Злокачественная артериальная гипертензия (ЗАГ) — клинический синдром, характеризующийся тяжелым стойким повышением диастолического артериального давления (АД ≥140 мм рт.ст.) с признаками ишемического повреждения органов-мишеней — почек, сердца, головного мозга, глаз [1]. В течение последних десятилетий развитие ЗАГ чаще всего связывают с наличием паренхиматозной почечной патологии, что особенно справедливо в отношении тяжелой артериальной гипертензии (АГ), возникающей у молодых пациентов (до 35 лет) [2].

Кроме того, у пациентов с ЗАГ нередко имеется поражение микроциркуляторного русла почек в виде так называемой тромботической микроангиопатии (ТМА) — редкого жизнеугрожающего состояния, характеризующегося множественными микрососудистыми тромбозами, которые могут приводить к развитию ишемического повреждения органа, способного прогрессировать до терминальной стадии почечной недостаточности [3].

Морфологически ТМА проявляется отеком и отслойкой эндотелиальных клеток, формированием тромбов в местах эндотелиального повреждения, что является причиной окклюзий сосудов и воспаления сосудистой стенки. К клиническим проявлениям ТМА относится микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения потребления и ишемическое поражение органов, в первую очередь почек и центральной нервной системы, вследствие нарушения перфузии, вызванного распространенным микротромбообразованием [4].

Важно отметить, что клинико-лабораторные признаки ТМА выявляют примерно у четверти пациентов, госпитализированных с диагнозом ЗАГ [3].

При ЗАГ склеротические процессы в различных органах, в том числе и в глазу, развиваются крайне быстро. У таких пациентов внезапная потеря зрения зачастую может быть первым и единственным проявлением ЗАГ [5].

Проведенные исследования подтверждают связь между прогрессированием патологии почек и изменениями на глазном дне при АГ почечного генеза, косвенно указывая на единый механизм поражения сосудов этих органов [6, 7], что может быть связано со сходным строением микроциркуляторного русла почки и глаза.

В зарубежной литературе представлены лишь единичные клинические наблюдения поражения органа зрения при ТМА, ассоциированной с ЗАГ [8, 9].

Характерными офтальмоскопическими проявлениями АГ являются: изменения ретинальных сосудов, проявляющиеся сужением артерий, расширением и извитостью вен, феноменом артериовенозных перекрестов, а также микроаневризмы, геморрагии, твердые экссудаты, мягкие «ватообразные» очаги, отек диска зрительного нерва (ДЗН) при тяжелой или злокачественной формах, что является признаком ишемии сетчатки с нарушением гематоретинального барьера [10]. Кроме того, для ЗАГ характерны выраженные ишемические изменения в хориокапиллярах, приводящие к острому очаговому поражению ретинального пигментного эпителия (РПЭ) в виде черных точек на глазном дне (пятна Эльшнига — участки инфаркта хориоидеи), а также серозной отслойке нейроэпителия [11].

Геморрагии возникают в результате диапедеза эритроцитов через измененную стенку сосудов, разрыва микроаневризм и мелких сосудов под влиянием повышенного давления или как следствие тромбообразования. «Ватообразный» очаг (серовато-белого цвета, рыхлый, проминирующий) представляет собой инфаркт небольшого участка нервных волокон, вызванный окклюзией микрососудов, которая приводит к нарушению аксоплазматического транспорта, набуханию нервных волокон с последующими фрагментированием и распадом [12].

Нарушение как внутренней, так и наружной части гематоретинального барьера способствует проникновению жидкости, богатой липидами и протеинами, в сетчатку, что вызывает образование экссудата. Экссудаты могут образовывать вокруг макулы так называемую фигуру звезды. Этот узор обусловлен радиально ориентированными аксонами нейронов сетчатки в наружном плексиформном слое парамакулярной области. Видимая при офтальмоскопии «фигура звезды» раньше носила название «гиперальбуминурический ретинит», что отражало связь острой гипертензии с почечной патологией [12].

Совершенствование диагностических методов предоставляет новые возможности в оценке функциональных и структурных изменений сетчатки и микроциркуляторного русла глаза при ЗАГ. Острая фаза заболевания, как правило, характеризуется выраженными изменениями РПЭ вследствие ишемии хориоидеи, а также атрофией наружных слоев сетчатки по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) [13]. Неинвазивное исследование ретинальных сосудов стало возможным благодаря применению ОКТ с функцией ангиографии (ОКТА), позволяющей изолированно изучать отдельные сосудистые сплетения сетчатки и оценивать степень ишемии [14, 15].

Возможен топографический анализ биопотенциала сетчатки с помощью метода мультифокальной электроретинографии (мфЭРГ). Снижение ретинальной биоэлектрической активности по данным мфЭРГ может быть ранним признаком развития патологических процессов в сетчатке вследствие ишемии еще до появления офтальмоскопических симптомов, а выраженность этих изменений отражает степень развития ретинопатии [16].

ТМА, ассоциированная с ЗАГ, при цветовом допплеровском сканировании (ЦДС) характеризуется ухудшением гемодинамики глаза в виде снижения систолической скорости кровотока в питающих его сосудах, особенно в центральной артерии сетчатки, с усилением венозного компонента допплеровского спектра [17].

Применение микропериметрии дает возможность определить дифференциальную световую чувствительность глаза в пределах границ центральной стимулируемой зоны, отражая функции нейросенсорного аппарата. Результатом является карта светочувствительности в ответ на предъявление стимула наименьшей интенсивности в каждой отдельно взятой точке сетчатки. При ишемии, ассоциированной с АГ, световая чувствительность снижается [18].

Представляем собственное клиническое наблюдение глазных проявлений ТМА, ассоциированной с ЗАГ.

Пациент Н. 36 лет был госпитализирован в отделение кардиореанимации ГКБ им. А.К. Ерамишанцева Москвы в связи с нарастающей одышкой, признаками сердечной недостаточности, резким повышением АД до 280/160 мм рт.ст., нарушением функции почек. Проведенное обследование не выявило признаков острого коронарного синдрома. Однако обращала на себя внимание нарастающая азотемия, что послужило причиной перевода пациента в нефрологическое отделение для уточнения характера поражения почек.

Анамнез пациента оказался коротким: в течение последних 5 лет он отмечал периодические головные боли, а также снижение остроты зрения и появление темных пятен перед глазами. Несмотря на это АД больной не измерял, к врачам не обращался, анализы мочи и крови не сдавал. За несколько дней до госпитализации развилась и стала нарастать одышка, появились отеки на ногах, уменьшилось количество мочи, из-за чего пациент вызвал скорую помощь.

При обследовании выявлены признаки нарушения функции почек: повышение уровней креатинина (524 мкмоль/л) и мочевины (28 ммоль/л) в сыворотке крови, снижение скорости клубочковой фильтрации (11,2 мл/мин). В клиническом анализе крови — тромбоцитопения (120·10⁹/л), снижение концентрации гемоглобина до 89 г/л, что в сочетании с четырехкратным повышением уровня лактатдегидрогеназы до 1340 МЕ/л и обнаружением шизоцитов в мазке периферической крови позволило диагностировать микроангиопатическую гемолитическую анемию — характерное клиническое проявление ТМА. Длительная АГ привела к ряду осложнений с развитием кардиомегалии с гипертрофией миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии.

Наличие ЗАГ в сочетании с почечной недостаточностью, признаками микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопенией потребовало проведения дифференциальной диагностики между ТМА и нефропатией иного генеза. Поэтому было принято решение о выполнении пункционной биопсии почки.

Гистологическое исследование биоптата почки выявило отек эндотелиальных клеток капилляров клубочков, пролиферацию клеток интимы и утолщение стенок экстрагломерулярных сосудов, тромбы в просвете мелких артерий, артериол и капилляров, что соответствовало классическим проявлениям ТМА. На основании клинической картины заболевания и данных морфологического исследования ткани почки установлен диагноз «тромботическая микроангиопатия, ассоциированная со злокачественной артериальной гипертензией», назначена антитромботическая и антигипертензивная терапия.

После стабилизации АД (на уровне 130/80 мм рт.ст.) и общего соматического состояния пациент был направлен на обследование в ФГБНУ «НИИ глазных болезней». Кроме стандартного офтальмологического осмотра (визометрия, тонометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия), выполнено дополнительное обследование, включавшее ОКТ и ОКТА, исследование аутофлюоресценции глазного дна, мфЭРГ, микропериметрию и изучение гемодинамики сосудов ретробульбарного пространства методом ЦДС.

Максимально корригированная острота зрения обоих глаз была 0,8. Показатели внутриглазного давления по данным пневмотонометрии — в пределах нормальных значений (правый глаз — 12 мм рт.ст., левый глаз — 14 мм рт.ст.). Со стороны переднего отрезка глазного яблока патологических изменений не выявлено, оптические среды прозрачны. Данные офтальмоскопии обоих глаз: ДЗН бледно-розовый, границы четкие, в зоне макулы очаги твердых экссудатов, формирующие неполную «фигуру звезды», выраженное сужение артерий сетчатки с утолщением и побледнением их стенок, расширение вен, симптом артериовенозного перекреста 3-й степени, мягкие «ватообразные» очаги, а также единичные точечные кровоизлияния по ходу верхней и нижней сосудистой аркады (рис. 1).

Рис. 1. Фотография глазного дна правого (а) и левого (б) глаза пациента Н.

Синими стрелками указаны «ватообразные» очаги, черными стрелками — очаги твердой экссудации.

При проведении ОКТ (OCT Spectralis, Heidelberg Engineering, Германия) на обоих глазах обнаружены участки утолщения слоя нервных волокон сетчатки, соответствующие локализации «ватообразных» очагов, дезорганизация внутренних слоев сетчатки в макулярной области, гиперрефлективные интраретинальные включения преимущественно в наружных слоях сетчатки, соответствующие твердым экссудатам; кроме того, в правом глазу — протяженные участки атрофии эллипсоидной зоны, альтерации РПЭ и единичные интраретинальные кисты (рис. 2, 3). Отмечалось значительное уменьшение средней толщины хориоидеи правого (149,8 мкм) и левого глаза (161,3 мкм) при референсных значениях 320—340 мкм у эмметропов [13].

Рис. 2. ОКТ-картина правого глаза пациента Н.

Оранжевой стрелкой отмечено начало протяженного участка атрофии эллипсоидной зоны, желтой стрелкой — участок отложения твердых экссудатов, зелеными стрелками — небольшие интраретинальные кисты.

Рис. 3. ОКТ-картина левого глаза пациента Н.

Дезорганизация внутренних слоев сетчатки (зеленая стрелка), соответствующая участку обеднения кровотока по данным ОКТА (см. рис 5 — оранжевая стрелка). Локальные утолщения слоя нервных волокон сетчатки, соответствующее локализации «ватообразных» очагов (желтая стрелка).

По данным ОКТА отмечалась патологическая извитость сосудов на уровне как поверхностного, так и глубокого сосудистых сплетений сетчатки обоих глаз (рис. 4, 5), а также участки обеднения сосудистого рисунка в поверхностном и глубоком ретинальном сплетениях левого глаза (см. рис. 5), которые соответствовали очагам дезорганизации внутренних слоев сетчатки по данным ОКТ (см. рис. 3).

Рис. 4. Результаты ОКТА правого глаза пациента Н.

Участки обеднения глубокого и поверхностного сосудистых сплетений сетчатки.

Рис. 5. Результаты ОКТА левого глаза пациента Н.

Обеднение поверхностного сосудистого сплетения, а также участки обеднения глубокого сосудистого сплетения (оранжевая стрелка).

На фотографиях глазного дна в режиме аутофлюоресценции представлены участки гипоаутофлюоресценции в макуле, парамакулярно и вдоль височных сосудистых аркад обоих глаз, соответствующие локализации твердых экссудатов, а также «ватообразных» очагов и штрихообразных кровоизлияний, а также участки гипераутофлюоресценции, соответствующие локализации твердых друз (рис. 6).

Рис. 6. Фотографии глазного дна правого (а) и левого (б) глаза пациента Н. в режиме аутофлюоресценции.

Участки гипоаутофлюоресценции, соответствующие локализации твердых экссудатов, «ватообразных» очагов и штрихообразных кровоизлияний. Участки гипераутофлюресценции, соответствующие локализации твердых друз.

По данным мфЭРГ выявлено нарушение биоэлектрического потенциала центральной зоны сетчатки обоих глаз в виде нарушения топографии и снижения плотности при анализе «по кольцам» — во всех кольцах мфЭРГ, при анализе «по квадрантам» — преимущественно в височных квадрантах мфЭРГ (рис. 7). При проведении микропериметрии центральной зоны сетчатки в пределах 30° (Macular Integrity Assessment, MAIA, США) выявлено резкое снижение светочувствительности в аналогичных квадрантах, соответствующих патологическим изменениям мфЭРГ.

Рис. 7. Результаты мфЭРГ правого (а) и левого (б) глаза пациента Н.

Анализ «по квадрантам». Нарушение электрогенеза сетчатки преимущественно в височных квадрантах.

Для оценки состояния кровотока в сосудах глаза и орбиты применили ЦДС на многофункциональном ультразвуковом диагностическом приборе Voluson 730 Pro с использованием линейного датчика с частотой от 10 до 16 МГц. Визуализировали кровоток в глазной артерии, центральной артерии сетчатки (ЦАС), центральной вене сетчатки, медиальных и латеральных задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА) и регистрировали допплеровский спектр кровотока.

По данным ЦДС на обоих глазах отмечались признаки деформации спектра допплеровского сдвига частот потоков крови по ЦАС (рис. 8) и ЗКЦА в диастолическую фазу сердечного цикла в виде значительного устойчивого снижения спектра кровотока вплоть до изолинии, повышение индекса периферического сопротивления (resistance index, RI) до 1,0.

Рис. 8. Спектр допплеровского сдвига частот потока крови в ЦАС правого (а) и левого (б) глаза пациента Н.

Выраженная деформация и снижение (до изолинии) диастолического компонента спектра потока крови, увеличение RI.

Обсуждение

Приведенное клиническое наблюдение представляет собой первое в отечественной литературе описание поражения органа зрения как экстраренального проявления ТМА при ЗАГ, в котором с применением современных методов исследования проанализированы функциональные и структурные изменения глаза.

В клинической практике ТМА диагностируют у 27—44% пациентов с ЗАГ, госпитализируемых в отделения интенсивной терапии [3]. В то же время у любого пациента с первичной ТМА может развиться тяжелая гипертензия, поэтому дифференциальная диагностика ТМА, ассоциированной с ЗАГ, особенно в острый период, является серьезной проблемой. Ситуация осложняется тем, что у части больных ЗАГ отсутствуют микроангиопатический гемолиз и тромбоцитопения, хотя при биопсии почки выявляются морфологические признаки ТМА [4]. Разделение глазных симптомов, ассоциированных либо с ЗАГ, либо с ТМА, также представляет значительные сложности.

В нашем клиническом наблюдении с помощью современных офтальмологических методов исследования мы выявили выраженные билатеральные ишемические изменения оболочек глазного яблока у пациента с ТМА при ЗАГ. При офтальмоскопии обнаружены билатеральные изменения сетчатки в виде интраретинальных кровоизлияний, «ватообразных» очагов, которые являются маркерами нарушения ретинальной микроциркуляции [11]. По данным ОКТ были выявлены соответствующие офтальмоскопическим изменениям участки дезорганизации внутренних слоев и утолщения слоя нервных волокон сетчатки. Предположение о вероятной сосудистой природе офтальмоскопических и ретинотомографических изменений подтвердили данные ЦДС и ОКТА. В результате этих исследований обнаружено генерализованное поражение микроциркуляции сетчатки ишемического характера — от ЦАС до глубокого ретинального сплетения. Участки обеднения сосудистого рисунка глубокого сплетения сетчатки левого глаза по данным ОКТА соответствовали зонам дезорганизации внутренних ретинальных слоев (disorganization of retinal inner layers, DRIL) [19, 20], отражающим степень повреждения капиллярного русла сетчатки. Результаты представленного наблюдения согласуются с данными предыдущих исследований, в которых авторы сообщают о прямой зависимости появления дезорганизации внутренних слоев сетчатки с нарушением перфузии тканей [19].

Ретинотомографические изменения в виде гиперрефлективных включений в наружных слоях сетчатки, соответствующих очагам твердой экссудации при офтальмоскопии, а также кистозных изменений в макулярной зоне, дефектов РПЭ и протяженных участков атрофии эллипсоидной зоны, так же как и значительное уменьшение толщины хориоидеи, вероятно, являются результатом нарушения микроциркуляции хориоидальной оболочки глазного яблока [13]. Кроме того, при аутофлюоресценции вдоль сосудистых аркад определялись множественные твердые друзы, являющиеся результатом дисфункции РПЭ. Наше предположение о вероятной сосудистой природе обнаруженных патологических проявлений подтвердили данные ЦДС, показавшего выраженные изменения ишемического характера в ЗКЦА, которые, как известно, образуют задний полюс хориоидеи. Кроме того, данные ЦДС, как мы полагаем, свидетельствуют также об ишемии зрительного нерва, поскольку ЗКЦА являются главным источником его кровоснабжения.

В исследовании A. Dhami и соавт. [21] при ЗАГ отмечают появление субретинальной жидкости, которое достоверно связано с увеличением толщины хориоидеи вследствие расширения ее сосудов и повышенной их проницаемостью в результате ишемии. При контроле уровня АД происходят уменьшение толщины сосудистой оболочки глаза до нормальных значений, а также резорбция субретинальной жидкости. В нашем клиническом наблюдении пациент до госпитализации длительно отмечал головные боли и расстройства зрения, что, вероятно, было связано с многолетним повышением АД. Обнаруженное при ОКТ значительное уменьшение толщины хориоидеи по сравнению с референсными значениями, вероятно, могло быть связано с хронической персистирующей ишемией и возможными склеротическими изменениями в сосудистой оболочке.

В своем исследовании мы впервые применили метод аутофлюоресценции при изучении глазных проявлений ТМА, ассоциированной с ЗАГ. Данный метод позволяет оценить структурные изменения сетчатки, не регистрируемые при стандартной офтальмоскопии (в частности, изменение слоя РПЭ). В нашем клиническом наблюдении по результатам аутофлюоресценции были обнаружены множественные твердые друзы, не определяемые при офтальмоскопии. Мы полагаем, что данный метод исследования расширяет возможности диагностики изменений глазного дна, в том числе при сосудистых заболеваниях.

Выраженные функциональные изменения в виде зон снижения световой чувствительности по данным микропериметрии и нарушения электрогенеза сетчатки по данным мфЭРГ соответствовали структурным патологическим очагам, найденным при офтальмоскопии, аутофлюоресценции и ОКТ. Наше исследование подтверждает наибольшую информативность при сосудистой патологии сетчатки поквадрантного анализа мфЭРГ, который позволяет выявить функциональные изменения соответственно зонам сосудистого поражения [22].

Симптомы глазного поражения при АГ известны давно, однако взгляды на природу этих изменений менялись. Гипертоническая ретинопатия впервые описана Marcus Gunn в 1898 г. в группах пациентов с АГ и почечной патологией. В 1914 г. F. Volhard и Th. Fahr впервые определили синдром ЗАГ как тяжелую и быстропрогрессирующую АГ, а нефропатию, ассоциированную с ней, отнесли к группе «артериосклеротических» почечных болезней [23]. В 1930 г. J. Friedenwald предположил, что и микрососудистые нарушения сетчатки связаны в большей степени с атеросклерозом сосудов [24]. В настоящее время развитие ЗАГ связывают в первую очередь с наличием паренхиматозной почечной патологии. Однако у 25% пациентов, госпитализированных с ЗАГ, определяют симптомы ТМА — особого варианта поражения микроциркуляторного русла [25]. Первые сообщения об ассоциации ЗАГ с ТМА появились в середине XX в. Синдром ТМА имеет характерные клинико-лабораторные признаки: микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения потребления, шизоциты (фрагментированные эритроциты) в мазке периферической крови, значительное повышение уровня лактатдегидрогеназы, снижение гаптоглобина, ишемическое повреждение органов, в первую очередь почек и головного мозга. Развернутая картина ТМА не требует морфологического подтверждения, однако в последнее время все чаще встречаются случаи неполной ТМА, когда у пациента с нарушением функции почек отсутствуют гематологические проявления. В подобной ситуации только биопсия почки позволяет верифицировать причину почечной дисфункции, и у больных ЗАГ этой причиной нередко является ТМА. Однако таким пациентам нефробиопсия выполняется крайне редко ввиду опасности кровотечений из-за трудно контролируемого АД, а также в связи с зачастую необоснованным заключением о том, что причиной почечной недостаточности является гипертонический нефроангиосклероз [9].

Ранее мы изучали офтальмологические проявления другой формы хронической ТМА — антифосфолипидного синдрома (АФС), для которого также характерны симптомы ишемического поражения органа зрения [26]. При АФС АГ была выявлена у 80% пациентов, причем почти в половине случаев (40%) — тяжелой степени. Однако мы не обнаружили статистически значимой связи АГ со всеми обнаруженными глазными проявлениями АФС (p>0,05), за исключением симптомов ангиосклероза сетчатки, которые достоверно чаще встречались у пациентов с АГ. Полученные результаты привели нас к заключению, что АГ при хронической ТМА, ассоциированной с АФС, не являясь причиной глазных изменений, в том числе ишемического характера, может рассматриваться как дополнительный фактор сосудистого повреждения. Мы предположили, что вероятным патогенетическим механизмом, лежащим в основе ишемического повреждения органа зрения при АФС, является тромбообразование в сосудах микроциркуляторного русла глаза, обусловленное воздействием антифосфолипидных антител, по аналогии с тем, как это имеет место в микроциркуляторном русле почек при АФС-ассоциированной нефропатии. Блокада глазной микроциркуляции при АФС приводит к нарушению перфузии в сосудах сетчатки, зрительного нерва, хориоидеи с развитием ишемии глаза.

В настоящем клиническом наблюдении наличие ренальной ТМА было верифицировано при нефробиопсии, обнаружившей классические морфологические признаки ТМА. Учитывая сходство микроциркуляции почек и глаза, мы полагаем, что вероятным патогенетическим механизмом, лежащим в основе обнаруженных структурных и функциональных симптомов повреждения органа зрения ишемического характера при ЗАГ, как и при АФС, является именно хроническая ТМА.

Симптомы нейроретинопатии (отек ДЗН и макулярной области сетчатки, интраретинальные геморрагии, мягкие и твердые ретинальные очаги) при ЗАГ обнаруживаются не у всех пациентов. Можно предположить, что наличие этих симптомов при ЗАГ свидетельствует о ТМА-ассоциированном поражении, и это позволяет изменить подход к диагностике и терапии данной патологии.

Применение современных диагностических офтальмологических методов исследования (ОКТ, ОКТА, ЦДС, мфЭРГ) дает основания для расширения спектра симптомов ишемического повреждения глаза и их детального изучения у пациентов с ТМА, а также оценки структурных и функциональных изменений органа зрения как проявления системного процесса микротромбообразования, приводящего к тяжелым патологическим изменениям не только глаза, но и других органов и систем.

Важной отличительной особенностью ЗАГ является ее нередко бессимптомное течение на начальных стадиях заболевания при значительном повышении АД. Несвоевременное начало лечения приводит к необратимой утрате почечной функции и развитию инвалидности преимущественно у молодых пациентов работоспособного возраста. Сочетание ТМА и ЗАГ усугубляет ишемическое повреждение органов-мишеней, в том числе глаз. Учитывая диагностические трудности при неполной ТМА и опасность инвазивной процедуры биопсии почки для верификации диагноза, а также системность тромбообразования и сходное строение сосудов микроциркуляторного русла почки и глаза, можно предположить, что возрастающее значение неинвазивных методов офтальмодиагностики для оценки характерных проявлений ТМА глаза будет способствовать улучшению диагностики системной ТМА в целом. Офтальмолог может прижизненно оценить состояние микроциркуляторного русла глаза с помощью стандартной офтальмоскопии и дополнительных современных диагностических методов исследования, тем самым помогая раннему выявлению и своевременной терапии ЗАГ. Мы полагаем, что междисциплинарный подход к изучению ТМА, в том числе ассоциированной с ЗАГ, а также внедрение в рутинную практику дополнительных высокотехнологичных методов исследования могут быть полезны для своевременной диагностики и лечения данной патологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.