Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Германова В.Н.

ГБУЗ «Самарская областная клиническая офтальмологическая больница им. Т.И. Ерошевского»

Карлова Е.В.

ГБУЗ «Самарская областная клиническая офтальмологическая больница им. Т.И. Ерошевского»

Золотарев А.В.

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России;
ГБУЗ «СОКОБ им. Т.И. Ерошевского»

Медикаментозная профилактика послеоперационного рубцевания в хирургическом лечении глаукомы

Журнал: Вестник офтальмологии. 2020;136(4): 130‑137

Просмотров : 987

Загрузок : 42

Как цитировать

Германова В.Н., Карлова Е.В., Золотарев А.В. Медикаментозная профилактика послеоперационного рубцевания в хирургическом лечении глаукомы. Вестник офтальмологии. 2020;136(4):130‑137.
Germanova VN, Karlova EV, Zolotarev AV. Medicated prevention of scarring after glaucoma surgery. Vestnik Oftalmologii. 2020;136(4):130‑137. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/oftalma2020136041130

Авторы:

Германова В.Н.

ГБУЗ «Самарская областная клиническая офтальмологическая больница им. Т.И. Ерошевского»

Все авторы (3)

После повреждения травматического или хирургического генеза приоритетом любого организма становится остановка кровотечения, предотвращение инфекции и восстановление целостности ткани и функции [1]. В отличие от многих других вмешательств, при которых восстановление целостности ткани является желаемым результатом, в хирургии глаукомы ситуация обратная: именно незавершенное заживление операционной раны обеспечивает хороший эффект вмешательства [2].

Патогенез заживления раны

Хотя различные звенья процесса заживления происходят непрерывно и взаимосвязанно, для удобства восприятия выделяют 4 перекрывающие друг друга во времени фазы: коагуляционную, воспалительную, пролиферативную и фазу ремоделирования. [1].

Коагуляционная фаза. При повреждении сосудов в момент травмы контакт крови с коллагеном ткани приводит к дегрануляции тромбоцитов и активации фактора Хагемана, что способствует не только образованию тромба, но и аккумуляции множества митогенов и хемоаттрактантов. Из поврежденных сосудов происходит моментальный выброс белков плазмы, форменных элементов крови, тромбоцитов вместе с простагландинами, лейкотриенами, гистамином и серотонином. Далее ведущая роль в контроле заживления раны переходит к тромбоцитам, которые действуют посредством выделения биохимических факторов, таких как фактор активации тромбоцитов, серотонин, тромбоксан А2 и других факторов — провоспалительных хемоаттрактантов (табл. 1). В то же время происходит активация тромбообразования и развивается процесс коагуляции посредством сложного каскада реакций [1, 3].

Фаза воспаления (дни 0—5). Через 6 ч после травмы в ране появляются первые циркулирующие иммунные клетки — нейтрофилы, главной функцией которых является фагоцитоз бактерий. Их максимальное количество наблюдается спустя 24—48 ч, а через 72 ч быстро уменьшается [1]. Макрофаги (МФ) прибывают к ране спустя 48—96 ч, достигают пика своей концентрации на 3-й день после травмы и персистируют в ране до полного заживления. МФ осуществляют фагоцитоз патогенных микроорганизмов и некротизированных тканей, а также являются источником множества цитокинов и факторов роста (см. табл. 1) [4]. Т-лимфоциты появляются в месте повреждения на 5-й день после травмы и достигают пика своей концентрации к 7-му дню. Т-лимфоциты также регулируют процесс воспаления посредством высвобождения цитокинов, стимулируя фибробласты, макрофаги и эндотелиальные клетки на ранних стадиях и подавляя репаративный процесс на поздних сроках (см. табл. 1) [4].

Таблица 1. Спектр цитокинов, синтезируемых иммунокомпетентными клетками [1—7]

Иммунокомпетентные клетки

Цитокины

Лимфоциты

Т-хелперы (CD4+)

Th0

ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-13, ИФ-γ, TNF-β

Th1

ИЛ-2, ИЛ-3, ИФ-γ, TNF-β

Th2

ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-13

Т-цитотоксические (СD8+)

ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИФ-γ, TNF-γ

В-лимфоциты

ИЛ-1, ИЛ-12

Макрофаги и дендритические клетки

ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, TGF-β, ИФ-α, TNF-α, EGF, IGF, PDGF, FGF, КСФ, ИФ-α,β

Фибробласты

ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-11, КСФ, PDGF, VEGF, IGF, TGF-β, EGF, FGF, ИФ-α,β

Эндотелиальные клетки

ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-7, TNF-α, PDGF, VEGF, PGF, FGF

Тромбоциты

PDGF, CTGF, VEGF, IGF, EGF, TGF-β, ИЛ-1, ИЛ-8

Примечание. ИЛ — интерлейкин; ИФ — интерферон; TNF — фактор некроза опухоли; TGF — трансформирующий фактор роста; EGF — эпителиальный фактор роста; IGF — инсулиноподобный фактор роста; PDGF — тромбоцитарный фактор роста; FGF — фактор роста фибробластов; КСФ — колониестимулирующие факторы; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов; PGF — плацентарный фактор роста; CTGF — фактор роста соединительной ткани.

Пролиферативная фаза (3—14-й день). Данная фаза характеризуется формированием грануляционной ткани, состоящей из комбинации клеточных элементов, включающих фибробласты и иммунокомпетентные клетки, с новообразованными капиллярами, заключенными в рыхлом экстрацеллюлярном матриксе (ЭЦМ) коллагена, фибронектина и гиалуроновой кислоты. Фибробласты являются ведущими синтезирующими элементами в процессе заживления. В частности, они продуцируют коллаген, трехцепочечные гликопротеины, фибронектин, гиалуроновую кислоту, гликозаминогликаны и цитокины (см. табл. 1). Параллельно с фиброплазией происходит реваскуляризация под действием ангиогенных цитокинов (табл. 2) [1, 3, 4]. В то же время на поверхности раны происходит реэпителизация [4].

Таблица 2. Провоспалительные биохимические факторы как мишени действия антипролиферативных препаратов[3—42]

Фактор

Эффект

Препарат

ИЛ-1

↑ Хемотаксис и пролиферацию макрофагов, фибробластов, Т- и В-лимфоцитов, эндотелиальных клеток

↑ Синтез коллагена фибробластами

ГКС

Траниласт

ИЛ-2

↑ Активацию и пролиферацию Т-хелперов, Т-цитотоксических клеток, В-лимфоцитов, макрофагов

Циклоспорин А

ИЛ-4

↑ Хемотаксис фибробластов

↑ Активацию и пролиферацию лимфоцитов

↓ Активацию макрофагов, эффекты ИФ-γ

↑ Экспрессию рецепторов к IgE на тучных клетках

ИЛ-6

↑ Дифференцировку В-лимфоцитов, секрецию IgG

↑ синтез коллагена, ремоделирование

ИЛ-12

↑ Пролиферацию и активность Т-цитотоксических клеток, выработку ИФ-γ

↑ Дифференцировку наивных CD4+ и CD8+ клеток

TNF-α

↑ Активацию макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов

↑ Продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, TNF-α макрофагами

↑ Экспрессию молекул ГКГС

Пирфенидон

Инфликсимаб

PDGF

↑ Хемотаксис, активацию и пролиферацию макрофагов, фибробластов, нейтрофилов

↑ Выработку TGF-β, PDGF, протеогликанов, фибронектина и гиалуроновой кислоты

Сурамин

Пирфенидон

VEGF

↑ Ангиогенез, миграцию и пролиферацию клеток эндотелия

↑ Проницаемость сосудов

Бевацизумаб

Ранибизумаб

Афлиберцепт

PGF

↑ Патологический ангиогенез

↑ Активность VEGF

5DIID4

IGF

↑ Синтез ЭЦМ, коллагена

↑ Пролиферацию и миграцию фибробластов

TGF-β

↑ Хемотаксис макрофагов, лимфоцитов, фибробластов

↑ Синтез коллагена и белков ЭЦМ

↑ Пролиферацию и дифференцировку фибробластов

↑ Ангиогенез

↓ Пролиферацию Т-лимфоцитов

↓ Созревание Т-цитотоксических клеток

↓ Активацию макрофагов

↓ Синтез ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФ-γ, TNF-α

САТ-152

Сурамин

Траниласт

Аптамер s-58

Декорин

Пирфенидон

Розиглитазон

OPC-15161

SB-431542

SB-505124

EGF

↑ Пролиферацию кератиноцитов и фибробластов

↑ Образование грануляционной ткани

FGF

↑ Миграцию и пролиферацию макрофагов, фибробластов, эндотелиальных клеток

↑ Ангиогенез

↑ Синтез компонентов ЭЦМ

Сурамин

CTGF

↑ Адгезию и миграцию фибробластов

↑ Ангиогенез

↑ Активацию миофибробластов

↑ Накопление ЭЦМ и ремоделирование

Пирфенидон

ИФ-γ

↑ Активацию макрофагов, нейтрофилов, эндотелиальных клеток

↑ Экспрессию молекул ГКГС 1-го и 2-го класса

↑ Активность Т-цитотоксических клеток

SPARС

↑ Пролиферацию фибробластов, синтез коллагена

Малые интерферирующие РНК

Rho-киназа

↑ Миграцию, пролиферацию и дифференцировку фибробластов

Y-27632

ММР

↑ Миграцию фибробластов

↑ Синтез коллагена, ремоделирование

Иломастат

Ангиотензин II

↑ Миграцию, пролиферацию фибробластов и их дифференцировку в миофибробласты

Олмесартан

Примечание. PIGF — плацентарный фактор роста; CTGF — фактор роста соединительной ткани; SPARC — остеонектин; ММР — матриксная металлопротеиназа; ↑ — повышающее действие; ↓ — снижающее действие.

Фаза ремоделирования (7-й день — 1 год). В эту фазу начинается реорганизация ЭЦМ. Коллаген быстро становится доминирующим компонентом матрикса. Изначально рандомно распределенные коллагеновые волокна подвергаются кросс-линкингу и организуются в пучки, постепенно придающие ткани упругость и прочность на разрыв. Под действием активаторов плазминогена и матриксных металлопротеиназ (ММР) происходит деградация ЭЦМ посредством ликвидации гиалуроновой кислоты и фибронектина. Активное ремоделирование рубца происходит вплоть до 1 года после травмы и продолжается в течение всей жизни на очень низком уровне [1, 4].

Пути фармакологической коррекции избыточного рубцевания в гипотензивной хирургии глаукомы

1. Противовоспалительные препараты. Глюкокортикостероиды (ГКС) приводят к торможению миграции, пролиферации и активации лейкоцитов, уменьшению секреции факторов роста макрофагами, снижению интенсивности иммунного ответа на чужеродные антигены, снижению сосудистой проницаемости [8]. Для профилактики послеоперационного рубцевания ГКС применяют в виде инстилляций в конъюнктивальную полость, субконъюнктивальных, субтеноновых и ретробульбарных инъекций, а также инъекций в фильтрационную подушку (ФП) [2]. В проспективном исследовании с 10-летним наблюдением послеоперационное местное применение преднизолона привело к более низкому уровню внутриглазного давления (ВГД) в сравнении с аналогичным показателем в контрольной группе. Исследование субконъюнктивального введения дексаметазона показало снижение интенсивности фиброза и формирование более разлитых, хорошо функционирующих ФП [9]. Однако в 17—36% случаев применение ГКС у пациентов, подвергшихся гипотензивному вмешательству, приводит к нежелательному увеличению значения ВГД из-за специфических изменений в трабекулярном аппарате (повышенное накопление экстрацеллюлярного матрикса и нарушение функции клеток трабекулярной сети) [2].

Действие нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) основано на ингибировании циклооксигеназы, функции тромбоцитов и тромбообразования. Исследования, сравнивавшие эффективность применения 1% раствора преднизолона и 0,1% раствора диклофенака после трабекулэктомии с аппликацией митомицина С (ММС), показали одинаковую эффективность данных препаратов [8]. Однако согласно другим исследованиям НПВС менее эффективны в отношении профилактики рубцевания, чем ГКС [10].

2. Антиметаболиты и цитостатики. Наиболее распространенными препаратами данной группы стали 5-фторурацил (5-FU) и ММС. 5-FU — противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов. Его действие основано на ингибировании тимидилат-синтетазы, скорость-ограничивающего фермента в синтезе пиримидиновых нуклеотидов, что приводит к нарушению синтеза ДНК и гибели клетки посредством апоптоза. 5-FU эффективен только в G1- и S-фазы клеточного цикла, во время которых происходит синтез мРНК, белков, клеточных компонентов, репликация ДНК. In vitro доказано, что 5-FU эффективно ингибирует пролиферацию фибробластов [10—12]. Было предложено применять 5-FU в виде серии субконъюнктивальных инъекций после гипотензивного вмешательства, а затем и в виде интраоперационной аппликации на губке [2]. Клинические испытания установили эффективность данного антиметаболита у пациентов с глаукомой как низкого, так и высокого риска неудачи в хирургическом лечении. Однако констатировался факт высокой распространенности осложнений, таких как токсичность в отношении эпителия роговицы [2], увеиты (14% против 5% в контрольной группе), наружная фильтрация ФП (13% против 7%), цилиохориоидальная отслойка (9% против 7%) [13].

Митомицин С (ММС) — алкилирующий цитостатик, действующий независимо от фазы клеточного цикла. ММС вызывает кросслинкинг молекулы ДНК, что приводит к подавлению ее репликации, ингибированию синтеза белков и запускает процесс апоптоза клетки. Применение ММС повышает эффективность гипотензивных вмешательств путем ингибирования пролиферации фибробластов и эндотелиальных клеток [12]. В настоящее время установлено, что наиболее эффективна интраоперационная аппликация ММС 0,02% в течение 2—2,5 мин [2]. В сравнении с 5-FU антипролиферативный эффект ММС более выраженный и длительный. Экспериментальное исследование показало, что однократная интраоперационная аппликация ММС приводила к ингибированию пролиферации фибробластов как минимум на 1 мес, в то время как антипролиферативный эффект 5-FU сохранялся лишь в течение 7 дней [14]. Более высокая эффективность ММС сопряжена и с более высокой вероятностью осложнений, в частности с формированием кистозных аваскулярных ФП (31%) — фактора риска в отношении гипотонии и эндофтальмита; длительная послеоперационная гипотония (15—32,7%), сопровождающаяся цилиохориоидальной отслойкой, мелкой передней камерой, гипотонической макулопатией (8,9%), поздняя наружная фильтрация (3,7—17,9%) и инфицирование ФП. В 5-летнем исследовании на 239 глазах по применению ММС во время трабекулэктомии вероятность развития наружной фильтрации, блебита и эндофтальмита составила 17,9, 6,3 и 7,5% соответственно [12]. При попадании в переднюю камеру ММС вызывает значительное снижение плотности клеток заднего эпителия роговицы с дозозависимым эффектом, что в дальнейшем приводит к дистрофии роговицы. Также доложены случаи некротизирующего кератита, склерэктазии и склеромаляции как осложнений применения ММС во время трабекулэктомии [15].

3. Анти-VEGF-препараты. Экспериментальные и клинические исследования показали многообещающие результаты в отношении применения анти-VEGF-препаратов в гипотензивной хирургии глаукомы. Существует несколько изоформ VEGF: VEGF(165) и VEGF(121) преимущественно стимулируют ангиогенез, VEGF(189) способствует фиброзу, а для VEGF(121) характерны оба эффекта [16]. В хирургии глаукомы предложено применение неселективных ингибиторов VEGF: бевацизумаба, ранибизумаба и афлиберцепта в виде интраоперационных аппликаций, субконъюнктивальных инъекций, инъекций в переднюю камеру, а также интравитреального введения [17]. В исследовании В. Мамиконяна и соавторов субконъюнктивальное введение ранибизумаба на 2-е сутки после синустрабекулэктомии оказалось более эффективно, чем на 7-е сутки. В сравнении с показателями в контрольной группе отмечали более длительный гипотензивный эффект и ускоренную нормализацию морфофункциональных характеристик ФП в группах пациентов, которым субконъюнктивально вводили ранибизумаб [18]. Согласно результатам N. Niforushan и соавторов, интраоперационная аппликация ММС при трабекулэктомии приводила к более выраженному снижению значения ВГД по сравнению с аналогичным показателем в послеоперационном субконъюнктивальном введении бевацизумаба. Согласно рандомизированному контролируемому клиническому исследованию S. Sengupta и соавторов, субконъюнктивальное введение бевацизумаба непосредственно перед операцией, сразу после вмешательства и на 7-й день после хирургии глаукомы показало равную эффективность с интраоперационной аппликацией ММС, но с меньшим количеством побочных эффектов [17]. Исследование C. Ozgonul и соавторов сравнивало эффективность субконъюнктивального введения 5-FU и субконъюнктивального и интравитреального введения бевацизумаба в отношении размера и васкуляризации ФП, а также послеоперационного уровня ВГД. Лучший результат, доказанный гистологически, наблюдался у пациентов, которым субконъюнктивально вводили бевацизумаб [17]. Что касается побочных эффектов, частота наружной фильтрации в группах с применением анти-VEGF была значительно выше, чем в группах с использованием плацебо, но статистической разницы между ММС и анти-VEGF в отношении данного осложнения не было. Гифема встречалась с одинаковой частотой в группах с применением анти-VEGF, ММС и плацебо. Применение анти-VEGF ассоциировано с более высокой частотой возникновения инкапсулированных аваскулярных ФП, склонных к инфицированию, чем ММС [17].

Таким образом, применяемые в настоящее время антипролиферативные препараты либо недостаточно эффективны, либо не отвечают требованиям безопасности. Продолжается научный поиск новых агентов, перспективных в отношении профилактики послеоперационного рубцевания при минимальном количестве и тяжести побочных эффектов. Усилия исследователей направлены на изучение специфических агентов, подавляющих функции конкретных провоспалительных цитокинов (табл. 2).

4. Потенциальные антипролиферативные агенты.

1) Ингибиторы TGF-β.

САТ-152 — моноклональное антитело к TGF-β2, изоформе, локализующейся в переднем сегменте глазного яблока [8, 19]. P. Khaw и соавторы исследовали эффективность САТ-152 в виде субконъюнктивальных инъекций в концентрации 1 мг/мл на 0, 1, 2, 3-й и 7-й дни после операции у кроликов. В сравнении с показателями в контрольной группе САТ-152 улучшил морфофункциональное состояние ФП. Гистологически отмечалось уменьшение количества коллагеновых волокон. Побочных эффектов выявлено не было. Однако клинические исследования не подтвердили эффективность данной дозировки препарата у людей [20].

Сурамин — антипаразитарный и противоопухолевый препарат, ингибирующий TGF-β, PDGF и FGF. В 18-месячном исследовании H. Mietz и соавторов эффективность сурамина сравнивали с ММС и в контрольной группе. Результаты хирургического лечения глаукомы были схожими в группах, где применяли сурамин и ММС, и значительно лучше, чем в контрольной группе. Относительно осложнений однозначных выводов сделано не было ввиду малого размера исследуемой группы [21].

Траниласт — противоаллергический препарат, ингибирующий TGF-β1, ИЛ-1b и простагландин Е2. Было исследовано применение данного препарата в виде инстилляций в конъюнктивальную полость в течение 3 мес после трабекулэктомии на 52 глазах у 52 пациентов. Через 1 год наблюдения ФП в исследуемой группе характеризовались большими размерами, более толстой васкуляризированной стенкой. Через 2 года уровень ВГД в исследуемой группе был значительно ниже, чем в контрольной [22].

Аптамер s58 — белок, обладающий сродством к рецептору II TGF-β, ингибирующий TGF-β2-зависимую дифференцировку фибробластов в миофибробласты. Гистологически доказано, что s58 приводил к уменьшению интенсивности субконъюнктивального рубцевания у экспериментальных животных, что выражалось в более тонкой структуре волокон, более рыхлом ЭЦМ, сниженном количестве коллагена 1-го типа [23].

Декорин — ингибитор TGF-β природного происхождения. Было исследовано субконъюнктивальное введение данного препарата после трабекулэктомии у кроликов. Через 2 нед наблюдения значение ВГД у кроликов в исследуемой группе было ниже, чем в контрольной. Гистологически была выявлена меньшая плотность ЭЦМ в исследуемой группе без признаков токсичности или воспалительного ответа [24].

Пирфенидон оказывает ингибирующее влияние на TGF-β, CTGF, PDGF и TNF. Исследования данного препарата проводили с помощью послеоперационных инстилляций в конъюнктивальную полость у кроликов в сравнении с ММС и в контрольной группе. Применение ММС, как и пирфенидона, приводило к более высоким и разлитым ФП в сравнении с аналогичным показателем в контрольной группе [25].

Розиглитазон — гипогликемический препарат, доказавший свою эффективность в качестве антипролиферативного средства у пациентов со стеатогепатитом. In vitro препарат вызвал уменьшение синтеза и экспрессии TGF-β1 и снизил миграцию и пролиферацию фибробластов теноновой капсулы человека [26].

2) Ингибирование активных форм кислорода (АФК). АФК стимулируют активность фибробластов посредством сигнальных путей TGF-β. Изучение ингибитора генерации супероксидного анион-радикала OPC-15161 in vitro выявило ингибирующее влияние препарата на пролиферацию фибробластов и продукцию проколлагена I и фибронектина [27].

3) Ингибирование сигнальных путей TGF-β. TGF-β реализует свои эффекты посредством нескольких сигнальных путей: через р38 митоген-активируемую протеинкиназу (р38МАРК), белка Smad и фосфоинозитид-3-киназу (PI3K/Akt). Исследования ингибиторов активин-рецептор-подобной киназы, инициирующей пути Smad (SB-431542 и SB-505124), in vitro показали снижение трансформации фибробластов в миофибробласты, а также уменьшение синтеза коллагена 1-го типа и CTGF. В эксперименте in vivo ингибирование всех трех сигнальных путей TGF-β увеличивало эффективность гипотензивной хирургии [28].

4) Ингибирование секретируемого кислого белка, обогащенного цистеином (SPARC). Ингибирование SPARC посредством малых интерферирующих РНК приводило к угнетению миграции фибробластов и уплотнения коллагена in vitro. Элиминация SPARC у мышей вызывала нарушение организации ЭЦМ и улучшение функционирования ФП [29].

5) Ингибиторы Rho-киназы. Ингибитор Rho-киназы Y-27632 оказывает свое действие посредством подавления миграции и пролиферации фибробластов теноновой капсулы, их дифференцировки в миофибробласты. Исследование Y-27632 зафиксировало снижение интенсивности процессов рубцевания после проникающего гипотензивного вмешательства у кроликов [30].

6) Ингибиторы ММР. Гиперэкспрессия ММР ассоциирована с избыточным рубцеванием тканей глаза. Ингибиторы ММР подавляют уплотнение коллагена, клеточную миграцию и синтез коллагена фибробластами. В экспериментальной модели хирургии глаукомы иломастат значительно уменьшил интенсивность рубцевания с эффектом, сопоставимым с ММС [31].

7) Циклоспорин А (ЦсА) селективно ингибирует продукцию ИЛ-2 T-лимфоцитами. Исследования in vitro продемонстрировали снижение жизнеспособности фибробластов теноновой капсулы под воздействием данного препарата. Применение системы доставки лекарств с ЦсА in vivo привело к снижению уровня ВГД, формированию более разлитых ФП, уменьшению неоангиогенеза по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе [32].

8) Инфликсимаб ингибирует миграцию лимфоцитов и продукцию провоспалительных цитокинов путем связывания с TNF-α. Исследование послеоперационного применения инфликсимаба показало результаты, схожие с интраоперационной аппликацией ММС в отношении количества фибробластов, моноцитов и факторов роста (TGF-β, FGF-β, PDGF) [33].

9) Паклитаксель — антипролиферативный агент, стабилизирующий микротрубочки веретена деления, ингибирующий таким образом митоз. Исследования in vitro доказали ингибирование пролиферации, миграции и синтеза коллагена культивированными фибробластами теноновой капсулы человека. Исследование на экспериментальных животных показало эффект, сравнимый с эффектом ММС [2].

10) Саратин предотвращает адгезию тромбоцитов и гиперплазию интимы. Характеристики ФП в послеоперационном периоде у кроликов, прооперированных с использованием саратина, были схожими с группой ММС при отсутствии характерных для антиметаболитов осложнений [11].

11) Ингибиторы PGF. PGF — член семейства VEGF. В исследовании, проведенном на мышах, однократное введение антитела к PGF (5DIID4) улучшило функционирование ФП, а также вызвало значительное снижение послеоперационной пролиферации, воспаления и ангиогенеза в течение 14 дней после операции [34].

12) Ингибирование лизил-оксидазы (ЛО). ЛО обеспечивает кросслинкинг коллагена с другими компонентами ЭЦМ в фазу ремоделирования. Применение моноклональных антител к ЛО в эксперименте на кроликах улучшило функционирование ФП. Гистологический анализ показал снижение интенсивности фиброза, ангиогенеза и воспаления в исследуемой группе [35].

13) Ингибирование ангиотензина II (АТ II). Фармакологическая блокада рецепторов к АТ II олмесартаном приводила к подавлению пролиферации фибробластов и экспрессии ММР. In vivo выявлено уменьшение клеточной пролиферации и неоваскуляризации [36].

14) Цитокинотерапия. Отечественные авторы предложили использовать комплекс цитокинов «Суперлимф» для профилактики послеоперационного рубцевания. Согласно проведенным исследованиям имплантация насыщенного комплексом цитокинов коллагенового дренажа во время гипотензивных вмешательств вызывала уменьшение пролиферации фибробластов и формирование слабодифференцированной соединительной ткани вокруг импланта [37].

15) Ферментные препараты. В.П. Еричев и соавторы предложили использовать субконъюнктивальное введение лонгидазы, представляющей собой конъюгат гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем, увеличивающим активность фермента и повышающим устойчивость гиалуронидазы к денатурации и действию ингибиторов. Клинические исследования показали полный успех вмешательства с последующим однократным введением лонгидазы на 7-е сутки после операции у 82% пациентов против 70% в контрольной группе [38].

16) Сульфатированные гликозаминогликаны. Х.П. Тахчиди и соавторы изучали антипролиферативный эффект сульфатированных гликозаминогликанов (сГАГ) после непроникающей глубокой склерэктомии. В эксперименте in vivo на кроликах было доказано, что оригинальная смесь сГАГ, состоящая из кератансульфата и хондроитин-4,6-сульфатов, с концентрацией от 1% обладает антипролиферативными свойствами [39].

Заключение

Таким образом, существует множество потенциальных мишеней коррекции послеоперационного рубцевания в хирургии глаукомы. Необходимо проведение хорошо спланированных рандомизированных исследований для выявления наиболее эффективных и безопасных антипролиферативных агентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

<

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail