительной ткани служит причиной повышенной способности к растяжению и снижения их прочности. Предполагается, что именно этот механизм является основой клинической симптоматики заболевания [5—8].
В литературе встречаются данные о способности белка фибриллина-1 регулировать биодоступность трансформирующего фактора роста β (TGF-β), который опосредует сигнальный каскад, важный для дифференцировки и созревания соединительнотканных структур [8, 9]. Предполагают, что из-за наличия дефекта фибриллина-1 происходит чрезмерная активация TGF-β, что, в свою очередь, влияет на развитие изменений в легких, аорте, митральном клапане, суставах [1, 5, 6]. Мутированные формы белка фибриллина препятствуют использованию нормального белка из противоположного аллеля, так как имеют доминантно-отрицательную активность, и обычно остаточный уровень белка намного ниже 50% у всех больных СМ [1]. Нарушения в обмене волокнистых структур соединительной ткани могут обусловливать изменения в соотношении типов коллагена, нарушении организации и образования структурных связей коллагена в органах и тканях [1, 10, 11].
Не исключено, что первое описание близкой к СМ клинической картины было представлено на заседании Американского офтальмологического общества в июле 1875 г. E. Williams, который выделил в отдельную группу пациентов с семейным анамнезом и гипермобильными изменениями в суставах, высоким ростом, дислокацией хрусталика. Однако из-за отсутствия фотодокументации и результатов дальнейшего динамического наблюдения пациентов это сообщение осталось незамеченным [12].
Впоследствии заболевание получило свое название в честь французского педиатра Antonine-Bernaedi Marfan, который в 1896 г. описал клинический случай удлинения конечностей и пальцев, контрактур суставов, кифосколиоза у пятилетней девочки. При этом динамическое наблюдение не выявило у ребенка ни глазных, ни сердечно-сосудистых проявлений заболевания [12].
Только в 1943 г. появились первые сообщения о клинически значимом вовлечении в патологический процесс аорты [5, 12], а в 1955 г. в работе V.A. McKusick «Наследственные нарушения соединительной ткани» впервые была предложена классификация заболеваний соединительной ткани и предприняты первые попытки систематизировать признаки СМ [5, 13]. Наконец, в 1972 г. при обсуждении основных проявлений СМ было высказано предположение о наличии общности фактора изменений аорты, цинновой связки и хрусталика, а также о взаимосвязи дилатации аорты и продолжительности жизни пациентов [5, 12, 14].
Четкие диагностические критерии СМ были сформулированы в 1986 г. и получили название «Берлинская нозология» [5, 15]. Вопрос о связи патологических изменений в аорте и цинновых связках со временем был решен благодаря достижениям генетики. Роль белка фибриллина-1 была окончательно выявлена в 1990 г., что послужило основанием для разработки новой классификации. Принятая в 1996 г. «Гентская нозология» в известной степени снижала уровень гипердиагностики. В соответствии с этой классификацией изменения в различных системах организма при СМ были разделены на «частичное вовлечение» и «патологически значимые изменения». Выраженность заболевания также характеризовалась основными и второстепенными проявлениями, при этом учитывали наличие семейного анамнеза, генетической мутации [5, 16]. Окончательный вид «Гентская нозология» приняла в 2010 г. [2] — именно этой классификацией пользуются врачи и в настоящее время.
Принимая во внимание возможность различных клинических проявлений при СМ, «Гентская нозология» 2010 г. тем не менее определяет главные критерии заболевания: это дилатация или расслоение аорты и эктопия хрусталика; сочетание данных симптомов считают достаточным для установления диагноза. При этом молекулярно-генетическое обследование служит одним из наиболее значимых компонентов диагностики. При наличии характерных для СМ симптомов, но подозрении на развитие другого заболевания и отсутствии семейного анамнеза генетическое обследование рекомендуют проводить с целью дифференциальной диагностики, главным образом из-за риска развития осложнений разного профиля. В новой классификации было введено понятие «системное вовлечение соединительной ткани», которое отражает сумму баллов, присвоенных признакам с наибольшей специфичностью: симптомы запястья и большого пальца, характерные антропометрические изменения, сколиоз, кифоз, челюстно-лицевые особенности, килевидная, воронкообразная деформация или асимметрия грудной клетки, недоразгибание локтевого сустава, протрузия тазобедренного сустава, вальгусная деформация стопы, плоскостопие, кожные стрии, пролапс митрального клапана, миопия более 3 дптр, пневмоторакс, эктазия твердой мозговой оболочки. Критерий считают подтвержденным в том случае, если суммарная оценка составляет ≥7 баллов [1, 2, 5].
Дифференциальную диагностику СМ проводят с генетически связанными расстройствами, вызванными патогенными вариантами в гене FBN1, и другими нарушениями соединительной ткани, которые могут демонстрировать даже ограниченную общность симптомов. Спектр таких заболеваний зависит от проявления и локализации основных симптомов заболевания: в сердечно-сосудистой системе (синдром Лойса—Дитца — семейная аневризма грудной аорты, синдром Элерса—Данло, сидром извитости артерий), в положении хрусталика (синдром эктопии хрусталика, синдром Вейля—Маркезани, гомоцистинурия), в системном вовлечении соединительной ткани (синдром Шпринтцена—Голдберга, врожденная контрактурная арахнодактилия, синдром Лойса—Дитца, MASS-фенотип, синдром пролапса митрального клапана) [1, 2].
Как правило, глазные проявления СМ связаны с изменениями хрусталика и его связочно-капсулярного аппарата. Миопию средней и высокой степени рассматривают как второстепенный симптом вовлечения соединительной ткани. При углубленном офтальмологическом обследовании в различных исследованиях были выявлены изменения дренажной зоны угла передней камеры, увеличение размеров передне-задней оси (ПЗО), изменения размера и формы роговицы, гипоплазия радужки, отслойка сетчатки [2, 16—18].
Белок фибриллин, нарушения строения которого имеют место при СМ, является неотъемлемым компонентом тканей глаза человека и был обнаружен во многих структурах как переднего (капсула хрусталика, волокна цинновой связки, соединительная ткань радужки, внеклеточный матрикс цилиарного тела и его отростков, конъюнктива, эндотелий шлеммова канала, периферические отделы роговицы между эпителием и боуменовой мембраной), так и заднего (решетчатая пластинка, склера, соединительнотканный компонент сосудистой оболочки, хориокапилляры, мембрана Бруха) сегмента глаза [19, 20].
При СМ выявлены разрушение и фрагментация микрофибрилл фибриллина в капсулах, полученных после интракапсулярной экстракции хрусталиков, а также качественные изменения фибриллина в конъюнктиве на фоне эктопии хрусталика [19, 21].
Протеомные исследования показали, что волокна связочного аппарата хрусталика состоят из нескольких десятков белков, из которых фибриллин-1 является наиболее распространенным [22, 23]. Слабость цинновых связок обусловлена дефектом именно этого белка. В эксперименте на мышах с мутацией в гене FBN1 обнаружены эктопия хрусталика и изменения биомеханических свойств (снижение прочности) цинновой связки [24].
Симптомокомплекс изменений хрусталика включает в себя нарушения связочно-капсулярного аппарата, смещение и усиление клинической рефракции. Волокна цинновой связки теряют эластичность и находятся в растянуто-натянутом состоянии. С одной стороны, эти изменения приводят к смещению хрусталика, а с другой — к усилению и сдвигу клинической рефракции в сторону миопии.
Смещение хрусталика из углубления на передней поверхности стекловидного тела (лат. fossa patellaris) при СМ обозначают термином «эктопия». Распространенность этого проявления, по разным данным, составляет 30—87% [12, 25—30]. Вариабельность данных может быть связана с различиями критериев оценки положения хрусталика. В литературе встречаются данные о возможности двустороннего изменения хрусталика [4, 12, 16, 31, 32]. Нарушения связочно-капсулярного аппарата хрусталика чаще происходят в верхнем или в верхнетемпоральном направлении [4, 12, 26, 31]. При выраженной эктопии хрусталика в условиях мидриаза в просвете зрачка может быть виден его экватор — этот феномен обозначают как симптом заходящего солнца.
Механизм усиления рефракции при СМ сравним с процессом изменения формы хрусталика при аккомодации согласно классической теории Гельмгольца. Растяжение цинновой связки при СМ можно условно сравнить с ослаблением ее натяжения вследствие напряжения цилиарной мышцы в процессе аккомодации. В результате хрусталик изменяет свою форму, что, в свою очередь, индуцирует усиление клинической рефракции (сдвиг в сторону миопии), а неравномерность изменений связочно-капсулярного аппарата — хрусталиковый астигматизм [17]. Хрусталиковый астигматизм, определяемый по разнице более 1,0 дптр между показателями общего (клинического) и роговичного астигматизма, при СМ имел место при наличии и отсутствии эктопии хрусталика в 48% и 12% случаев соответственно [26].
Считают, что эктопия хрусталика при СМ в отличие от инволюционного или травматического подвывиха связана с относительной стабильностью положения хрусталика [4, 17]. Риск прогрессирования смещения при динамическом наблюдении, по данным обследования пациентов, составил около 10% [12, 30]. Не исключено, что прогрессирование изменений связочно-капсулярного аппарата в конечном счете может приводить к выраженному смещению хрусталика [17].
Потенциальная возможность помутнений хрусталика при СМ не отличается от аналогичной тенденции в общей популяции, но они могут проявляться в более молодом возрасте [4, 12, 26, 31]. Так, по данным 10-летнего динамического наблюдения, риск развития катаракты составил 33% [30]. Несмотря на предположение, что эктопия хрусталика может быть причиной развития катаракты в более раннем возрасте [26], исследования, проведенные позже, не выявили существенной разницы между распространенностью катаракты при наличии и отсутствии эктопии хрусталика [30].
Отдельные наблюдения, касающиеся изменений размера и формы хрусталика (микросферофакия), могут быть связаны с дифференциально-диагностическим рядом, включающим СМ, в частности с синдромом Вейля—Маркезани и гомоцистинурией [4, 12, 33—35]. В случаях колобомы хрусталика, которая представляет собой структурный дефект вследствие неспособности эмбриональной борозды полностью закрыться, проводят обследование с целью исключения ряда системных заболеваний соединительной ткани, таких как СМ и синдром Стиклера [4, 12, 31, 36, 37].
Сопутствующие СМ изменения формы роговицы могут проявляться в виде увеличения радиуса кривизны и соответствующего уменьшения рефракции роговицы по сравнению с контрольной группой, независимо от возраста пациентов [12, 25, 29, 32, 38, 39]. По данным ряда исследований, эта тенденция усиливалась при наличии эктопии хрусталика [12, 29, 38], однако в другой работе взаимосвязи изменений кривизны роговицы и эктопии хрусталика выявлено не было [26]. Уменьшение радиуса кривизны роговицы в «Гентской нозологии» 1996 г. относили к второстепенным признакам заболевания [12, 16, 25]. В иностранной литературе уменьшение радиуса кривизны роговицы часто обозначают термином flattened cornea, т.е. «плоская роговица».
Изменения формы роговицы при СМ могут проявляться нарушением ее сферичности. В ряде исследований отмечено наличие роговичного астигматизма [12, 29, 31, 39], при этом на фоне эктопии хрусталика астигматизм был выше [29, 31, 39]. Высказано предположение о возможной связи увеличения роговичного астигматизма при наличии эктопии хрусталика при СМ [39].
Наличие миопии более 3 дптр относят к второстепенным диагностическим критериям, несмотря на то что сдвиг рефракции в сторону миопии достаточно часто встречается при СМ [2, 12, 28, 29, 31]. Основными компонентами индуцированной миопии являются усиление рефракции эктопированного хрусталика и увеличение ПЗО. При этом отмеченное выше уплощение роговицы может в определенной степени нивелировать миопический сдвиг [26]. Таким образом, изменения фиброзной оболочки при СМ, в частности уплощение роговицы и увеличение размеров глаза, оказывают взаимно противоположное влияние на клиническую рефракцию — ослабление и усиление соответственно [28]. Корреляция между увеличением ПЗО и уплощением роговицы была выявлена в единственной работе [29].
В вопросе о связи эктопии хрусталика и увеличения ПЗО единого мнения нет. Ряд авторов указывают на усиление тенденции к увеличению размеров глаза при эктопии хрусталика [12, 31], однако в другом исследовании не было обнаружено зависимости изменений рефракции, ПЗО и кривизны роговицы от наличия эктопии хрусталика [26].
Индуцированная миопия и хрусталиковый астигматизм могут быть причиной развития амблиопии и косоглазия (чаще экзотропии) при СМ у детей [26, 28, 40].
На достаточно большом материале были проанализированы результаты коррекции рефракционных нарушений в зависимости от наличия признаков эктопии хрусталика при СМ [12]. Отмечено достаточно большое число случаев высокой корригированной остроты зрения независимо от наличия или отсутствия признаков эктопии хрусталика. При этом имела место тенденция к определенному снижению числа случаев максимальной остроты зрения и существенному увеличению среднего показателя ПЗО при наличии эктопии. Результаты данного исследования и наш собственный клинический опыт свидетельствуют о том, что коррекция индуцированной миопии очковыми и контактными линзами является основным инструментом повышения остроты зрения при начальных стадиях эктопии хрусталика. Вопрос о хирургическом лечении следует рассматривать в случаях существенного смещения хрусталика, усиления миопии и хрусталикового астигматизма, а в детском возрасте — при угрозе амблиопии и признаках ее развития.
Результаты исследования толщины роговицы при СМ достаточно разноречивы. Отмечены снижение средних показателей пахиметрии роговицы и корреляция этих изменений при наличии эктопии хрусталика [25, 31, 32, 38, 39], в то время как в других наблюдениях каких-либо изменений толщины роговицы выявлено не было [12, 28, 39].
Несмотря на потенциальные изменения формы и толщины роговицы при СМ, случаев формирования кератоконуса и кератэктазии даже при длительном наблюдении выявлено не было [4, 12, 25, 30, 39]. Кроме того, не было отмечено каких-либо достоверных изменений со стороны переднего и заднего эпителия, а также нервных волокон роговицы [25, 39].
Причины, которые могут вызывать описанные выше изменения роговицы, обсуждаемы: возможно, эти изменения вторичны по отношению к связанным с мутацией гена фибриллина нарушениям соединительнотканного компонента и структуры фиброзной оболочки глаза, одно из проявлений которых — тенденция к увеличению размера ПЗО [4, 12, 20, 25, 39]. Фибриллин присутствует в склере в гораздо большей степени, чем в роговице [20, 41].
Несмотря на общность проявлений (увеличение размеров глаза), характер изменения склеры при СМ и при прогрессирующей миопии различен. При аксиальной миопии увеличение размеров глаза в основном происходит вдоль ПЗО, что придает глазному яблоку условно овальную форму [42, 43]. При этом показано, что чем выше степень близорукости, тем меньше асимметрия переднего сегмента глаза [43]. В то же время отмечено существенное изменение переднего сегмента глаза при СМ. Выявлена выраженная асимметрия, заключающаяся в уменьшении так называемой средней сагиттальной высоты в различных участках переднего сегмента глаза (центр и периферия роговицы, корнеосклеральная зона) [41].
При проведении биомикроскопии при СМ возможно обнаружение изменений радужки, которые проявляются иридодонезом, дефектами трансиллюминации радужки, гипоплазией мышц [4, 12, 31, 32].
Отдельного обсуждения заслуживает вопрос о риске отслойки сетчатки при СМ, в первую очередь в контексте индуцированных увеличением размеров глаза дегенеративных изменений сетчатки. По данным различных исследований, частота отслойки сетчатки варьировала в пределах 4—15% [12, 26, 27, 29]. При этом риск развития отслойки сетчатки в течение 10 лет заболевания составил около 7% [30], и в большинстве случаев отслойка носила двусторонний характер [27, 44]. Следует отметить, что риск возникновения этого серьезного заболевания существенно возрастает в случаях проведения хирургических вмешательств по поводу эктопии хрусталика [12, 27].
На фоне СМ возможны изменения сосудистой оболочки в форме снижения плотности поверхностных и глубоких капиллярных сплетений сетчатки, а также хориокапиллярного сплетения. При этом была выявлена отрицательная зависимость между некоторыми эхокардиографическими показателями и плотностью поверхностного и глубокого сплетений, а также фовеальных хориокапиллярных сосудов [45].
Разноречивые данные не позволяют сделать обоснованный вывод об увеличении частоты возникновения первичной открытоугольной глаукомы при СМ [12, 31, 32, 46]. Отмечен риск развития вторичной глаукомы вследствие различных факторов: это нарушение сохранности передней гиалоидной мембраны, воспаление и высвобождение пигмента после хирургического вмешательства, а также нарушение гидродинамики из-за смещения хрусталика [46, 47].
При проведении двунаправленной пневмоапланации роговицы, несмотря на отсутствие различий между пациентами с СМ и контрольной группой, была выявлена тенденция к снижению корнеального гистерезиса, фактора резистентности роговицы и показателя внутриглазного давления по Гольдману при наличии эктопии хрусталика [48].
Представленные в настоящем обзоре данные литературы позволяют сделать следующие основные выводы. Доминирующие глазные проявления СМ — эктопия хрусталика и увеличение размеров глаза, обусловленные нарушениями строения белка фибриллина в цинновой связке и склере соответственно. Характерный для синдрома сдвиг рефракции в сторону миопии связан с изменением формы хрусталика и увеличением ПЗО глаза. Степень эктопии хрусталика можно рассматривать как потенциальный критерий наличия и выраженности других глазных проявлений СМ. Перспективы полноценного мониторинга последних могут быть связаны с внедрением в клиническую практику современных методов визуализации структур переднего сегмента глаза (ультразвуковая биомикроскопия) и прижизненной оценки биомеханических свойств фиброзной оболочки (двунаправленная пневмоапланация роговицы).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.