Острая макулярная нейроретинопатия (ОМН) и парацентральная острая срединная макулопатия (ПОСМ) — редкие заболевания центральной сетчатки в виде очагового поражения ретинальных слоев по данным оптической когерентной томографии (ОКТ). Ранее ПОСМ определяли как форму ОМН с ОКТ-признаками поражения внутреннего ядерного слоя сетчатки [1]. Однако в настоящее время большинством авторов установлено, что ПОСМ и ОМН представляют собой разные клинические единицы поражения центральной сетчатки по данным ОКТ: при ОМН выявляют гиперрефлективные изменения наружных слоев сетчатки — наружного плексиформного и ядерного слоев, в то время как для ПОСМ характерна гиперрефлективность средних слоев, особенно внутреннего ядерного слоя, без вовлечения наружного ядерного слоя [2—4].

С появлением ОКТ-ангиографии (ОКТ-А) ОМН и ПОСМ стали ассоциировать с сосудистой патологией сетчатки [5—9]. Для выявления сосудистых изменений сетчатки (окклюзий, ишемических очагов, ликиджа) традиционно применяется метод флуоресцентной ангиографии глазного дна (ФАГД). Однако ФАГД имеет ограниченное разрешение по глубине — с помощью этого метода нельзя послойно визуализировать сосудистые сплетения сетчатки [10]. По данным ФАГД при ОМН и ПОСМ, артериовенозная система сетчатки в большинстве случаев интактна [8], возможны минимальные сосудистые изменения в виде очагов ранней гипофлюоресценции [9]. Визуализация глубокого сосудистого комплекса сетчатки стала возможной с помощью метода ОКТ-А, который неинвазивно обеспечивает детальную послойную оценку сосудистого русла сетчатки путем обнаружения движения клеток крови в сосудах и изображения кровотока с помощью последовательных ОКТ-В-сканов [11]. При ПОСМ чаще обнаруживают дефекты глубокого и промежуточного капиллярных сплетений, реже — поверхностного сплетения сетчатки, в то время как при ОМН — снижение кровотока в глубоком капиллярном сплетении сетчатки и сосудах внутренней хориоидеи [4, 12].

ОМН и ПОСМ имеют сходную клиническую картину. В обоих случаях пациенты предъявляют жалобы на ухудшение зрения разной степени: от парацентральных серых пятен до общего «затуманивания» центрального зрения, острота зрения может быть нормальной или умеренно сниженной. Исследование поля зрения с помощью компьютерной периметрии и тест Амслера подтверждают наличие парацентральных скотом [1, 9, 13]. В большинстве случаев ОМН и ПОСМ офтальмоскопическая картина нормальная, также возможна визуализация дефектов парацентральной сетчатки в виде тусклых очагов бело-серого или красноватого цвета [1, 3, 13]. Оба клинических расстройства представляют собой острое повреждение ретинальных слоев с формированием в дальнейшем их истончения, что может приводить к стойким парацентральным скотомам поля зрения [13—15], однако возможно полное восстановление зрения [16, 17]. По данным S. Chu и соавт. [4], прогрессирующее истончение внутреннего ядерного слоя сетчатки обусловлено персистирующей ишемией среднего слоя сетчатки.

В настоящее время нет общепринятого лечения ОМН и ПОСМ. Поскольку ПОСМ имеет тесную связь с сосудистыми заболеваниями, при обнаружении ОКТ-признаков ПОСМ необходим поиск ее причины и лечение основного заболевания, если такое имеется [18]. ПОСМ ассоциируют с различными сосудистыми заболеваниями сетчатки, включая диабетическую ретинопатию, гипертоническую ретинопатию, а также окклюзию артерий и вен сетчатки [1, 19—21]. По данным E. Rahimy и соавт. [15], у 5,2% пациентов с тромбозом центральной вены сетчатки наблюдались ОКТ-признаки сопутствующей ПОСМ. Обезвоживание, высокое потребление кофеина и прием оральных контрацептивов также могут вызывать ПОСМ [2].

ОМН ассоциируют с различными состояниями: приемом оральных контрацептивов, шоком, травмой, эклампсией, гиповолемией, употреблением кокаина и кофеина, системной красной волчанкой, хирургическими вмешательствами, а также лихорадкой Денге, гриппоподобными состояниями [13].

Оба клинических расстройства также ассоциируют с ретинопатией Пуртчера, возникающей после травмы, в том числе груди [5] и головы, при переломах длинных костей и обусловленной лейкоцитарной и жировой эмболизацией прекапиллярных артериол сетчатки [22]. Для ретинопатии Пуртчера характерно преимущественно билатеральное повреждение сетчатки с отеком диска зрительного нерва (ДЗН), интраретинальными кровоизлияниями, мягкими ватообразными экссудатами, макулярным отеком. В то же время пуртчероподобная ретинопатия (ППР) возможна при многочисленных нетравматических состояниях, таких как аутоиммунные заболевания, острый панкреатит, почечная недостаточность [23]. При сочетании ПОСМ с ППР могут быть выявлены более обширные ОКТ-изменения макулярной области в виде гиперрефлекторных участков во внутренних и наружных плексиформных и ядерных слоях с дальнейшим их истончением [24].

Одним из заболеваний, с которым ассоциировано развитие ППР, является атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) — орфанное заболевание, характеризующееся системным тромбообразованием в сосудах микроциркуляторного русла (МЦР) в результате хронической неконтролируемой активации альтернативного пути комплемента [25]. Дисрегуляция системы комплемента носит преимущественно генетический характер из-за мутаций генов белков, регулирующих активность альтернативного пути комплемента. В основе аГУС лежит комплемент-опосредованное повреждение эндотелия сосудов МЦР, называемое тромботической микроангиопатией (ТМА) [26]. Основными клиническими проявлениями заболеваний, входящих в группу ТМА, к которой относится и аГУС, являются микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения потребления и признаки ишемического поражения органов, в первую очередь почек и центральной нервной системы. Лабораторными признаками микроангиопатического гемолиза (активности ТМА) являются шистоцитоз в мазке периферической крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и снижение уровня гаптоглобина (ГГ) в сыворотке крови. ГГ — белок плазмы крови, функция которого состоит в связывании свободного гемоглобина, попадающего в кровоток при внутрисосудистом гемолизе. В условиях повышенного распада эритроцитов уровень ГГ снижается, так как выработка его клетками печени при гемолизе не усиливается. Таким образом, снижение уровня ГГ является специфическим маркером внутрисосудистого гемолиза.

Повреждение органа зрения — редкое проявление аГУС. Большинство исследователей сообщают о повреждении органа зрения при этом заболевании в виде ППР [27, 28]. В качестве наиболее вероятного механизма ППР при аГУС предполагают комплемент-опосредованное повреждение эндотелия с последующей активацией коагуляционного каскада и микротромбообразованием в ретинальном сосудистом русле [28].

Сообщений об ОМН и ПОСМ при аГУС в доступной офтальмологической литературе мы не нашли. Приводим собственное клиническое наблюдение этих клинических расстройств при аГУС у пациента с ППР в анамнезе.

Клиническое наблюдение

Пациент 44 лет, находившийся на лечении в Университетской клинической больнице №3 Сеченовского Университета, в марте 2019 г. направлен нефрологами на консультацию в ФГБНУ «НИИГБ» в связи с жалобами на ухудшение зрения. Во время первой госпитализации в клинику в сентябре 2017 г. установлен клинический диагноз: аГУС, ТМА с поражением почек (острое почечное повреждение, леченное сеансами гемодиализа; злокачественная артериальная гипертония), сердца (дилатационная кардиомиопатия с развитием острой сердечной недостаточности), желудочно-кишечного тракта (кровотечение из ишемической язвы двенадцатиперстной кишки). Тогда же пациент был впервые обследован в ФГБНУ «НИИГБ» по поводу ухудшения зрения — выявлена билатеральная ППР (отек ДЗН, множественные мягкие ватообразные экссудаты, петехиальные интраретинальные кровоизлияния, макулярный отек), которая расценена как проявление основного заболевания. В связи с не вызывающим сомнения диагнозом аГУС назначена патогенетическая терапия комплемент-блокирующим препаратом «Экулизумаб», а также антигипертензивная и антианемическая терапия. В ходе лечения состояние пациента улучшилось, купированы сердечная недостаточность и острое почечное повреждение, исчезла потребность в гемодиализе, функция почек частично восстановилась, уровень артериального давления стабилизирован на нормальных цифрах, произошла регрессия симптомов ППР, улучшилось зрение. Однако в сентябре 2018 г. на фоне самостоятельной отмены антигипертензивной терапии вновь развилась злокачественная артериальная гипертония (ЗАГ), приведшая к острому нарушению мозгового кровообращения (ОНМК) по геморрагическому типу в правой височной доле. В связи с прогрессированием заболевания пациент вновь госпитализирован в нефрологическую клинику Сеченовского Университета в марте 2019 г.

В момент госпитализации пациент жаловался на общую слабость, утомляемость, одышку при умеренных физических нагрузках, неконтролируемую артериальную гипертензию с повышением уровня артериального давления до 220/140 мм рт.ст., ухудшение зрения обоих глаз.

Проведенное обследование выявило анемию, нормальное число тромбоцитов, повышенный уровень показателей азотистого обмена (креатинина, азота мочевины и мочевой кислоты), снижение уровня железа и ферритина, нормальные уровни ЛДГ и ГГ. По данным коагулограммы обнаружено выраженное повышение уровня Д-димера и растворимых комплексов фибрин-мономеров (РКФМ) при нормальном уровне фибриногена (см. таблицу).

Результаты лабораторного исследования крови

При офтальмологическом осмотре максимально корригированная острота зрения составила 0,95 на обоих глазах. Внутриглазное давление по данным пневмотонометрии составило: OD — 16 мм рт.ст., OS — 17 мм рт.ст. При биомикроскопии со стороны переднего отрезка глазного яблока изменений не выявлено, склероз хрусталика. Данные офтальмоскопии OU: ДЗН бледно-розовые, границы четкие. Артерии резко извиты, сужены, склерозированы, вены полнокровны; симптом Салюса—Гунна III степени. Макулярные рефлексы отсутствуют. OS — по ходу нижне-височного сосудистого пучка в парамакулярной зоне единичное петехиальное интраретинальное кровоизлияние в стадии рассасывания (рис. 1, а, б). Провести исследование поля зрения не удалось из-за плохого самочувствия пациента.

Рис. 1. Цветная фотография глазного дна правого (а) и левого (б) глаза (пояснения в тексте).

ОКТ, ОКТ-А (ОКТ в режиме ангиографии) проводили при помощи томографа SPECTRALIS (Heidelberg Engineering, Германия). Программа Heidelberg Eye Explorer (HEYEX) позволяет рассчитать толщину сетчатки как расстояние между поверхностью сетчатки и местом сочленения внутреннего и внешнего сегмента фоторецепторов (эллипсоидная зона), находящихся непосредственно над пигментным эпителием сетчатки. Алгоритмы для расчета толщины сетчатки используют повторяющийся процесс, при котором различные методы применяются в заданной и логической последовательности, сначала для создания оценки визуальных ограничений, а затем для применения точных значений.

На ОКТ правого глаза регистрировали поражение наружного ядерного и наружного плексиформного слоев, проявляющееся их гомогенной гиперрефлективностью в парамакулярной зоне (немного темпоральнее и ниже центральной ямки сетчатки) (рис. 2, а). На ОКТ-А правого глаза в поверхностном сосудистом сплетении сетчатки (измерение от слоя нервных волокон до внутреннего плексиформного слоя) патологические изменения не выявлены (рис. 2, б); при измерении от нижней границы внутреннего до наружного плексиформного слоев с захватом последнего в глубоком капиллярном сплетении сетчатки обнаружены плохо определяемые сосудистые зоны (обеднение сосудистого рисунка) и увеличение аваскулярной зоны в темпорально нижней области, по локализации совпадающие с изменениями на ОКТ, что служит косвенным признаком наличия инфаркта в наружном плексиформном слое сетчатки (рис. 2, в).

Рис. 2. Результаты оптической когерентной томографии (а) и оптической когерентной томографии-ангиографии (б, в) правого глаза.

а — поражение наружного ядерного и наружного плексиформного слоев в виде гомогенной их гиперрефлективности в парамакулярной темпорально-нижней области (зона поражения отмечена стрелкой); б — en face изображение с сегментацией в поверхностном сплетении сетчатки — патологических изменений нет; в — en face изображение с сегментацией в глубоком сплетении сетчатки, обеднение сосудистого рисунка и увеличение аваскулярной зоны в темпорально-нижней области, по локализации совпадающие с изменениями на оптически когерентных томограммах (зона поражения отмечена стрелкой).

На ОКТ левого глаза регистрировали поражение слоя ганглиозных клеток сетчатки и внутреннего плексиформного слоя, проявляющееся в парамакулярном (немного темпоральнее и выше центральной ямки сетчатки) дефекте ткани и выраженном истончении слоев (рис. 3, а). На ОКТ-А левого глаза в поверхностном сосудистом сплетении сетчатки (измерение от слоя нервных волокон до внутреннего плексиформного слоя) обнаружено выраженное обеднение сосудистого рисунка, уменьшение количества капилляров (рис. 3, б).

Рис. 3. Результаты оптической когерентной томографии (а) и оптической когерентной томографии-ангиографии (б) левого глаза.

а — поражение слоя ганглиозных клеток и внутреннего плексиформного слоя в виде дефекта ткани, выраженного истончения слоев темпорально и выше центральной ямки сетчатки (зона поражения отмечена стрелкой); б — en face изображение с сегментацией в поверхностном сплетении сетчатки — выраженное обеднение сосудистого рисунка, уменьшение количества капилляров.

Толщина хориоидеи (по данным ОКТ) на правом глазу составила 215 мкм, на левом — 282 мкм.

На основании данных анамнеза и результатов обследования пациенту установлен диагноз: ОМН правого глаза, «хроническая» ПОСМ левого глаза, состояние после пуртчерподобной ретинопатии, ассоциированные с аГУС; гипертонический ангиосклероз сетчатки.

Учитывая результаты офтальмологического обследования (косвенные признаки наличия инфаркта в наружном плексиформном слое сетчатки правого глаза по данным ОКТ-А, признаки выраженной активации внутрисосудистого свертывания крови по данным лабораторного исследования (четырехкратное повышение уровня Д-димера, увеличение уровня РКФМ в сыворотке крови), к проводимому лечению добавили антикоагулянтную терапию низкомолекулярным гепарином — препаратом «Фрагмин» 5000 ЕД/сут. Рекомендованное лечение пациент продолжил по месту жительства, дальнейшее наблюдение в ФГБНУ «НИИГБ» было невозможно по причине дальности проживания.

Обсуждение

Уникальная возможность понимания патофизиологии ОМН и ПОСМ представилась с появлением ОКТ-А, при помощи которой можно обнаружить послойные фокальные дефекты капиллярной перфузии сетчатки [11]. ОКТ-А является первым диагностическим методом, который дает доказательства ишемической природы этих состояний [6, 14]. ОМН наиболее часто развивается на стыке наружного плексиформного и наружного ядерного слоев [29]. Подобное ОКТ-изменение мы наблюдали на правом глазу нашего пациента. Наиболее убедительная гипотеза патогенеза этого состояния заключается в локальном нарушении кровообращения в глубоком капиллярном сплетении сетчатки, которое обеспечивает ретинальную перфузию в зоне между ретинальной и хориоидальной циркуляцией [29]. В нашем наблюдении на ОКТ-А правого глаза в глубоком капиллярном сплетении обнаружено обеднение сосудистого рисунка и увеличение аваскулярной зоны, по локализации совпадающие с изменениями на ОКТ, что послужило косвенным признаком наличия инфаркта в наружном плексиформном слое сетчатки.

В отличие от ОМН, ПОСМ — это повреждение средних слоев парафовеальной сетчатки (преимущественно внутреннего ядерного слоя) в виде гиперрефлективных очагов по данным ОКТ. На ОКТ-А чаще обнаруживают дефекты глубокого капиллярного ретинального сплетения [9], поэтому ПОСМ определяют как результат ишемии глубоких слоев сетчатки [6]. Однако зона гиперрефлективности ОКТ-изменений при ПОСМ может распространяться до внутренних слоев сетчатки — внутреннего плексиформного, слоя ганглиозных клеток и нервных волокон сетчатки [19]; а на ОКТ-А определяют гипоперфузию в промежуточном и поверхностном капиллярных сплетениях [4], что может указывать на прогрессирование ишемии. К моменту осмотра возможна регрессия ПОСМ из-за реперфузии очагов, пораженных в результате инфаркта слоев сетчатки с формированием в дальнейшем их истончения [14]. A. Shah и соавторы сообщают о клиническом наблюдении ПОСМ у пациента с жалобами на ухудшение зрения в течение 2 лет [30]. При осмотре обнаружены ОКТ-изменения внутренних слоев сетчатки, включая слои ганглиозных клеток и нервных волокон, наряду с зонами капиллярной ишемии в поверхностном сплетении сетчатки по данным ОКТ-А. Авторы рассматривают данный клинический случай как «хроническую» ПОСМ. Подобные изменения мы наблюдали при осмотре левого глаза нашего пациента: поражение слоя ганглиозных клеток и внутреннего плексиформного слоя по данным ОКТ, проявляющееся в парамакулярном дефекте ткани и выраженном истончении слоев. На ОКТ-А левого глаза в поверхностном сосудистом сплетении обнаружено выраженное обеднение сосудистого рисунка с уменьшением количества капилляров. Выявленные изменения мы трактовали как «хроническую» ПОСМ левого глаза в результате вероятной персистирующей ишемии внутренних слоев сетчатки.

Межокулярную асимметрию показателей толщины хориоидеи по данным ОКТ в виде увеличения ее толщины в левом глазу, в котором обнаружена «хроническая» ПОСМ, вероятно, можно рассматривать как компенсаторный механизм усиления хориоидальной циркуляции в ответ на хроническую ретинальную ишемию. Аналогично уменьшение толщины хориоидеи правого глаза, в котором обнаружена ОМН, предположительно, может быть связано с ишемическими процессами не только в глубоких слоях сетчатки, но и в хориоидее. По данным A. Fawzi и соавторов, при ОМН происходит снижение кровотока не только в глубоком капиллярном сплетении сетчатки, но и в сосудах внутренней хориоидеи [12].

При выявлении ОКТ-признаков ОМН и ПОСМ необходимо обследование на возможное системное заболевание [1]. Ряд исследователей сообщает об ассоциации ПОСМ с ППР различной этиологии [16, 17, 24]. Одним из патологических состояний, ассоциированных с ППР, является аГУС — орфанное трудно диагностируемое системное сосудистое заболевание с высокой летальностью и частой инвалидизацией [25, 26]. Это заболевание относится к группе ТМА, одним из наиболее серьезных его проявлений является ишемическое повреждение различных органов. При аГУС происходит преимущественное поражение почек из-за особого строения эндотелия клубочков, которое создает повышенную чувствительность к повреждению, обусловленному дисрегуляцией системы комплемента [25]. Разнообразие клинических экстраренальных проявлений аГУС определяется местоположением сосудистого бассейна, в котором происходят процессы тромбообразования. У некоторых пациентов с аГУС тромбоз происходит в сосудах глазной микроциркуляции — в ретинальном или хориоидальном сосудистом ложе. Большинство исследователей сообщают о преимущественно билатеральном повреждении органа зрения при этом заболевании в виде так называемой ППР с отеком ДЗН, интраретинальными кровоизлияниями, мягкими ватообразными экссудатами, макулярным отеком [27, 28]. По мнению S. Yaylali и соавт. [24], данные ОКТ-А подтверждают теорию микрососудистой эмболизации в патофизиологии ППР. ППР — это ишемическая ретинопатия внутренних (поверхностных) слоев сетчатки, которую можно обнаружить с помощью офтальмоскопии. В отличие от белых ватообразных очагов, соответствующих зонам ишемии слоя нервных волокон сетчатки при ППР, ретинальные очаги при ПОСМ и ОМН расположены в более глубоких слоях сетчатки и при офтальмоскопии в большинстве случаев невидимы [1, 3]. Для их выявления необходимо применение ОКТ и ОКТ-А. ОКТ дает возможность послойно визуализировать структуру сетчатки, а ОКТ-А — сосудистые ретинальные сплетения, в том числе, глубоких слоев [11].

Развитие ППР, ПОСМ и ОМН у нашего пациента следует рассматривать как экстраренальные проявления аГУС, обусловленные генерализацией микроангиопатического процесса и распространением его на МЦР органа зрения. Особенностью приведенного наблюдения, с нашей точки зрения, является последовательное появление патологии глазного дна: сначала диагностирована ППР, а спустя полтора года — ОМН и «хроническая» ПОСМ. В начале заболевания в 2017 г. на фоне таргетной комплемент-блокирующей терапии экулизумабом у пациента наблюдалась положительная динамика со стороны основных проявлений аГУС в виде стабилизации гемодинамических показателей (снижение уровня артериального давления до 120/90 мм рт.ст.), улучшения функции почек (отсутствие потребности в гемодиализе, снижение уровня креатинина сыворотки крови), стойкого купирования гематологических признаков ТМА (повышение уровня гемоглобина, нормализация числа тромбоцитов, ЛДГ и ГГ). Кроме того, отмечена регрессия симптомов ППР (исчезновение отека макулы и ДЗН, ретинальных кровоизлияний и ватообразных очагов), клинически проявившейся исчезновением глазных жалоб. В дальнейшем на фоне самостоятельной отмены антигипертензивной терапии, приведшей к повторному развитию ЗАГ с развитием ОНМК, по-видимому, началось прогрессирование заболевания, сопровождающееся активацией внутрисосудистого свертывания крови, основной мишенью которого стало МЦР глаз. Таким образом, подобная динамика с высокой вероятностью позволяет предполагать, что в течение болезни пациент перенес последовательную острую ТМА различных слоев сетчатки в виде ППР, ПОСМ и ОМН.

Особо следует отметить наличие у пациента ЗАГ, которая явилась дополнительным отягощающим сосудистым фактором развития указанных осложнений.

Заключение

По нашему мнению, приведенное клиническое наблюдение представляет собой первое сообщение об острой макулярной нейроретинопатии и «хронической» парацентральной острой срединной макулопатии при атипичном гемолитико-уремическом синдроме. Данные оптической когерентной томографии-ангиографии подтверждают ишемическую природу заболевания с локализацией в глубоком сосудистом сплетении сетчатки при острой макулярной нейроретинопатии и в поверхностном сосудистом сплетении сетчатки при «хронической» парацентральной острой срединной макулопатии. Использование современных диагностических методов, в число которых входит оптическая когерентная томография-ангиография, позволяет улучшить распознавание глазной патологии и расширить представление о ней при тяжелых микроангиопатических синдромах, к которым относится атипичный гемолитико-уремический синдром.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Будзинская М.В., Козловская Н.Л., Смирнова Т.В.

Сбор и обработка материала: Будзинская М.В., Смирнова Т.В.

Написание текста: Смирнова Т.В.

Редактирование: Будзинская М.В., Козловская Н.Л., Шелудченко В.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.