Косакян С.М.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России

Робустова О.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России

Бессмертный А.М.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России

Калинина О.М.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России

Василенкова Л.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России

Эффективность и безопасность комбинированной терапии первичной открытоугольной глаукомы

Журнал: Вестник офтальмологии. 2020;136(5): 96-102

Просмотров : 291

Загрузок : 1

Как цитировать

Косакян С.М., Робустова О.В., Бессмертный А.М., Калинина О.М., Василенкова Л.В. Эффективность и безопасность комбинированной терапии первичной открытоугольной глаукомы. Вестник офтальмологии. 2020;136(5):96-102.
Kosakyan SM, Robustova OV, Bessmertny AM, Kalinina OM, Vasilenkova LV. Effectiveness and safety of drug combination therapy in patients with advanced primary open-angle glaucoma. Vestnik Oftalmologii. 2020;136(5):96-102.
https://doi.org/10.17116/oftalma202013605196

Авторы:

Косакян С.М.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России

Все авторы (5)

Глаукома — это хроническая прогрессирующая оптическая нейропатия, которая объединяет группу заболеваний с характерными морфологическими изменениями головки зрительного нерва при отсутствии другой офтальмопатологии [1]. Медленную и незаметно прогрессирующую дегенерацию зрительного нерва, как правило, связывают с хроническим повышением уровня внутриглазного давления (ВГД), поэтому именно нормализация показателей ВГД играет ключевую роль в терапии глаукомы. В большинстве случаев лечение начинается с применения препаратов местной гипотензивной терапии.

В настоящее время в арсенале офтальмолога имеется множество антиглаукомных препаратов. При выборе медикаментозной терапии следует учитывать такие факторы, как безопасность и эффективность применения, механизм действия, возможные побочные эффекты, противопоказания, переносимость, качество жизни, приверженность лечению, его стоимость.

По мнению большинства отечественных и зарубежных глаукоматологов, препаратами первого выбора для лечения пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) являются аналоги простагландинов F2α за счет высокого профиля эффективности, безопасности и удобства применения [1—3]. Эти вещества являются селективными агонистами простагландиновых FP-рецепторов. Основным в механизме действия препаратов этого ряда является усиление увеосклерального оттока, обусловленное взаимодействием со специфическими рецепторами, переходом неактивных матриксных протеаз ресничной мышцы в активную форму, разрушением протеазами коллагеновых фибрилл экстрацеллюлярного матрикса, уменьшением толщины цилиарной мышцы и сопротивлением оттоку водянистой влаги [4]. К аналогам простагландинов относится и биматопрост, так как по химической структуре он сходен с простагландином F2a. В отличие от типичных простагландинов биматопрост является синтетическим простамидом, производным анандамида, а не арахидоновой кислоты. Биматопрост не реализует свои эффекты ни через один из известных простагландиновых рецепторов, а воздействует на простамидные рецепторы, которые до конца не изучены. Снижение ВГД при применении биматопроста происходит как за счет увеличения увеосклерального оттока внутриглазной жидкости (ВГЖ), так и вследствие оттока через трабекулярную сеть. Поэтому при сходном или более выраженном гипотензивном эффекте он лишен побочных эффектов, свойственных типичным простагландинам [5, 6].

При продвинутых стадиях глаукомы для эффективного снижения ВГД требуется применение комбинированной терапии, при этом предпочтение следует отдавать фиксированным комбинациям (ФК). Сочетание двух действующих веществ в одном флаконе позволяет снизить необходимое количество инстилляций в сутки до одной-двух (при этом для достижения необходимого эффекта достаточно одной капли), что значительно повышает приверженность лечению, а также уменьшает неблагоприятное воздействие консервантов на глазную поверхность.

На мировом рынке офтальмологических препаратов с 2006 г. представлена ФК биматопрост 0,03% + тимолол 0,5%. В зарубежных исследованиях было показано, что данный препарат обеспечивает большее снижение уровня ВГД, чем биматопрост и тимолол, используемые в виде монотерапии [7—9]. Проспективные клинические исследования также выявили, что данная ФК, назначенная при недостаточной эффективности предшествующей комбинированной терапии, обеспечивает большее снижение ВГД, чем ФК травопрост 0,004% + тимолол 0,5%, латанопрост 0,005% + тимолол 0,5% и дорзоламид 2% + тимолол 0,5% [10—15].

Появление на отечественном офтальмологическом рынке антиглаукомных капель новой ФК биматопрост 0,03% + тимолол 0,5% расширяет арсенал и доступность популярной, эффективной и безопасной группы гипотензивных препаратов для лечения пациентов с ПОУГ. В связи с этим для клинической оценки эффективности и безопасности нами было проведено исследование препарата «Бимоптик Плюс» (Rompharm Company, Румыния). Входящие в состав препарата биматопрост 0,03% и тимолол 0,5% снижают уровень ВГД за счет сочетанного действия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности [7—9].

Цель работы — исследование гипотензивной эффективности и безопасности применения препарата «Бимоптик Плюс» (биматопрост 0,03% + тимолол 0,5%) у пациентов с развитой стадией ПОУГ.

Материал и методы

В исследование включены 30 пациентов (45 глаз), в том числе 19 женщин и 11 мужчин, в возрасте от 57 до 72 лет (в среднем 64,9±3,8 года), с развитой стадией ПОУГ. Общесоматическими критериями исключения были: гиперчувствительность к препарату «Бимоптик Плюс» или к любому из его компонентов, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада 2-й и 3-й степени, артериальная гипотензия, брадикардия, хроническая сердечная недостаточность IIБ—III стадии, острая сердечная недостаточность, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, вазомоторный ринит, болезнь Рейно, клинически значимые стенозы сосудов бассейна сонных артерий. В исследовании не принимали участие пациенты с наличием возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, сосудистых окклюзий, миопии/гиперметропии более 3 дптр, афакии, артифакии с разрывом задней капсулы хрусталика или переднекамерной интраокулярной линзой, известными факторами риска развития макулярного отека или ирита/увеита, любой патологии роговицы или других состояний, препятствующих проведению точной тонометрии (включая выполненную ранее рефракционную хирургическую операцию), лазерных или хирургических вмешательств в течение предшествующих исследованию 6 мес.

Пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 15 пациентов (24 глаза), у которых впервые была диагностирована развитая глаукома с умеренно повышенным и высоким уровнем ВГД и препарат был назначен в качестве стартовой терапии. Больным 2-й группы (15 пациентов, 21 глаз) препарат «Бимоптик Плюс» был назначен при недостаточной эффективности монотерапии аналогами простагландинов.

Препарат рекомендовали закапывать 1 раз в день утром. Период наблюдения составил 6 мес.

Всем пациентам проводили комплексное обследование, включавшее оценку глазных симптомов и глазных признаков, визометрию, рефрактометрию, тонометрию, биомикроскопию, гониоскопию, офтальмоскопию, динамическую и компьютерную статическую периметрию, морфометрию зрительного нерва, оптическую когерентную томографию (ОКТ) макулярной области. Также, учитывая средний возраст пациентов, проводили измерение артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС).

При оценке переносимости во время каждого планового визита учитывали субъективные офтальмологические симптомы по данным опроса (раздражение/жжение/острая боль, зуд, ощущение инородного тела, слезотечение, ощущение сухости глаз, затуманивание зрения). Степень проявления симптомов оценивали по степени выраженности: 0 — отсутствие, 1 балл — легкая, 2 балла — умеренная, 3 балла — выраженная, 4 балла — сильно выраженная.

Регистрировали местные (гиперемия конъюнктивы, усиление роста ресниц, изменение цвета радужки, признаки блефарита) и общие побочные эффекты (артериальная гипотензия, брадикардия, головная боль, головокружение, бессонница/сонливость, диспепсические расстройства и другие нежелательные явления). Проводили оценку слезопродукции (проба Ширмера) и времени разрыва слезной пленки (проба Норна) на старте терапии, через 3 и 6 мес от начала лечения.

Уровень ВГД измеряли бесконтактным тонометром-пахиметром Nidek NT-530P (Nidek, Япония) при каждом плановом осмотре (старт терапии, через 2 нед, 1, 3 и 6 мес от начала исследования) в 10:00, 12:00, 14:00 и 16:00. Учитывали автоматически скорректированное (с учетом данных пахиметрии) ВГД. Гипотензивный эффект оценивали по степени снижения уровня ВГД по сравнению с исходным значением.

Статическую периметрию проводили с использованием Heidelberg Edge Perimeter (Heidelberg Engineering, Германия) по программе SAP-II 30-2. Оценивали общепринятые индексы: среднее отклонение или средний дефект (mean deviation, MD); стандартное отклонение паттерна или вариабельность дефектов (pattern standart deviation, PSD); глаукомный тест половин полей зрения (GHT) исходно и через 6 мес от начала лечения.

Динамику морфометрических клинически значимых параметров диска зрительного нерва (ДЗН), таких как площадь нейроретинального пояска (НРП; rim area, мм2), объем НРП (rim volume, мм3), средняя толщина слоя нервных волокон сетчатки (mean RNFL thickness, мм), соотношение линейных размеров экскавации и ДЗН (linear cup/disk ratio), средняя глубина экскавации (mean cup depth, мм), оценивали по данным конфокальной сканирующей томографии (офтальмологический диагностический ретинальный томограф HRT3, Heidelberg Engineering, Германия) во время начального и финального визитов.

Оценку толщины сетчатки в заднем полюсе и оценку асимметрии полушарий и межокулярной асимметрии проводили с использованием оптического когерентного томографа Spectralis OCT2 с модулем ОКТ-ангиографии (Heidelberg Engineering, Германия) при каждом плановом визите.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы SPSS Statistics 20 с расчетом среднего значения показателя и среднего отклонения (M±σ), при сравнении параметров в пределах групп использовали непараметрический метод сравнения двух независимых выборок — U-критерий Манна—Уитни. Достоверными считали различия при уровне значимости менее 0,05.

Результаты

Средний уровень ВГД, измеренного во время начального визита, в 1-й группе составил 25,88±1,78 мм рт.ст. (23,8—28,6 мм рт.ст.), во 2-й группе — 22,8± 1,26 мм рт.ст. (21,2—25,4 мм рт.ст.).

На фоне лечения препаратом «Бимоптик Плюс» в 1-й группе статистически достоверное (p<0,05) снижение офтальмотонуса на 8,1±1,52 мм рт.ст. (на 31,3%) от исходного отмечалось уже на 2-й неделе исследования. Максимальное снижение было зафиксировано на 1-м месяце исследования и составило 8,34±1,47 мм рт.ст. (32,2%) от исходного. В сроки 3 и 6 мес данный показатель составил 7,93±1,35 мм рт.ст. (30,6%) и 7,9±1,42 мм рт.ст. (30,5%) соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Динамика средних значений ВГД у пациентов 1-й группы.

У пациентов 2-й группы при смене простагландинов на «Бимоптик Плюс» также получено статистически достоверное (p<0,05) снижение уровня ВГД во все сроки наблюдения. Уровень дополнительного снижения офтальмотонуса в сроки 2 нед, 1, 3, 6 мес от начала лечения составил 4,68±1,24 мм рт.ст. (20,5%), 4,94±1,18 мм рт.ст. (21,7%), 4,55±1,23 мм рт.ст. (20%), 4,5±1,26 мм рт.ст. (19,7%) соответственно (рис. 2).

Рис. 2. Динамика средних значений ВГД у пациентов 2-й группы.

В обеих группах выявлена общая тенденция — выраженный гипотензивный эффект через 2—4 нед после назначения препарата «Бимоптик Плюс». В дальнейшем отмечена стабилизация этих показателей в течение периода наблюдения продолжительностью 6 мес. Суточные колебания офтальмотонуса (при измерении в 10:00, 12:00, 14:00 и 16:00) укладывались в физиологическую норму и во все контрольные сроки наблюдения не превышали значения 3,2±0,89 мм рт.ст. у пациентов 1-й группы, 3,4±0,92 мм рт.ст. — во 2-й группе. Полученные данные свидетельствуют о достаточно устойчивой гипотензивной эффективности при применении препарата «Бимоптик Плюс» как в качестве стартовой терапии, так и при переключении с монотерапии аналогами простагландинов.

Кроме контроля офтальмотонуса для оценки эффективности препарата «Бимоптик Плюс» уделяли внимание наблюдению за сохранностью зрительных функций и состояния ДЗН. В течение всего периода наблюдения у пациентов обеих групп не обнаружено ухудшения центрального зрения, а также статистически значимых изменений периметрических индексов и морфометрических показателей ДЗН, что подтверждает стабилизацию глаукомного процесса за время проведения исследования (табл. 1).

Таблица 1. Динамика показателей центрального поля зрения и морфометрических показателей ДЗН у пациентов на фоне лечения

Параметры контроля

1-я группа

2-я группа

исходно

через 6 мес

исходно

через 6 мес

MD, дБ

–2,96±0,85

–3,02±0,96

p=0,82

–3,08±1,06

—3,16±0,98

p=0,81

PSD, дБ

2,48±0,68

2,46±0,84

p=0,93

2,30±0,82

2,34±0,88

p=0,88

Площадь НРП, мм2

1,258±0,418

1,246±0,306

p=0,91

1,234±0,560

1,226±0,480

p=0,96

Объем НРП, мм3

0,260±0,127

0,240±0,110

p=0,66

0,246±0,118

0,254±0,112

p=0,83

Средняя толщина слоя нервных волокон сетчатки, мм

0,176±0,086

0,180±0,078

p=0,87

0,172±0,052

0,166±0,058

p=0,73

Соотношение линейных размеров экскавации и ДЗН

0,594±0,180

0,606±0,152

p=0,81

0,616±0,172

0,622±0,168

p=0,91

Средняя глубина экскавации, мм

0,354±0,162

0,376±0,184

p=0,67

0,365±0,160

0,382±0,176

p=0,75

В течение 6 мес наблюдения ни у одного пациента не было выявлено кистовидного отека макулы; изменения средней толщины сетчатки в заднем полюсе имели недостоверный характер (табл. 2).

Таблица 2. Динамика толщины сетчатки (в мкм) в заднем полюсе у пациентов на фоне лечения

Исследуемая группа

Срок контроля

исходно

2 нед

1 мес

3 мес

6 мес

1-я

283,76±10,74

282,46±11,53

p=0,69

285,06±10,89

p=0,69

284,42±10,78

p=0,84

286,38±10,82

p=0,42

2-я

278,56±11,45

279,48±10,98

p=0,79

283,12±10,68

p=0,20

282,65±11,04

p=0,26

282,88±10,86

p=0,23

Полностью исследование завершили 26 (86,7%) пациентов (41 глаз). Два пациента (два глаза) были выведены из исследования на 3-и и 5-е сутки от начала лечения в связи с развитием выраженной токсико-аллергической реакции (отек и гиперемия периорбитальных тканей, 2-я степень гиперемии конъюнктивы, появление точечной кератопатии), один пациент (один глаз) из 1-й группы — через 1 мес из-за развития брадикардии (пульс менее 56 ударов в минуту). До окончания исследования одному пациенту (один глаз) 2-й группы в срок 3 мес от начала лечения гипотензивный режим был усилен препаратами из группы ингибиторов карбоангидразы в связи с недостаточной компенсацией уровня ВГД.

Местные побочные эффекты на фоне лечения препаратом «Бимоптик Плюс» были выявлены у 6 (20%) пациентов обеих групп. Наиболее часто наблюдалась транзиторная гиперемия конъюнктивы в 1-й месяц от начала лечения — у 4 (13,3%) пациентов, интенсивность которой соответствовала 1-й степени (легкая). Гиперемия конъюнктивы 2—3-й степени (средняя и тяжелая), точечная кератопатия в сочетании с выраженным отеком и гиперемией периорбитальных тканей стали причиной полной отмены препарата у 2 (6,7%) пациентов. Признаков воспаления не было выявлено ни в одном случае.

Наиболее частыми жалобами при использовании препарата «Бимоптик Плюс» у пациентов обеих групп были: раздражение/жжение (n=2; 6,7%), ощущение инородного тела (n=2; 6,7%), слезотечение (n=1; 3,3%), зуд (n=1; 3,3%). Степень проявления пациентами оценивалась в большинстве случаев как легкая (1 балл), реже (только в сроки 2 нед — 1 мес) — как умеренная (2 балла).

Оценка слезопродукции (тест Ширмера) и времени разрыва слезной пленки (проба Норна) не выявила достоверных различий показателей слезопродукции и стабильности слезной пленки через 3 мес от начала лечения препаратом «Бимоптик Плюс». Через 6 мес обнаружено достоверное (p<0,05) уменьшение значений пробы Норна во 2-й группе (табл. 3).

Таблица 3. Показатели теста Ширмера и пробы Норна в разные сроки лечения

Срок наблюдения

1-я группа

2-я группа

тест Ширмера, мм

проба Норна, с

тест Ширмера, мм

проба Норна, с

Исходно

13,33±1,96

9,13±1,36

10,07±1,91

8,17±1,03

Через 3 мес терапии

12,77±1,74

p=0,31

8,70±1,04

p=0,24

9,71±1,90

p=0,55

7,82±0,95

p=0,27

Через 6 мес терапии

12,48±1,38

p=0,1

8,53±1,03

p=0,1

9,06±1,81

p=0,1

7,31±1,19

p=0,02

В течение исследуемого периода значимых изменений системной гемодинамики не было выявлено. Показатели среднего систолического и диастолического АД достоверно не различались. У 10 (33,3%) пациентов отмечена тенденция к снижению ЧСС через 2—4 нед после назначения препарата «Бимоптик Плюс», у 9 — не требующая отмены препарата. Только у одного пациента из 1-й группы зафиксировано развитие брадикардии (пульс менее 56 ударов в минуту), послужившее причиной отказа от применения исследуемого препарата. Других общих побочных явлений (бессонница/сонливость, головная боль, головокружение, диспепсические расстройства, обострение хронических заболеваний), связанных с применением препарата «Бимоптик Плюс», зарегистрировано не было.

Заключение

В клинической практике препарат «Бимоптик Плюс» обеспечивает эффективное снижение уровня ВГД с минимальными суточными колебаниями при назначении его как в качестве препарата стартовой терапии при исходно высоких показателях ВГД, так и у пациентов, у которых предыдущая монотерапия аналогами простагландинов была недостаточно успешной.

За период наблюдения 6 мес подтвержден хороший уровень безопасности применения препарата «Бимоптик Плюс»: не было выявлено достоверной разницы в значениях остроты зрения, функциональных показателей по данным компьютерной периметрии, морфометрических параметров ДЗН; не выявлено ни одного случая возникновения признаков увеита и кистовидного макулярного отека.

«Бимоптик Плюс» хорошо переносится больными, вызывая незначительное число местных и системных побочных эффектов. Основными из них являются гиперемия конъюнктивы, дискомфорт легкой степени и тенденция к снижению ЧСС, что наблюдалось в 20 и 33,3% случаев соответственно.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.К., А.Б.

Сбор и обработка материала: О.Р., О.К., Л.В.

Написание текста: О.Р.

Редактирование: С.К., А.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail