Страхов В.В.

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России

Егоров Е.А.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»

Еричев В.П.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней»

Ярцев А.В.

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России

Петров С.Ю.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней»

Дорофеев Д.А.

ГБУЗ «Областная клиническая больница №3»

Влияние длительной ретинопротекторной терапии на прогрессирование глаукомы по данным структурно-функциональных исследований

Журнал: Вестник офтальмологии. 2020;136(5): 58-66

Просмотров : 377

Загрузок : 3

Как цитировать

Страхов В.В., Егоров Е.А., Еричев В.П., Ярцев А.В., Петров С.Ю., Дорофеев Д.А. Влияние длительной ретинопротекторной терапии на прогрессирование глаукомы по данным структурно-функциональных исследований. Вестник офтальмологии. 2020;136(5):58-66.
Strakhov VV, Egorov EA, Erichev VP, Yartsev AV, Petrov SYu, Dorofeev DA. The influence of long-term retinal protective therapy on glaucoma progression according to structural and functional tests. Vestnik Oftalmologii. 2020;136(5):58-66.
https://doi.org/10.17116/oftalma202013605158

Авторы:

Страхов В.В.

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России

Все авторы (6)

Глаукома является хроническим заболеванием, занимающим одно из ведущих мест в мире по инвалидизации вследствие слабовидения и слепоты [1]. Распространенность глаукомы обусловливает ее медико-социальную значимость: глаукомой поражено 3,54% популяции в возрасте 40—80 лет, при этом ожидается, что к 2040 г. число больных достигнет 111,8 млн [2]. Глаукома представляет собой группу заболеваний, однако они всегда сопровождаются поражением сетчатки — гибелью ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), вслед за которым происходит истончение слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) и нейроретинального пояска (НРП) диска зрительного нерва. Эти изменения необратимы и являются морфологическим субстратом ухудшения зрения и слепоты вследствие глаукомы.

Несмотря на патогенетическую связь поражения сетчатки при глаукоме с повышением уровня внутриглазного давления (ВГД), она обладает комплексным патогенезом, отличным от прочих оптиконейропатий. Опосредованная нейропротекция — снижение ВГД до уровня целевого — на сегодняшний день является общепринятым и наиболее изученным методом лечения глаукомы [3, 4]. Вместе с тем реализация опосредованной нейропротекции не всегда позволяет достичь цели: пациенты могут продолжать терять зрение даже при достигнутом целевом ВГД [5, 6]; также при одинаковом ВГД у пациентов может различаться динамика зрительных функций в зависимости от используемого препарата [7]. Таким образом, актуальной является проблема прямой нейропротекции, непосредственно влияющей на индуцированный апоптоз ГКС при глаукоме.

Потенциальными мишенями для такой терапии являются эксайтотоксичность и оксидативный стресс [8, 9], снижение кровообращения и аксоноплазматического тока [10, 11], дисфункция митохондриальной ДНК [12] и ряд других. Нейропротекторные свойства были обнаружены у множества веществ, однако, несмотря на успешные экспериментальные исследования, их действие в клинической медицине изучено мало. В большинстве исследований in vivo антиоксиданты (витамин E, коэнзим Q, альфа-липоевая кислота, супероксиддисмутаза, гингко билоба) значительно ингибируют гибель ГКС [13, 14], но длительные исследования эффективности и безопасности были проведены только с экстрактом гингко билоба на небольшом количестве больных [15]. Ингибиторы аденозиновых рецепторов способствовали сохранению нейронов гиппокампа в исследовании in vivo [16] и ГКС при исследовании in vitro [17]. Имплантация экспериментальным животным стволовых клеток приводила к их успешной миграции в слои сетчатки [18, 19] либо, как минимум, секреции ими нейротрофических факторов, способствующих выживанию ГКС [20, 21]. Ряд веществ, такие как ингибиторы аденозиновых рецепторов, ацетилхолин, никотиновая кислота, обладают доказанным нейропротекторным свойством при неврологических заболеваниях [22—24], но их действие при глаукоме недостаточно изучено.

Ретиналамин (ООО «Герофарм», Россия) является комплексом водорастворимых пептидных фракций, выделенных из сетчатки крупного рогатого скота. Молекулярная масса фракций не превышает 10 кДа. Нейропептиды как таковые являются белковыми молекулами, выполняющими преимущественно роль трансмиттеров в нервной системе; однако их основная роль заключается в нейрорегуляции — жизнеобеспечении и регуляции метаболизма нервной ткани [25]. Помимо нервной системы нейропептиды и их рецепторы определяются в сетчатке млекопитающих [26]. Показан нейропротекторный эффект применения этих пептидов при неврологических заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера [27, 28]. С момента появления ретиналамина в 1985 г. его эффективность была продемонстрирована в большом числе экспериментальных работ [29]. На сегодняшний день в ряде клинических исследований показаны безопасность и эффективность применения ретиналамина при различных поражениях сетчатки [30—33]. Однако отсутствуют публикации с длительным периодом наблюдения пациентов, получающих терапию ретиналамином при глаукоме.

Цель исследования — оценить влияние длительной ретинопротекторной терапии на прогрессирование глаукомного процесса у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) при компенсированном ВГД по данным изучения структурно-функциональных характеристик.

Материал и методы

Многоцентровое проспективное рандомизированное контролируемое исследование было проведено на базе трех клинических центров: отделения глаукомы ФГБНУ «НИИ глазных болезней», кафедры глазных болезней РНИМУ им. Н.И. Пирогова, кафедры глазных болезней ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России (решение локального биомедицинского этического комитета ФГБНУ «НИИ глазных болезней» № 43 от 22.05.17). В каждом центре в исследование были включены 60 пациентов в возрасте 50—75 лет с ПОУГ с нормализованным уровнем ВГД.

Соответствие пациентов критериям включения/невключения проверяли на этапе скрининга до подписания формы информированного согласия. Критерии включения: пациенты 50—75 лет обоих полов с ПОУГ начальной и развитой стадий, нормализованное ВГД на фоне местной гипотензивной терапии с помощью лазерного или хирургического лечения. Пациентов с артифакией включали в исследование, если диагноз глаукомы был поставлен до операции.

Пациенты были рандомизированы в основную группу (n=90) с проводимой ретинопротекторной терапией препаратом «Ретиналамин» на фоне гипотензивной терапии и контрольную (n=90) с базовой местной гипотензивной терапией. В основной группе препарат «Ретиналамин» назначали согласно инструкции по медицинскому применению — внутримышечно по 5 мг 1 раз в сутки, курс лечения составлял 20 дней. Повторный курс в той же дозе и количестве инъекций проводили каждые 6 мес. Пациентов обследовали перед курсом терапии и далее каждые 3 мес — соответственно в 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 и 24-й месяцы наблюдения.

Критерии исключения: максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) ниже 0,4, наличие любой ретинальной патологии в анамнезе (макулярная дегенерация, отслойка сетчатки, хориоретинальная дистрофия и прочие ретинопатии), наличие воспалительной офтальмопатологии острого или хронического характера, проведение гипотензивной хирургии или иного офтальмохирургического вмешательства ранее чем за 6 мес до включения пациента в данное исследование, наличие в анамнезе кераторефракционной хирургии, препятствующей объективной тонометрии, сопутствующая терапия любыми препаратами из группы запрещенной в исследовании терапии, отягощенный аллергологический анамнез, данные о гиперчувствительности к исследуемому препарату, а также любые другие состояния, затрудняющие, по мнению врача-исследователя, участие в клиническом исследовании.

Сопутствующая терапия. Допускалось применение системных препаратов для лечения сопутствующих заболеваний, помимо средств, способных затруднить интерпретацию полученных в ходе исследования данных. Решение о назначении препаратов сопутствующей терапии принималось врачом-исследователем по его усмотрению и в соответствии с обоснованной необходимостью такого назначения. Были запрещены к применению в период исследования препараты, обладающие потенциальной нейропротекторной активностью (аденозинтрифосфат, витамины B1, B2, B6, гинкго билоба, ксантинола никотинат, мемантин, нейромультивит, пикамилон, пирацетам, прозерин, семакс, сермион, трентал, фезам, церебролизин, циннаризин, эмоксипин и аналогичные), за исключением местных гипотензивных средств.

