Успешный мониторинг первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) в значительной степени зависит от своевременного выявления ее прогрессирования. Актуальным также является определение предикторов прогрессирования глаукомной оптиконейропатии (ГОН), что важно как для понимания патогенеза заболевания и последовательности событий в его развитии, так и для персонализированного подхода к лечению.
Как известно, традиционно выявление прогрессирования ГОН и определение ее скорости (Rate of Progression, ROP) осуществляется методом стандартной автоматизированной периметрии (САП). Однако в недавнем исследовании S. Zhang и соавт. [1] показано, что выявление прогрессирования ГОН методом САП сопряжено с высоким числом ложноположительных результатов, которые к тому же имеют высокую вариабельность, а при препериметрической и начальной стадии заболевания более информативным является исследование структурных изменений методом оптической когерентной томографии (ОКТ).
Нерешенным вопросом, затрудняющим оценку прогрессирования ГОН, по-прежнему является корректность сопоставления результатов исследования структурных и функциональных изменений вследствие их нелинейной связи [2]. Поэтому в последние годы все чаще звучит тезис о введении новых критериев оценки прогрессирования, которые позволили бы преодолеть диссоциацию результатов структурных и функциональных исследований. С появлением нового метода диагностики — спектральной оптической когерентной томографии с функцией ангиографии (ОКТА) — значительно расширились возможности диагностического поиска. В ряде работ показано, что ОКТА позволяет выявлять заболевание в препериметрическую стадию [3], а определяемые изменения лучше коррелируют с функциональными, чем с морфометрическими параметрами, такими как толщина слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) и ганглиозного комплекса сетчатки (ГКС) [4]. Недавние наблюдения выявили связь между плотностью капиллярной сети (vessel density, VD) и показателями электрофизиологических исследований, которые наиболее чувствительны к ранней дисфункции ганглиозных клеток сетчатки [5].
В литературе имеются единичные наблюдения изменений VD диска зрительного нерва (ДЗН) и перипапиллярной сетчатки (ППС) [6] и внутренних слоев парафовеа [7] по мере прогрессирования глаукомы. Данные этих исследований неоднозначны [8].
Цель работы — оценить прогрессирование ПОУГ и исследовать роль в нем ретинальной микроциркуляции.
Материал и методы
Исследование проведено в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией и отраженными в правилах качественной клинической практики и нормативных требованиях. Протокол исследования утвержден этическим комитетом ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России.
Данное исследование носило проспективный характер и включило в себя 213 пациентов с начальной и развитой стадиями глаукомы, которые наблюдались в Центре офтальмологии ФМБА России с 2009 по 2015 г. Далее в соответствии с принятыми критериям включения/исключения из числа этих больных было отобрано 85 пациентов (85 глаз), которые наблюдались в течение 25 мес. Формирование групп осуществлялось на основании наличия/отсутствия прогрессирования ГОН, выявленного методом САП.
Критерии включения: пациенты с ПОУГ и ПЭГ начальной и развитой стадий, сфероэквивалент менее 6,0 дптр., астигматизм более 2,0 дптр., открытый угол передней камеры (не менее 30°), отсутствие сопутствующей патологии органа зрения. Диагноз глаукомы устанавливался на основании наличия экскавации ДЗН, истончения нейроретинального ободка, локальных или диффузных дефектов СНВС, наличия вертикальной асимметрии отношения cup/disc >0,2 между глазами (не сопряженной с разными размерами ДЗН).
Критерии исключения: недостаточно прозрачные оптические среды глаза, отсутствие устойчивой фиксации, медикаментозный миоз, менее пяти протоколов периметрии и хирургические операции на органе зрения в анамнезе, наличие хронических системных аутоиммунных заболеваний, сахарного диабета, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и деменции.
Всем больным выполняли ОКТА по методу, описанному ранее [5], используя оптический когерентный томограф с функцией ангиографии (Avanti, Optovue Inc., США): AngioVue OCTA software revision 2016.1.0.26. Построение графика прогрессирования в настоящем исследовании выполнялось в ручном режиме ввиду отсутствия на момент проведения работы усовершенствованного программного обеспечения AngioAnalitics Phase 7.0, основанного на алгоритме устранения проекционных артефактов и обеспечивающего достоверное автоматическое аналитическое определение прогрессирования со временем плотности капиллярной сети (функция trend-analysis).
Тонометрию на всех этапах проводили в одно и то же время — с 10:00 до 12:00 с помощью анализатора биомеханических свойств глаза (Ocular Response Analyzer, ORA, Reichert, США). Определяли среднее за весь период наблюдения роговично-компенсированное внутриглазное давление (ВГДрк): максимальное и минимальное.
Исследование ретробульбарного кровотока осуществляли методом цветового допплеровского картирования сосудов глаза и ретробульбарного пространства (Voluson 730 Pro фирмы Kretz Technik, Австрия, с линейным датчиком частотой от 10 до 16 МГц) согласно ранее описанной методике [9]. Среднее перфузионное давление глаза (срПД) рассчитывали по формуле:
срПД=2/3срАД–ВГД,
где срАД — среднее артериальное давление, САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление. В свою очередь срАД рассчитывали по формуле:
срАД=ДАД+1/3·(САД–ДАД).
Всем пациентам, получавшим гипотензивное лечение, перед проведением ОКТА и цветового допплеровского картирования ретробульбарных сосудов было рекомендовано за 3 нед до планируемого обследования отказаться от закапывания гипотензивных капель (эффект «вымывания»).
Определение скорости прогрессирования ГОН осуществлялось на основе данных САП и спектральной оптической когерентной томографии (СОКТ, SD-OCT). Программное обеспечение САП — Guided Progression Analysis (GPA) анализатора поля зрения Humphrey II — позволяет определить прогрессию по индексу поля зрения (VFI) или периметрическому индексу MD методом тренд-анализа (trend-analysis), а также анализа событий (event-analysis) [10]. Уровни вероятности считались статистически значимыми при p<0,05 для наклона всей области 24-2. Для расчета средних показателей прогрессии отбирались только достоверные значения. САП проводили каждые 6 мес. Конечная точка, соответствующая заключению «прогрессирование», определялась, когда либо анализ события, либо анализ тенденции указывал на значительную степень прогрессии. Чтобы исключить влияние катаракты на показатели поля зрения, из исследования исключили глаза с достоверным прогрессированием катаракты, когда в результате помутнения хрусталика острота зрения снижалась на две строки или более как минимум при двух посещениях.
СНВС и слой ГКС, а также толщину перипапиллярной (ТХп) и субфовеальной (ТХф) хориоидеи анализировали на спектральном томографе FD-OCT (RTVue, Optovue Inc., США). При каждом посещении проводили три сканирования слоя ГКС и ДЗН. Для анализа отбирались только сканы ДЗН и сканы ГКС с индексом уровня сигнала (SSI) выше 45 [1]. Сканирование ГКС проводилось в области макулы размером 7×7 мм при центрировании скана на 0,75 мм темпорально от фовеа. Под ГКС понимается комбинация СНВС, слоя ганглиозных клеток и внутреннего плексиформного слоя в указанной области сканирования. Толщину хориоидеи определяли по методике, описанной ранее [11].
С помощью автоматизированного программного обеспечения томографа Optovue получали карту толщины ГКС диаметром 6 мм с центром в области 0,75 мм темпорально от фовеальной области. Перипапиллярный СНВС измеряли с использованием протоколов ONH и 3D Disc. Сканы центрировались оператором по зоне выхода сосудов из ДЗН. Для построения карты перипапиллярной толщины СНВС использовали набор радиальных и концентрических сканов ДЗН (диаметром 1,3—4,9 мм). Также на карте слоя нервных волокон отображалась толщина сечения слоя нервных волокон по кругу диаметром 3,45 мм с центрированием в соответствии с выявленным центром ДЗН. Программное обеспечение RTVue (версия 6.12) использовалось для обеспечения следующих измерений, полученных на основе изображений ОКТ: средней толщины слоя ГКС и средней толщины СНВС. Оба этих параметра использовали для отслеживания структурных изменений, по которым судили о прогрессировании ГОН. При каждом посещении выявлялась серия параметров, начиная от исходной и заканчивая текущим посещением. Прогрессирование отмечалось в тех случаях, когда наблюдался значительный (p<0,05) отрицательный наклон графика толщины СНВС или ГКС (тенденция к истончению). В дальнейшем анализе учитывали данные о выявлении прогрессирования отдельно по СНВС, по ГКС, а также обоими методами СОКТ, что продемонстрировано на рис. 1.
Рис. 1. Частота выявления прогрессирования ГОН по данным разных методов исследования.
а — при использовании функционального метода (САП), морфометрического (СОКТ) и их сочетании по данным диаграммы Venn; б — при анализе только СНВС, только ГКС и при их сочетании.
Статистическая обработка данных
Для сравнения двух независимых групп по одному признаку использовался обобщенный критерий ранговых сумм Уилкоксона—Манна—Уитни и критерий χ2 Пирсона. Двусторонний критерий суммы рангов Уилкоксона (критерий Уилкоксона—Манна—Уитни) использовался для сравнения глаз с прогрессированием глаукомы с теми, в которых заболевание не прогрессировало. Чтобы определить параметры, связанные с прогрессированием, вычисляли площадь под ROC-кривой (AUC). Cut-off определяли с помощью индекса Юдена. Данные представлены в виде средних ± стандартное отклонение. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием стандартного пакета программ статистического анализа SPSS 16.0. Показатели со значением P-value <0,05 считались статистически значимыми.
Результаты и обсуждение
В ходе исследования прогрессирование ГОН было выявлено методом САП в 9,8% случаев, методом СОКТ — в 19,7%, сочетание двух методов позволило выявить прогрессирование в 32,8% случаев (см. рис. 1). В результате больные были разделены на две группы: с прогрессированием ГОН и без прогрессирования. Клиническая характеристика больных в полученных группах представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных
| Параметр | Есть прогрессия (25 глаз) | Нет прогрессии (55 глаз) | P-value |
| Возраст, годы | 69,68±6,57 | 65,26±5,55 | 0,002 |
| Острота зрения с коррекцией | 0,81±0,31 | 0,90±0,25 | 0,544 |
| Сферический эквивалент, дптр | –1,32±2,8 | –1,9±1,5 | 0,78 |
| MD, дБ | –6,1±2,6 | –3,6±1,9 | 0,82 |
| PSD, дБ | 4,5± –1,4 | 2,9± –1,2 | 0,65 |
| Корнеальный гистерезис (КГ), мм рт.ст. | 9,37±1,62 | 10,47±1,39 | p=0,001 |
| ВГДрк максимальное, мм рт.ст. | 24,25±1,9 | 21,76±2,1 | p<0,001 |
| ВГДрк минимальное, мм рт.ст. | 10,89±3,2 | 9,1±2,4 | p=0,58 |
| срПД, мм рт ст. | 44,87±8,87 | 51,7±10,75 | p=0,032 |
| САД, мм рт ст. | 136±18,21 | 132±15,45 | p=0,399 |
| ДАД, мм рт ст. | 85±11,47 | 82±8,97 | p=0,436 |
| СНВС, мкм | 84,77±14,66 | 91,23±15,80 | p=0,048 |
| Слой ганглиозных клеток сетчатки, мкм | 82,66±8,74 | 87,23±11,80 | p=0,043 |
| Объем фокальных потерь, FLV, % | 4,12±4,36 | 2,06±2,92 | p=0,024 |
| Объем глобальных потерь, GLV, % | 13,43±10,94 | 8,99±8,05 | p=0,036 |
| Переднезадняя ось, мм | 23,15±1,18 | 23,81±1,9 | p=0,362 |
| Глубина передней камеры, мм | 3,1±0,36 | 2,95±0,41 | p=0,492 |
| Толщина хрусталика, мм | 4,21±1,16 | 4,5 ±0,52 | p=0,313 |
Примечания. Р — показатель достоверности по обобщенному критерию ранговых сумм Уилкоксона—Манна—Уитни и t-критерий Стьюдента для двух независимых выборок; MD — среднее отклонение; PSD — паттерн стандартное отклонение.
Результаты показали, что прогрессирование ГОН выявляется методом СОКТ в два раза чаще, чем периметрией, а сочетание этих двух методов позволяет увеличить выявление в три раза по сравнению с изолированным применением САП и в 1,5 раза по сравнению с изолированным применением СОКТ.
На рис. 1, б показано, что с точки зрения морфометрических изменений в выявлении прогрессирования наиболее информативна оценка состояния ганглиозного слоя по сравнению с анализом СНВС, что совпадает с данными литературы [1, 12, 13].
На основе полученных данных были выявлены предикторы прогрессирования ГОН, а также определены их прогностическая значимость и пороговые значения (табл. 2).
Таблица 2. Значимые предикторы прогрессирования ГОН и их пороговые значения
| Параметр | AUC±SE (95% ДИ) | p | Cut-off |
| Медиальные ЗКЦА, индекс резистентности, см/с | 0,801±0,12 (0,557—0,946) | 0,025 | >0,6 |
| ЦАС, индекс резистентности | 0,798±0,11 (0,568—0,939) | 0,046 | >0,74 |
| ЦАС, конечная диастолическая скорость, см/с | 0,715±0,11(0,508—0,876) | 0,008 | ≤2,5 |
| ВГДрк максимальное, мм рт.ст. | 0,792±0,05 (0,677—0,880) | 0,000 | >23,8 |
| Гистерезис, мм рт.ст. | 0,755±0,07 (0,606—0,870) | 0,000 | ≤9,6 |
| ТХп, мкм | 0,752±0,09 (0,574—0,885) | 0,010 | ≤235 |
| ТХф, мкм | 0,740±0,09 (0,587—0,893) | 0,012 | ≤222 |
| Толщина макулы, нижний сектор, мкм | 0,736±0,07 (0,589—0,853) | 0,001 | ≤105 |
| Толщина макулы, парафовеа, мкм | 0,728±0,07 (0,580—0,846) | 0,001 | ≤111 |
| VD ППС, % | 0,715±0,07 (0,566—0,865) | 0,001 | ≤45,2 |
| VD парафовеа, % | 0,707±0,07 (0,558—0,829) | 0,005 | ≤45 |
| Возраст, годы | 0,710±0,07 (0,588—0,813) | 0,001 | >70 |
| срСНВС, мкм | 0,692±0,06 (0,567—0,799) | 0,002 | ≤95,7 |
| срПД, мм рт.ст. | 0,682±0,08 (0,521—0,819) | 0,030 | ≤40 |
Примечания. AUC — площадь под ROC-кривой; ДИ — доверительный интервал, SE — стандартная ошибка; ЗКЦА — задние короткие цилиарные артерии; VD парафовеа — относительная плотность капиллярной сети поверхностного сосудистого сплетения, VD ППС — относительная плотность капиллярной сети радиального сплетения перипапиллярной сетчатки.
Настоящее исследование показало, что в прогрессировании глаукомы играют роль циркуляторные нарушения как в ретробульбарных сосудах, так и в микроциркуляторном русле. Так, за 2 года наблюдалась потеря капиллярной сети как в ДЗН и ППС, так и во внутренних слоях макулы в парафовеа (табл. 3).
Таблица 3. Скорость изменения структурных параметров в группах с прогрессированием ГОН и без прогрессирования
| Параметр | Есть прогрессия | Нет прогрессии | P-value |
| ROP2 (ср.СНВС), мкм в год | –3,4±1,3 | 0,16±0,5 | 0,008 |
| ROP2, (ср.СНВС в нижней гемисфере) мкм в год | –7,5±1,1 | –0,25±1,2 | 0,005 |
| ROP3 (ГКС), мкм в год | –4,7±0,6 | –0,5±0,7 | 0,0009 |
| ROP3 (FLV), % в год | 1,4±0,3 | 0,5±0,3 | 0,0005 |
| ROP3 (GLV), % в год | 2,0±1,0 | 0,5±0,7 | 0,006 |
| VD ППС, % в год | –4,1±1 | –1,4±1,1 | 0,04 |
| VD парафовеа, % в год | 1,85±1,2 | 1,3 ±1,7 | 0,8 |
Данные литературы об изменениях ретинальной микроциркуляции по мере прогрессирования ГОН ограниченны. G. Hollо впервые описал потерю капиллярной сети в ППС в динамике глаукомного процесса [6]. T. Shoji и соавт. [7], наблюдая пациентов в течение 14 мес, выявили достоверное снижение плотности сосудов в поверхностном сплетении макулярной области среди больных глаукомой, более выраженное, чем в норме или у лиц с подозрением на глаукому. Важно отметить, что скорость потери капиллярного русла в парафовеа, согласно данным этих авторов, превосходила таковую для толщины ганглиозного слоя. Позднее G. Hollo пришел к выводу, что хотя в динамике и происходит потеря капилляров в ППС, но она уступает таковой при анализе толщины СНВС и не позволяет выявить прогрессирование глаукомы [8].
Результаты настоящего исследования показали, что исходно низкое значение толщины слоя нервных волокон также ассоциировалось с прогрессированием заболевания (см. табл. 2), что совпадает с данными литературы [14—16].
Толщина внутренних слоев макулы в нижней гемисфере парафовеа, как показали результаты настоящего исследования, тоже имеет высокую прогностическую ценность как предиктор прогрессирования ГОН (см. табл. 2) и коррелирует с плотностью сосудов поверхностного сплетения в парафовеа (r=0,4; p=0,01), что совпадает с данными литературы [17] и подчеркивает важность микроциркуляции в сохранении ганглиозного слоя.
В настоящем исследовании в 54,5% случаев изменения, свидетельствующие о прогрессировании ГОН, выявлялись всеми тремя методами (САП, СОКТ и ОКТА). В то же время у пациентов с выраженными структурными изменениями, достигшими floor effect, прогрессирование было более заметно, по данным ОКТА. Пример такого пациента представлен на рис. 2. Заметно «исчезновение» (dropout) капилляров в радиальном перипапиллярном плексусе, а также в поверхностном и глубоком сосудистом сплетениях парафовеа за относительно короткий период при отсутствии динамики со стороны СНВС (см. рис. 2, а, в) и ГКС (см. рис. 2, б, г). Результаты периметрии при этом носят пограничный характер: possible progression (см. рис. 2, д, е). Заметно особенно быстрое (за 8 мес) исчезновение капилляров в верхней гемисфере, что соответствует появлению новых дефектов в нижней гемисфере поля зрения (см. рис. 2, д).
Рис. 2. Клинический пример прогрессирования глаукомы.
а, б — карты отклонения от нормы СНВС и ГКС соответственно; в, г — кривые тренд-анализа для СНВС и ГКС соответственно; д — результаты периметрии (Humphrey GPA) с анализом событий; е — анализ тенденции GPA.
Этот пример подтверждает данные других авторов о том, что ОКТА позволяет определять прогрессирование в тех глазах, в которых структурные изменения достигли floor effect [18].
Тем не менее диагностическая ценность VD парафовеа в определении начальной глаукомы, по данным литературы, уступает таковой в определении толщины макулы [17], а последняя играет более важную роль, чем определение толщины ГКС или СНВС [19]. Зона, расположенная в 8 градусах вокруг фовеа, заслуживает особого внимания, являясь «максимально уязвимой при глаукоме» [20]. При этом ее поражение традиционно не обнаруживается во время обследования пациентов с подозрением на глаукому или с ее начальной стадией [19, 20], а проявляется только в более продвинутые стадии [21]. Примечательно, что в рассмотренном выше клиническом примере «исчезновение» капилляров в обоих макулярных плексусах (см. рис. 2, з, и) по мере прогрессирования глаукомы носит более выраженный характер, чем в ППС (см. рис. 2, ж), что подчеркивает значение недостаточной микроциркуляции во внутренних слоях макулы для развития глаукомного процесса.
В ходе настоящего исследования была подтверждена высокая прогностическая значимость параметров ретробульбарного кровотока, что совпадает с данными литературы [22, 23]. Наши результаты показали, что ROP2 коррелирует с конечной диастолической скоростью кровотока в ЗКЦА (r= –0,23; p=0,01), а срПД глаза — со средней толщиной ГКС (r=0,36; p=0,01) и их толщиной в нижней гемисфере (r=0,35; p=0,01), а также объемом их фокальных (r= –0,4; p=0,01) и глобальных потерь (r= –0,39; p=0,01). Эти результаты совпадают с данными литературы о связи ПД глаза со структурными изменениями [24—26]. Кроме того, результаты настоящего исследования впервые показали, что исходно небольшая ТХп и ТХф являются предикторами прогрессирования ГОН (см. табл. 2).
В ходе данного исследования была подтверждена также значимость корнеального гистерезиса (КГ) как предиктора прогрессирования ГОН и определены его пороговые значения (см. табл. 2). Примечательно, что нами впервые была выявлена положительная корреляция между значением КГ и плотностью сосудистой сети поверхностного плексуса в парафовеа. В недавнем исследовании была обнаружена прямая корреляция между КГ и плотностью капиллярной сети в ППС [27]. Эти результаты пока сложно объяснить: КГ — важная характеристика биомеханических свойств роговицы, в то время как плотность капиллярной сети (VD) характеризует гемоперфузию соответствующих слоев сетчатки. Результаты исследований разных авторов свидетельствуют о том, что снижение и того, и другого показателя ассоциируется с более выраженной степенью глаукомного поражения и его прогрессированием [28, 29]. Можно предположить, что выявленная связь является не случайной. Известно, что уровень КГ коррелирует с глубиной ЭДЗН и степенью изменения ее формы в условиях флуктуации ВГД [30], что объясняется единой природой обоих явлений, а именно изменением биомеханики глаза при глаукоме, когда происходит ремоделирование решетчатой мембраны склеры и повышается ее жесткость. Возможно, в будущем удастся найти связь между изменением ретинальной микроциркуляции и биомеханикой глаза.
Главным критерием эффективности проводимого лечения, а также прогноза дальнейшего течения ГОН, по данным литературы, является ВГД [25, 26]. Результаты настоящей работы показали, что значения максимального за период наблюдения ВГД являются важным предиктором прогрессирования глаукомы и достоверно коррелируют с ROP1 (r=0,22; p=0,01).
Заключение
Проведенное исследование позволяет сделать несколько выводов. Во-первых, оно подтверждает важную роль сочетания функционального и морфометрического методов в выявлении прогрессирования ГОН, причем возможности последнего повышаются в несколько раз по сравнению с использованием только САП или только СОКТ. Во-вторых, настоящее исследование показало, что в прогрессировании глаукомы важную роль играют сосудистые нарушения, приводящие к ишемии зрительного нерва и внутренних слоев сетчатки. Это дает возможность в значительной мере расширить границы общепринятых стандартов мониторинга глаукомы.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Н.К.
Сбор и обработка материала: Н.К.
Написание текста: Н.К.
Редактирование: Н.К.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
The author declare no conflicts of interest.
<