Агарков Н.М.

ФГБОУ ВО «Юго-Западный государственный университет»

Чухраев А.М.

ФГАУ НМИЦ «МНТК “Микрохирургия глаза” им. акад. С.Н. Федорова»

Коняев Д.А.

ФГАУ НМИЦ «Микрохирургия глаза им. акад. С.Н. Федорова» Тамбовский филиал

Попова Е.В.

ФГАУ НМИЦ «Микрохирургия глаза им. акад. С.Н. Федорова» Тамбовский филиал

Диагностика и прогнозирование первичной открытоугольной глаукомы по уровню местных цитокинов

Журнал: Вестник офтальмологии. 2020;136(4): 94‑98

Просмотров : 450

Загрузок : 18

Как цитировать

Агарков Н.М., Чухраев А.М., Коняев Д.А., Попова Е.В. Диагностика и прогнозирование первичной открытоугольной глаукомы по уровню местных цитокинов. Вестник офтальмологии. 2020;136(4):94‑98.
Agarkov NM, Chukhraev AM, Konyaev DA, Popova EV. Diagnosis and prediction of the course of primary open-angle glaucoma by the level of local cytokines. Vestnik Oftalmologii. 2020;136(4):94‑98. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/oftalma202013604194

Авторы:

Агарков Н.М.

ФГБОУ ВО «Юго-Западный государственный университет»

Все авторы (4)

Неблагоприятные тенденции в заболеваемости населения глаукомой наблюдаются в разных странах. Так, в Дании за период с 1996 по 2011 г. заболеваемость глаукомой возросла с 7200 до 8600 новых пациентов ежегодно [1]. Самое большое количество больных с этой патологией насчитывается в Китае — 21,82 млн человек [2], а удельный вес ее среди взрослых старше 40 лет соответствует 2,14% среди сельского населения и 3,6% — в Пекине. По данным Сеульского национального университета [3], в Южной Корее заболеваемость глаукомой за период с 2005 по 2011 г. достоверно повысилась и достигла 1,98% в структуре болезней глаза среди жителей 40 лет и старше.

Согласно международным публикациям, в мире прогнозируется рост числа таких пациентов [4]. Высокая распространенность глаукомы во всех странах и ее ведущее место в структуре причин слепоты и слабовидения побуждают исследователей на всех континентах выполнять новые эпидемиологические и диагностические исследования [5—7].

В настоящее время диагностика глаукомы по параметрам внутриглазного давления не всегда является результативной, поэтому продолжается научный поиск новых диагностических маркеров глаукомы, позволяющих выявлять данную патологию на ранних стадиях и прогнозировать ее развитие. В единичных исследованиях последних лет показано, что при диагностике глаукомы следует учитывать содержание интерлейкинов в слезной жидкости. Однако диагностическая значимость и информативность местных (локальных) интерлейкинов при глаукоме остается неизученной. Кроме того, отсутствует научная информация о прогностической значимости интерлейкинов слезной жидкости у больных глаукомой, что указывает на актуальность выполнения научных исследований.

Цель исследования — совершенствование диагностики и прогнозирование первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) на основе информативности интерлейкинов на локальном уровне.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н. Федорова. Основную группу больных составили 109 пациентов с ПОУГ II стадии. Возраст пациентов варьировал от 58 до 75 лет с медианой 62,4±2,5 года. Контрольная группа состояла из 52 человек без глаукомы в настоящее время и в анамнезе, средний возраст которых достоверно не отличался от такового представителей основной группы — 59,6±2,8 года (p>0,05).

Изучение содержания интерлейкинов в слезной жидкости проводилось на иммуноферментном анализаторе Multiscan (ThermoFisher Scientific Inc., Финляндия) посредством метода сэндвич-варианта твердофазного иммуноферментного анализа с применением тест-систем R&D Diagnostic Inc. (США). Диагностическая значимость (информативность) локальных интерлейкинов рассчитывалась по формуле:

,

где J — информативность показателя, P1 — частота признака в контрольной группе, P2 — частота этого же признака у больных ПОУГ.

Для оценки достоверности различий содержания интерлейкинов в слезной жидкости в сравниваемых группах использовались непараметрический Т-критерий Уайта и параметрический t-критерий Стьюдента. Различие считалось репрезентативным при p<0,05.

Исследование осуществлялось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice). Перед выполнением исследования у всех пациентов получено письменное информированное согласие.

Результаты и обсуждение

Развитие ПОУГ сопровождается существенными и репрезентативными изменениями в содержании уровня интерлейкинов в слезной жидкости во всех случаях (табл. 1). Сформировавшаяся ПОУГ характеризуется прежде всего высоким повышением на местном уровне концентрации IL-2 и IL-17, причем их увеличение практически одинаково и достигает соответственно 8,4 и 8,3 раза. В исследуемом биоматериале больных основной группы значительно возросло также содержание IL-8. В значительной степени повысился уровень противовоспалительного IL-4 в слезной жидкости пациентов с ПОУГ. Однако содержание другого противовоспалительного цитокина, IL-10, существенно снизилось в слезной жидкости больных основной группы по сравнению с контрольной. Следовательно, изменение уровней противовоспалительных цитокинов на местном уровне в связи со сформировавшейся ПОУГ имело противоположную динамику. Следует также обратить внимание на то, что указанное выше изменение уровня IL-10 в слезной жидкости у больных основной группы было наименьшим.

Таблица 1. Уровень интерлейкинов (пг/мл) в слезной жидкости у больных ПОУГ и в контрольной группе, M±m

Интерлейкин

Пациенты с ПОУГ

Контрольная группа

р

IL-1β

232,6±4,3

69,5±3,1

<0,001

IL-4

15,4±0,8

3,3±0,5

<0,001

IL-2

22,6±0,9

2,7±0,4

<0,001

IL-8

24,5±1,0

3,6±0,3

<0,001

IL-6

67,8±3,1

20,4±1,8

<0,001

IL-7

8,5±0,8

2,8±0,3

<0,001

IL-17

34,7±2,1

4,2±0,4

<0,001

IL-18

1289,6±6,2

547,4±6,4

<0,001

IL-10

6,3±0,3

14,5±0,4

<0,001

Более существенные и с противоположной направленностью по отношению к IL-10 у больных ПОУГ наблюдались изменения в содержании слезной жидкости IL-1β, IL-6 и IL-7, выражающиеся в повышении в 3,0—3,4 раза.

При анализе информативности показателей местного интерлейкинового профиля у больных со сформировавшейся ПОУГ установлены наивысшие значения для IL-2 и IL-17, что указывает на ведущее их диагностическое значение, хотя величина информативности IL-2 является максимальной и существенно больше, чем у IL-17 (табл. 2). На третьей ранговой позиции по диагностической значимости среди изученных интерлейкинов слезной жидкости при рассматриваемой патологии находится IL-8, информативность которого очень высокая.

Таблица 2. Величина информативности интерлейкинов слезной жидкости у больных ПОУГ

Интерлейкин

Величина информативности

Ранговое место

IL-1β

215,2

6

IL-4

245,7

4

IL-2

637,4

1

IL-8

572,5

3

IL-6

221,3

5

IL-7

186,7

8

IL-17

612,8

2

IL-18

204,9

7

IL-10

164,1

9

Информативность других проанализированных интерлейкинов на локальном уровне у больных ПОУГ II стадии значительно ниже по сравнению с названными ранее и варьирует в узком диапазоне. Это относится к IL-4, IL-6, IL-1β и IL-18, у которых показатель информативности изменялся от 204,9 (IL-18) до 245,7 (IL-4). Более низкие величины информативности свойственны IL-7 и IL-10 с минимальным значением для IL-10.

Для разработки регрессионной модели по прогнозированию развития ПОУГ использованы наиболее информативные интерлейкины слезной жидкости. Методом пошаговой регрессии создана прогностическая модель следующего вида:

Y=11,542+2,198Х1+4,217Х2+2,056Х3,

где Y — вероятность развития глаукомы, Х1 — уровень IL-17 в слезной жидкости, Х2 — уровень IL-2 в слезной жидкости, Х3 — уровень IL-8 в слезной жидкости.

Построенная математическая модель может использоваться в клинической практике, так как является адекватной по критерию Фишера (Fрасч=97,2>Fтабл=32,7; p<0,001). Развитие ПОУГ прогнозируется при величине Y=349,517÷408,237, а отсутствие патологии — при Y<349,516.

Результаты настоящего исследования наряду с полученными ранее данными у больных с подозрением на глаукому и начальной стадией ПОУГ [8—10] свидетельствуют о важном вкладе локальных интерлейкинов в патогенез рассматриваемого заболевания.

Изменения локального цитокинового профиля при подозрении на ПОУГ носили резко выраженный характер относительно «возрастного» контроля и касались 14 из 16 цитокинов, за исключением IL-8 и VEGF-A. В слезной жидкости пациентов этой группы обнаружено статистически значимое повышение содержания IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-17A, IL-18, IFN-α, IFN-γ, TNF-α, TNF-β, TGF-β1 [8].

Сравнительный анализ исследования содержания цитокинов в слезной жидкости групп «возрастного» контроля и начальной ПОУГ выявил достоверное повышение локальной продукции IL-1β, IL-5, IL-12p70, IL-18, TNF-α, TNF-β, VEGF-A, TGF-β1 у пациентов с начальной стадией заболевания [8].

Следует обратить внимание, что усиление продукции интерлейкинов на местном уровне у больных с подозрением на ПОУГ сопровождалось изменениями большего числа цитокинов, а именно 14 из 16 изученных, тогда как при начальной стадии заболевания — всего лишь 8 из 16 анализируемых интерлейкинов [8]. Однако в исследованиях Л.П. Чередниченко и соавт. [9, 10] не установлено репрезентативных изменений в содержании в слезной жидкости IL-17, IL-4 и IL-10 у больных с подозрением на глаукому и начальной стадией ПОУГ в сравнении с группой здоровых лиц. Так, содержание в слезной жидкости названных интерлейкинов среди пациентов с подозрением на ПОУГ составило соответственно 0,92±0,08; 9,86±1,20 и 11,70±0,79 пг/мл, в группе с начальной стадией ПОУГ — 1,13±0,10; 10,09±1,49 и 17,66±1,70 пг/мл против 0,89±0,09; 8,29±1,64 и 11,09±0,83 пг/мл в контроле [9]. Особенно противоречивыми являются сведения об уровне IL-17 [11], увеличение которого выявлено во многих исследованиях. В частности, в слезной жидкости в аналогичных группах больных с ПОУГ О.С. Слепова и соавт. [8] выявили повышение уровня IL-17 соответственно в 4,8 раза среди пациентов с подозрением на глаукому и в 2,8 раза среди больных с начальной стадией ПОУГ.

Более существенное повышение (в 9 раз) содержания IL-17 в слезной жидкости больных с I стадией ПОУГ установлено в работе Е.В/ Маркеловой и соавт. [12]. Это не противоречит полученным нами результатам и указывает на ведущее диагностическое значение локальных IL-17 при ПОУГ как на начальных, так и на II стадии заболевания.

Указывается, что повышение уровня IL-17 более 27 пг/мл в слезной жидкости считается ранним маркером диагностики и прогностически неблагоприятным локальным критерием для ПОУГ [12]. У больных со II стадией ПОУГ среди провоспалительных цитокинов слезной жидкости, помимо повышения уровня IL-17 до 19,60 пг/мл против 5,34 пг/мл в контроле, наблюдается увеличение содержания IL-1β до 8,64 пг/мл против 2,6 пг/мл и IL-2 — до 16,19 пг/мл против 2,2 пг/мл в контроле без достоверных изменений уровня IL-6 (2,0 и 2,4 пг/мл соответственно). Нами также выявлено значительное повышение уровня провоспалительного IL-2 в слезной жидкости больных со II стадией ПОУГ.

Среди локальных противовоспалительных цитокинов на II стадии ПОУГ обнаружено достоверное снижение уровня IL-10 и отсутствие достоверных изменений в содержании IL-4 [12]. Е.В. Маркелова и соавт. [12] также выявили репрезентативное уменьшение уровня IL-10 в слезной жидкости пациентов со II стадией обсуждаемой патологии, но вместе с тем, в отличие от ранее рассмотренной работы [12], установили повышение IL-4 до 7,78 пг/мл против 4,9 пг/мл в контроле. Более существенное увеличение IL-4 на локальном уровне и менее значимое снижение IL-10 выявлено в настоящем исследовании у больных со II стадией ПОУГ.

Выявленные изменения в содержании интерлейкинов в слезной жидкости больных ПОУГ на разных стадиях свидетельствуют о существенной роли локальных цитокинов, прежде всего провоспалительных, в развитии обсуждаемой патологии, а в качестве фактора, потенцирующего гиперпродукцию названных (провоспалительных) интерлейкинов, может выступать нарастание внутриглазного давления [8, 9]. Кроме того, уровни локальных интерлейкинов, наряду с данными клинико-офтальмологического обследования, следует использовать для оценки степени тяжести глаукомы [10].

Заключение

Прогрессирование ПОУГ сопровождается репрезентативным увеличением в слезной жидкости практически всех интерлейкинов, за исключением IL-10. При этом наибольшей диагностической значимостью обладают IL-2, IL-17, IL-8, которые рекомендуется применять при лабораторной диагностике и прогнозировании глаукомы. Созданная регрессионная модель с высокой вероятностью позволяет прогнозировать развитие ПОУГ по изменению содержания в слезной жидкости IL-2, IL-17, IL-8.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Ч.

Сбор материала: Д.К.

Статистическая обработка: Е.П.

Написание текста: Н.А.

Редактирование: А.Ч.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

<

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail