Птеригиум («крыловидная плева») представляет собой дегенеративное заболевание конъюнктивы, сопровождающееся ростом фиброваскулярной ткани, распространяющейся на роговицу [1, 2]. Существует множество теорий, пытающихся объяснить патогенез птеригиума. Несмотря на то что он описан как дегенеративный процесс, в настоящее время доказана ведущая роль в его развитии воспаления и фиброваскулярной пролиферации [3, 4].

Наибольшее признание получила двухкомпонентная гипотеза патогенеза птеригиума. Согласно этой теории, первичным является нарушение лимбального роговично-конъюнктивального барьера под воздействием ультрафиолетовой (УФ) радиации, которое сопровождается активной конъюнктивизацией роговицы, включающей экстенсивную клеточную пролиферацию, воспаление, ремоделирование ткани и ангиогенез [5].

Генетическая мутация, индуцированная УФ-излучением, может влиять на экспрессию различных цитокинов и факторов роста [6], включая интерлейкины-1, 6, 8, действующие согласованно с фактором некроза опухоли и влияющие на формирование репарационного фенотипа кератоцитов роговицы, потенцируя воспалительную реакцию и миграцию клеток эпителия. Факторы роста, вовлеченные в формирование птеригиума, включают фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [7—10]. Последний участвует в ангиогенезе и продуцируется роговичными фибробластами в ответ на воспаление или другие патологические воздействия, в том числе УФ-излучение [11, 12]. При иммуногистохимическом исследовании VEGF был обнаружен в повышенных количествах в эпителии птеригиума по сравнению с тканью нормальной конъюнктивы [13]. Также, согласно имеющимся сообщениям, отмечается корреляция между повышенной экспрессией VEGF и риском развития рецидива птеригиума, что может иметь прогностическую и терапевтическую ценность [14].

Сверхэкспрессия VEGF в ткани птеригиума позволяет предположить потенциальную эффективность адъювантной анти-VEGF-терапии, которая может вызвать регрессирование кровеносных сосудов и, следовательно, предотвратить прогрессирование птеригиума [15].

Применяемые на сегодняшний день методы антирецидивной адъювантной терапии, включающей использование бета-терапии, митомицина С, 5-фторурацила, могут препятствовать возникновению рецидива. В то же время их существенным недостатком является риск возникновения таких побочных эффектов, как истончение и расплавление роговицы и склеры, поверхностный точечный кератит, вторичная глаукома, кальцификация склеры, ирит, некротизирующий склерит, потеря эндотелиальных клеток [2, 14, 15]. Поэтому на сегодняшний день поиск препаратов, оказывающих селективное воздействие и имеющих низкую вероятность развития побочных эффектов, остается актуальной проблемой в хирургическом лечении птеригиума.

Цель работы — оценить эффективность и безопасность адьювантной анти-VEGF-терапии при хирургическом лечении птеригиума и определить показания к ее применению.

Материал и методы

В исследование включены 67 пациентов (69 глаз) с птеригиумом II—IV степени. Возраст пациентов составлял в среднем 58,8±12,6 года и варьировал от 30 до 81 лет. Процентное соотношение мужчин и женщин равнялось 44 и 56% соответственно. Максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) составляла в среднем 0,77±0,24 (от 0,01 до 1,0). Все пациенты были разделены на 3 группы.

В 1-ю группу вошли 19 пациентов (19 глаз) с птеригиумом II—III степени, которым хирургическое лечение выполняли с применением техники «обнаженной склеры» («bare sclera»). Операция заключалась в иссечении головки и тела птеригиума без последующей пластики конъюнктивы. Накануне хирургического вмешательства пациентам субконъюнктивально вводили антиангиогенный препарат «Афлиберцепт» в дозе 2 мг.

Во 2-ю группу (контрольную) включен 21 пациент (21 глаз) с птеригиумом II—IV степени. Операции выполняли по классической методике с пластикой аутоконъюнктивы без адъювантной терапии. После иссечения головки и тела птеригиума в верхних отделах выкраивался участок бульбарной аутоконъюнктивы, включающий лимбальную зону и соответствующий по размеру образованному конъюнктивальному дефекту. После этого аутотрансплантат фиксировался узловыми швами (нейлон 10-0).

В 3-ю группу вошли 27 пациентов (29 глаз) с птеригиумом II—IV степени, у которых его удаление сочетали с барьерной периферической послойной кератопластикой (ППКП) и адъювантной терапией препаратом «Афлиберцепт».

Техника манипуляции была аналогичной в 1-й и 3-й группах и представляла собой субконъюнктивальное введение препарата «Афлиберцепт» (Протокол №42/2 заседания локального биомедицинского этического комитета ФГБНУ «НИИ глазных болезней» от 20 февраля 2017 г.) в дозе 2 мг в ткани птеригиума за день до проведения операции.

Для трансплантации роговицы использовали как нативную роговицу донора, консервированную по методу В.П.Филатова, так и консервированные в среде Борзенка—Мороз корнеосклеральные лоскуты, полученные из сертифицированного глазного банка. Ламеллярную керат- и склерэктомию выполняли с использованием мануальной сепарации тканей и механических трепанов диаметром 5—7,5 мм в зависимости от размеров зоны поражения роговицы. Послойный трансплантат из донорского материала выкраивали при помощи микрокератома «Moria» с ротационной турбиной СВ. Используемые головки микрокератома имели маркировочную глубину 110—200 мкм. Для фиксации корнеосклерального лоскута при выкраивании трансплантата микрокератомом применяли искусственную переднюю камеру «Moria». Выкроенный лоскут передних слоев стромы роговицы заданной толщины помещали на специальный блок и с помощью трепана моделировали трансплантат необходимого диаметра. Толщину ламеллярного трансплантата определяли предварительно, исходя из толщины роговицы и глубины поражения тканей реципиента по данным оптической огерентной томографии (ОКТ). Донорский кератотрансплантат укладывали в сформированное роговично-склеральное ложе реципиента соответствующего диаметра и фиксировали непрерывным круговым швом (нейлон 10-0).

В послеоперационном периоде всем пациентам назначали инстилляции антибиотика и кортикостероидов. Роговичные швы удаляли через 2—3 мес после операции, конъюнктивальные — через 2—3 нед. Повторные инъекции афлиберцепта проводили пациентам 1-й и 3-й групп при наличии признаков выраженной послеоперационной реакции и угрозе формирования рецидива.

Общее офтальмологическое обследование выполняли всем пациентам до операции и в раннем послеоперационном периоде, а также через 1, 3, 6, 12 и 24 мес после хирургического вмешательства. Это обследование включало:

— визометрию с коррекцией и без нее — определение остроты зрения с помощью проектора знаков с русифицированными таблицами (Huvitz CCP-3100) или по таблицам Сивцева—Головина без применения очковых корригирующих стекол и с ними до достижения максимально возможной остроты зрения (МКОЗ);

— автокераторефрактометрию (Canon RK-F1);

— биомикроскопию переднего сегмента глаза при помощи щелевой лампы (TakagiSeikoSM-2N);

— тонометрию iCare ic100;

— фоторегистрацию переднего сегмента глаза при помощи цифровой камеры (DC-3, Topcon, Япония);

— ОКТ роговицы при помощи аппарата RTVue 100 (Optovue, США) с использованием корнеального модуля CAM-L.

Срок наблюдения составлял от 9 до 34 (в среднем 23,38±8,96) мес. МКОЗ до операции составляла в среднем 0,78±0,28 (от 0,01 до 1,0). Астигматизм варьировал от 0,75 до 6,5 (в среднем 3,41±2,06) дптр (табл. 1).

Таблица 1. Клинические показатели в до- и послеоперационном периоде

Были проанализированы острота зрения, степень рефракционных нарушений до и после операции, частота рецидивов и послеоперационные осложнения.

Результаты

Основным критерием клинической эффективности проводимой терапии являлась частота рецидивирования. За весь период наблюдения (23,38±8,96 мес) у пациентов, перенесших иссечение птеригиума с адъювантной антиангиогенной терапией, было зарегистрировано 5 (26%) случаев рецидива, у пациентов после иссечения птеригиума с аутоконъюнктивопластикой — 5 случаев (24%), у пациентов, перенесших ППКП в комбинации с анти-VEGF-терапией, — лишь 1 (3%) (рис. 1). Статистически значимые различия были зарегистрированы только между показателями 1-й и 3-й групп.

Рис. 1. Частота рецидивирования птеригиума (в %).

Было проанализировано влияние факторов риска (табл. 2) на вероятность возникновения рецидива. На основе корреляционного анализа было выявлено статистически значимое возрастание риска рецидивирования птеригиума при активности II и III степени по классификации Тан (p<0,001). Учитывая малое количество рецидивов в 3-й группе, были проанализированы лишь данные пациентов 1-й и 2-й групп. При наличии таких факторов риска, как рецидивирующая форма, наличие островков Фукса, увеличение размеров тела птеригиума (III—IV степень), корреляция являлась достоверной на уровне тенденции. При этом при наличии двух и более факторов риска вероятность формирования рецидива возрастает в 6,3—8,4 раза (p<0,05).

Таблица 2. Распределение пациентов по наличию факторов риска, степени активности и степени протяженности птеригиума

Достоверное увеличение средних показателей МКОЗ по сравнению с дооперационными значениями отмечалось во всех 3 исследуемых группах (p<0,05) (см. табл. 1). В 1-й группе через 12 мес после хирургического вмешательства наблюдали увеличение остроты зрения на 0,1±0,13, во 2-й группе — на 0,07±0,11 и в 3-й группе — на 0,15±0,15.

Уровень астигматизма снизился относительно дооперационных показателей на 0,24±0,5 дптр (p=0,052) в 1-й группе, на 1,21±1,0 дптр (p<0,05) — во 2-й и на 1,64±1,54 дптр (p<0,05) — в 3-й (см. табл. 1).

Особенности течения послеоперационного периода

В раннем послеоперационном периоде у всех пациентов наблюдали смешанную инъекцию глазного яблока умеренной интенсивности, слезотечение, чувство инородного тела. Наиболее выраженную гиперемию конъюнктивы отмечали у пациентов 2-й группы.

В 1-й группе завершение полной эпителизации роговичного ложа происходило к 4—5-м суткам, во 2-й — к 3—6-м, в 3-й группе эпителизация трансплантата завершалась к 5—10-м суткам после хирургического вмешательства.

У пациентов 1-й группы послеоперационный период протекал без осложнений. Во 2-й группе нарушение эпителизации и образование блюдцеобразной эрозии отмечали у 3 человек. Пациентам был усилен режим лубрикантной и противовоспалительной терапии, назначены кератопротекторы. На фоне проводимого лечения эпителизация была достигнута в сроки от 6 до 10 сут после операции.

В одном случае образование эрозии было ассоциировано с расплавлением конъюнктивального аутотрансплантата. В 3-й группе также в одном случае отмечался лизис склеральной части роговичного трансплантата. В обоих этих случаях произошло его последующее замещение конъюнктивальной тканью.

Повторные инъекции афлиберцепта проводили пациентам 1-й и 3-й групп при избыточном неоангиогенезе и угрозе формирования рецидива. Показанием к повторной инъекции служило врастание сосудов в роговицу более чем на 1 мм. После инъекции наблюдалось снижение гиперемии, прекращение роста новых сосудов, сужение и запустевание новообразованных сосудов (рис. 2). Пациенты отмечали субъективное улучшение, снижение покраснения глаза, ощущений дискомфорта, зуда, жжения. Эффект проявлялся на следующие сутки после введения, нарастал к срокам 1—2 нед и сохранялся до 1—2 мес. Максимально было выполнено 3 инъекции с интервалом не менее 1 мес. В 1-й группе в среднем потребовалось 1,7 инъекции, в 3-й группе — 2,1. Тем не менее у 5 пациентов 1-й группы и у 1 пациента 3-й группы сформировался рецидив, что предположительно может быть связано с альтернативными путями стимуляции фиброваскулярной пролиферации или резистентностью к анти-VEGF-терапии.

Рис. 2. Состояние после удаления птеригиума методом обнаженной склеры у пациента А.

а — грануляционная ткань, послеоперационное воспаление и гиперемия через 3 нед после операции; б — снижение гиперемии и воспалительной реакции, купирование избыточного неоангиогенеза через 1 нед после субконъюнктивального введения афлиберцепта; в — 1 год после хирургического вмешательства, признаки рецидива отсутствуют.

Обсуждение

Успешное хирургическое лечение птеригиума преследует три основные цели: максимальный противорецидивный эффект, улучшение оптического результата и безопасность метода. Несмотря на то что такое заболевание глаза, как птеригиум, известно на протяжении почти 3000 лет и одно из первых описаний хирургического лечения принадлежит еще Цельсу, на сегодняшний день не существует операций, дающих полную гарантию от рецидивов.

Рецидив птеригиума является наиболее распространенным осложнением после его хирургического удаления. В зависимости от характера применяемой методики, определения понятия рецидива, использования адъювантной терапии, адекватности наблюдения в послеоперационном периоде и этнической принадлежности уровень рецидивов разными авторами определяется от 0 до 89% [18].

Для лечения птеригиума было предложено большое количество хирургических и терапевтических методик. К ним относятся техники «обнаженной склеры», иссечение птеригиума с последующей транспозицией конъюнктивального лоскута, а также различные трансплантационные методики.

Техника иссечения птеригиума без пластики дефекта — так называемая методика «голой склеры» — остается одной из наиболее распространенных в России благодаря простоте выполнения и короткому времени операции, отсутствию необходимости наложения швов, короткому реабилитационному периоду. Метод предполагает иссечение ткани птеригиума без пластики дефекта с последующим спонтанным покрытием области склеры конъюнктивальным эпителием. Однако для данной техники характерна тенденция к пролиферации фиброваскулярной ткани, что приводит к высокой частоте рецидивирования — 24—89% [19].

В наше исследование были включены пациенты с наличием факторов риска, в том числе с рецидивирующей формой птеригиума. Тем не менее частота рецидивов в 1-й группе составила 26%, что является невысоким показателем для данной хирургической методики.

Мировая научная литература о применении анти-VEGF-терапии в качестве адъювантной при хирургическом лечении птеригиума демонстрирует противоречивые результаты. Однако при метаанализе данных 18 рандомизированных исследований с применением анти-VEGF-препарата «Бевацизумаб» был продемонстрирован статистически значимый положительный эффект на снижение частоты рецидивирования птеригиума. При этом не наблюдалось достоверных различий в развитии побочных эффектов в сравнении с данными контрольной группы [20].

Основываясь на патогенетических механизмах роста птеригиума, на сегодняшний день золотым стандартом его хирургии считается техника аутоконъюнктивальной трансплантации. Впервые данная операция была описана K.R. Kenyon и соавторами в 1985 г. Конъюнктивальный аутотрансплантат соответствующих размеров выкраивался, как правило, из верхневисочной части бульбарной конъюнктивы пациента и пересаживался на место дефекта конъюнктивы, образовавшееся после эксцизии птеригиума. К достоинствам методики конъюнктивальной трансплантации относят низкие антигеннные свойства аутологичной ткани, восстановление лимбальной анатомии, доступность материала и отсутствие необходимости консервирования. В исследовании K.R. Kenyon и соавторов сообщалось, что частота рецидивов составила 5,3% [21]. В последующих исследованиях с применением данной методики частота повторного роста птеригиума варьировала от 5 до 31,2% [22, 23]. Полученные нами данные (24%) совпадают с данными литературы. В связи с этим было принято решение использовать группу пациентов с применением данной методики в качестве контрольной.

ППКП в лечении птеригиума впервые была описана A. Magitot в 1916 г. Однако, несмотря на успешное применение этой методики, она не получила широкого распространения из-за сложности выполнения и проблемы доступности донорского материала. Сообщения об использовании ППКП в лечении птеригиума указывают на низкую частоту рецидивов — от 3,5 до 5,9% [24, 25]. Данная операция является методом выбора при упорно рецидивирующих формах и птеригиуме, сопровождающемся агрессивным ростом фиброваскулярной ткани, рубцеванием и истончением подлежащей роговицы.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о снижении частоты рецидивов до 3% при комбинации ППКП с субконъюнктивальным введением афлиберцепта. Адъювантная терапия может снизить васкуляризацию трансплантата и зоны вмешательства в целом и таким образом пролонгировать антирецидивный эффект и повысить результативность лечения у пациентов с агрессивным течением процесса и при угрозе формирования рецидива без риска развития серьезных осложнений.

Заключение

Согласно полученным в ходе проведенного исследования данным, субконъюнктивальное применение анти-VEGF-препарата «Афлиберцепт» в качестве адъювантной терапии при хирургическом лечении птеригиума является безопасным методом, позволяющим снизить послеоперационное воспаление, избыточный неоангиогенез, фиброваскулярную пролиферацию и, как следствие, сократить частоту рецидивирования.

Антиангиогенная терапия может быть показана при удалении птеригиума методом «обнаженной склеры» как альтернатива аутоконъюнктивопластике. Данная техника позволяет сократить время проведения хирургического вмешательства, сроки реабилитации пациентов, число послеоперационных осложнений, а также обеспечивает преимущества в случаях, при которых конъюнктивальная аутотрансплантация не может быть выполнена (рубцовые изменения или недостаточность конъюнктивы, состояние после операции или планируемая хирургия глаукомы).

При упорно рецидивирующих формах и птеригиуме, сопровождающемся рубцеванием и истончением подлежащей роговицы, предпочтительно выполнение ППКП, обеспечивающей хороший оптический, тектонический и противорецидивный эффект благодаря барьерным свойствам послойного кератотрансплантата. Учитывая высокие результаты данной хирургической методики и без адъювантной терапии, дополнительное применение анти-VEGF-препарата «Афлиберцепт» в качестве противорецидивной терапии может быть показано в осложненных случаях с наличием 2 и более факторов риска и агрессивным ростом фиброваскулярной ткани.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Д.К., С.М., С.Т.

Сбор и обработка материала: С.М., Д.К.

Статистическая обработка: Д.К.

Написание текста: Д.К.

Редактирование: С.М., С.Т.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.