Проводимые исследования. Пациентам выполняли визометрию стандартным методом с использованием проектора оптотипов и набора корректирующих стекол, тонометрию с помощью тонометра Маклакова массой 10 г, компьютерную статическую периметрию методом порогового тестирования SITA-Standard по центральному «30-2» тесту (анализатор поля зрения Humphrey Field Analiser II, Carl Zeiss Meditec, Германия) с определением стандартного отклонения (MD, дБ) и стандартного отклонения паттерна (PSD, дБ), оптическую когерентную томографию (ОКТ) с определением средней толщины СНВС (RNFL thickness), объема НРП (rim volume) и средней толщины комплекса ганглиозных клеток сетчатки (GCC thickness average), электрофизиологическое исследование (универсальная электрофизиологическая установка Tomey EP-1000, Германия), записывали максимальную электроретинограмму (ЭРГ), паттерн-электроретинограмму (ПЭРГ) и ритмическую электроретинограмму (РЭРГ).

Регистрация нежелательных явлений. Оценку безопасности у пациентов исследуемой группы проводили на протяжении всего исследования во время каждого визита (кроме скрининга), исследователи регистрировали все наблюдаемые субъективные или объективные нежелательные явления.

Ограничения в ходе исследования. Пациентам было рекомендовано избегать серьезных изменений обычной диеты в течение исследования, а также соблюдать физиологически нормальный режим сна и бодрствования.

Методы статистического анализа. Данные, используемые в исследовании, были обработаны с помощью программы R Core Team (2016; R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL https://VVV.R-project.org/). Формат представления данных: M±σ, где M — среднее значение, σ — стандартное отклонение среднего значения; медиана (Me) [25-й; 75-й перцентили]. Для сравнения повторных внутригрупповых изменений или двух независимых групп применялся t-критерий Стьюдента. Критерий Уилкоксона был применен при отличном от нормального распределении параметров в сравнении нескольких выборок. Тест Шапиро—Уилка применялся для проверки нормальности распределения, тест Бартлетта использовался для проверки гомогенности дисперсии. Для анализа распределения номинативных переменных применялся критерий χ2 Пирсона. В анализе взаимосвязи между признаками применялся множественный линейный регрессионный анализ. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Уровень значимости p<0,05 считали достоверным.

Результаты

В исследование были включены 180 пациентов (355 глаз), из них 122 (67,7%) — женщины. Средний возраст составлял 65±8,2 года. Группы были сопоставимы по основным структурно-функциональным показателям, их базовые структурно-функциональные характеристики отражены в предыдущей нашей публикации [34]. Начальная стадия глаукомы была диагностирована в 46 случаях (12,9%), развитая — в 309 (87,1%). У 102 (56,6%) человек были выполнены антиглаукомные операции, у 30 (16,6%) — факоэмульсификация с имплантацией интраокулярной линзы. В процессе исследования за 2 года наблюдений были исключены 106 (29,8%) глаз, которым в процессе наблюдения потребовалось хирургическое лечение либо катаракты, либо глаукомы, или же пациенты самостоятельно отказались от дальнейшего участия в исследовании.

Обобщенные результаты динамического наблюдения структурно-функциональных показателей в группах исследования будут представлены в соответствующих публикациях. Анализ динамики структурных и электрофизиологических показателей также будет представлен в следующих публикациях.

Возраст пациентов и распределение по группам. Закончили исследование 147 пациентов (249 глаз), из них 101 женщина (68,7%), средний возраст всех пациентов составил 67,8±5,06; 68,0 [66,0; 72,0] года. Распределение пациентов по группам наблюдения, стадиям заболевания, возрасту представлены в таблице. Пациенты группы наблюдения и контрольной группы были сопоставимы по возрасту (t= –0,175; p=0,861). Распределение пациентов в группах по стадии заболевания (χ2=0,001; p=0,97) и полу (χ2=0,77; p=0,37) статистически значимо не отличалось.

Распределение пациентов по группам в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания

Показатель

Основная группа (69 пациентов, 119 глаз)

Контрольная группа (78 пациентов, 130 глаз)

Возраст, годы

67,8±3,9; 67,0(67,0;69,0)

67,7±6,04; 68,0(66,0;72,0)

Женщины, n (%)

53 (67,9)

48 (69,5)

Начальная глаукома, число глаз (%)

54 (41,5)

57 (47,8)

Развитая глаукома, число глаз (%)

76 (58,5)

62 (52,2)

Острота зрения, рефракция и уровень внутриглазного давления. За период наблюдения МКОЗ в группе контроля и наблюдения статистически значимо не изменилась (V=52; p=0,086 и V=95,5; p=0,735; рис. 1) и составила в начале исследования в группе контроля 0,83±0,16; 0,9 [0,8; 0,95], а в группе наблюдения 0,82±0,21; 0,9 [0,7; 1,0] (W=1629,5; p=0,653). В конце исследования МКОЗ в группе контроля составила 0,84±0,14; 0,9 [0,8; 1,0], а в группе наблюдения 0,781±0,22; 0,9 [0,6; 1,0] (W=200,5; p=0,793).

Рис. 1. Линия тренда с 95% доверительным интервалом (ДИ) динамики МКОЗ в основной и контрольной группах.

При этом рефракция также не изменилась за период наблюдения ни в группе наблюдения (V=66; p=0,15), ни в группе контроля (V=34; p=0,44); так, в начале исследования рефракция составила в группе контроля –0,588±1,81; 0,0 [–1,0; 0,25] и в группе наблюдения –0,87±2,67; 0,0 [–2,06; 0,75], а в конце исследования в группе контроля рефракция была –0,22±1,06; 0,0 [–0,5; 3,0], в группе же наблюдения она составила –0,28±1,8; 0,0 [–1,75; 3,0]. Рефракция при межгрупповом сравнении также статистически значимо не отличалась ни в начале (W=1730; p=0,91), ни в конце исследования (W=202,5; p=0,94).

Уровень ВГД (рис. 2) статистически значимо увеличился за 2 года наблюдения в группе контроля с 17,0±2,2; 16,8 [15,3; 18,1] до 17,6±2,34 17,9 [16,4; 18,4] мм рт. ст. (t= –2,305; p=0,033) и увеличился на уровне статистически значимой тенденции в основной группе с 16,8±2,56; 17,3 [15,1; 18,6], до 17,7±2,3; 17,7 [16,9; 19,3] мм рт. ст. (t= –1,96; p=0,063). Статистически значимых различий между группами выявлено не было ни в начале (t=0,42; p=0,67), ни в конце исследования (t= –0,15; p=0,87).

Рис. 2. Линия тренда с 95% ДИ динамики ВГД (Р0) в основной и контрольной группах, мм рт.ст.

Изменение светочувствительности сетчатки. За период наблюдения выявлено статистически не значимое повышение светочувствительности сетчатки в группе контроля с –3,41±4,9; –1,29 [–4,8; –0,56] до –2,77±5,14; –1,12 [–3,15; 0,16] дБ (V=111; p=0,27) и в основной группе с –5,82±6,96; –2,73 [–11,2; –0,37] до –4,17±6,62; –1,18 [–5,48; –0,29] дБ (V=126; p=0,45). Однако общий тренд (рис. 3) по всем наблюдениям за весь период исследования, позволяющий оценить динамику процесса во времени, свидетельствует об отрицательной динамике в группе контроля и положительной динамике в основной группе. Важно отметить, что в начале исследования группы значительно различались по показателю MD (W=1973; p=0,15), но применение ретинопротекторной терапии привело к увеличению светочувствительности сетчатки в группе наблюдения, и в результате к концу исследования группы стали сопоставимы по данному показателю (W=263; p=0,59).

Рис. 3. Линия тренда с 95% ДИ динамики среднего отклонения светочувствительности сетчатки (MD) в основной и контрольной группах, дБ.

Сходная картина изменений светочувствительности сетчатки по показателю PSD выявлена за 2 года наблюдения. Так, в начале исследования показатель PSD в группе контроля составил 3,46±2,23; 3,01 [1,47; 4,72] а к концу наблюдения — 5,86±2,26; 4,93 [4,68; 5,80] (V=2; p<0,0001). В группе наблюдения в начале исследования PSD составил 4,84±3,21; 4,37 [1,84; 6,84], а к концу исследования он увеличился до 6,01±2,584 5,14 [4,74; 6,59] (V=10,5; p=0,0004). При межгрупповом сравнении в начале исследования группы статистически значимо различались (W=1285,5; p=0,02), а к концу исследования статистической значимости выявлено не было (W=213; p=0,53), что ярко иллюстрирует рис. 4, отражающий тренд динамики показателя PSD за весь период наблюдения. Более значимые различия по показателю PSD выявлены, вероятнее всего, по причине большего количества пациентов с начальной глаукомой в обеих группах.

Рис. 4. Линия тренда с 95% ДИ динамики среднеквадратичного отклонения от среднего отклонения светочувствительности сетчатки (PSD) в основной и контрольной группах, дБ.

Структурные изменения. При межгрупповом сравнении толщина СНВС не отличались ни на старте исследования (W=2103,5; p=0,276), ни в конце исследования (W=212,5; p=0,524). Однако за 2 года наблюдения в группах произошли разнонаправленные изменения. Так, толщина СНВС в группе контроля на старте исследования составила 83,5±22,47; 90,0 [71; 97,5], а к концу исследования снизилась до 76,7±20,7; 84,0 [62,2; 92,0] (V=223,5; p=0,001). В группе наблюдения в начале исследования толщина СНВС была 76,7±24,88; 77,5 [52,5; 99,2], а к концу наблюдения увеличилась до 78,0±27,07; 87,0 [47,5; 102] (V=113,5; p=0,078). Таким образом, в группе контроля наблюдается статистически достоверная отрицательная динамика по показателю толщины СНВС, а в группе наблюдения выявлена статистическая тенденция к увеличению толщины СНВС (рис. 5).

Рис. 5. Линия тренда с 95% ДИ динамики толщины СНВС в основной и контрольной группах, мкм.

Схожая картина наблюдается по данным измерения толщины НРП, однако как в группе контроля (t=3,96; p=0,0006), так и в основной группе (t=2,75; p=0,012) изменения за период наблюдения достигают статистической значимости. Так, толщина НРП в группе контроля на старте исследования была 248±87,09; 256 [184; 310], а к концу исследования уменьшилась до 234±96,2; 238 [147; 297]. В основной группе в начале исследования толщина НРП составила 222±88,94; 218 [150; 285], а к концу наблюдения 231±99,3; 236 [175; 280]. При межгрупповом сравнении и в начале (t=1,61; p=0,109), и в конце исследования (t=0,114; p=0,909) группы статистически значимо не различались, однако тренд изменений этого показателя демонстрирует отрицательную тенденцию в группе контроля и положительную тенденцию в группе наблюдения (рис. 6).

Рис. 6. Линия тренда с 95% ДИ динамики толщины НРП в основной и контрольной группах, мкм.

Толщина слоя ГКС при этом не проявляет подобных тенденций. Так, толщина слоя ГКС в группе контроля составила на старте исследования 13,2±4,4; 12,0 [11,0; 16,0], а в конце исследования 13,2±3,3; 13,0 [10,8; 15,2] (V=56,5; p=0,211). В основной группе на старте исследования толщина слоя ГКС составила 14,3±5,3; 12,0 [10,8; 18,0], а в конце исследования 14,5±5,1; 16,0 [10,0; 17,0] (V=41; p=0,16). При этом при межгрупповом сравнении толщины слоя ГКС в начале (W=1759; p=0,44) и в конце (W=207; p=0,51) исследования не получено статистически значимых различий по группам (рис. 7).

Рис. 7. Линия тренда с 95% ДИ динамики толщины слоя ГКС в основной и контрольной группах, мкм.

Обсуждение

Целью лечения глаукомы является сохранение зрения путем предотвращения гибели ГКС; изменения в повседневной жизни, вызванные ухудшением зрения, служат основной причиной снижения качества жизни при глаукоме [35]. Однако глаукома является медленно прогрессирующим заболеванием; более того, высокая острота зрения может сохраняться вплоть до терминальной стадии заболевания, поэтому определение динамики остроты зрения в качестве конечной точки исследования не всегда является корректным подходом. В нашем исследовании острота зрения и рефракция статистически не изменились ни в контрольной, ни в основной группе. Однако другие авторы сообщают об улучшении зрения в срок от 10 дней до 3 мес после курса лечения [30, 36—39].

Статическая периметрия — основное исследование, позволяющее оценить зрительные функции сетчатки, стадию заболевания и скорость его прогрессирования при глаукоме. Задачей периметрии является исследование пороговой светочувствительности, однако в большинстве предшествующих работ при периметрии оценивали общие границы поля зрения либо количество скотом [36, 37, 40]. Снижение бинокулярной чувствительности на 0,1 дБ почти на треть увеличивает риск значимого ухудшения качества жизни [41]. В нашем исследовании был обнаружен положительный тренд в основной группе и отрицательный — в контрольной, что привело к статистической разнице при межгрупповом сравнении. Таким образом, представляется перспективным проведение длительных исследований эффективности ретиналамина со сроком проведения более 24 мес для изучения потенциального развития статистически значимого улучшения зрительных функций по сравнению с группой контроля.

ОКТ является объективным методом визуализации сетчатки и диска зрительного нерва, позволяющим провести их квалитативную оценку. В ряде работ была рассчитана степень риска (hazard ratio) ухудшения поля зрения в зависимости от изменений морфологических параметров по данным ОКТ. Так, само по себе истончение СНВС имеет степень риска 8,44 [42], причем уменьшение на 10 мкм в год имело степень риска 1,2—1,5 [43—45]; также была показана зависимость прогрессирования глаукомы от толщины слоя ГКС [46] и параметров зрительного нерва и решетчатой пластинки [47, 48]. В нашем исследовании в контрольной группе происходило достоверное уменьшение НРП и толщины СНВС; в основной группе толщина СНВС значимо не изменялась, а НРП увеличился. В ряде других публикаций отмечают увеличение СНВС на фоне терапии ретиналамином [37, 38, 49]. Несмотря на отсутствие межгрупповых изменений размера НРП, выявлен положительный тренд в основной группе и отрицательный в контрольной. При этом мы не выявили достоверных изменений в толщине ГКС. Вероятнее всего, динамика показателей, по данным ОКТ, обосновывает наши наблюдения при статической периметрии; вместе с тем она делает перспективным дальнейшее наблюдение.

Заключение

Несмотря на достижения офтальмологии в контроле целевого ВГД, этого зачастую оказывается недостаточно для стабилизирования глаукомного процесса и сохранения зрения. Прямая нейропротекция объединяет ряд перспективных направлений, находящихся на сегодняшний день на различных этапах исследования. Длительная курсовая терапия ретиналамином при ПОУГ начальной и развитой стадии в условиях компенсированного ВГД позволяет остановить дальнейшее развитие оптиконейропатии и стабилизировать показатели светочувствительности сетчатки.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Е.Е., В.Е., В.С., С.П.

Сбор и обработка материала: А.Я., С.Ю., Д.Д.

Статистическая обработка: С.П., А.Я., Д.Д.

Написание текста: Е.Е., В.Е., С.П.

Редактирование: С.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Исследование спонсировалось ООО «Герофарм».

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail