Проблема лечения гнойных кератитов (ГК), гнойных язв роговицы (ГЯР) в развитой стадии и абсцессов роговицы до настоящего времени имеет весьма важное и все более возрастающее значение в офтальмологии. Инфекционные язвы роговицы нередко являются причиной роговичной слепоты — до 15% от общего числа слепых в Европе (F. Klaus, 2001), приближаясь по этому показателю к числу слепых от глаукомы [1].
Одним из эффективных современных методов лечения ГЯР и кератитов на сегодняшний день является кросслинкинг (КРЛ) коллагена роговицы [2—5]. Воздействие КРЛ на ткань роговицы (повышение биомеханической прочности и устойчивости к ферментам) потенциально может обеспечить лечебный эффект при ее воспалительных заболеваниях [6, 7]. Однако наиболее важным фактором воздействия КРЛ при лечении инфекционных кератитов является антимикробный эффект, который возникает за счет взаимодействия ультрафиолетового излучения А (УФИА) с рибофлавином, что приводит к повреждениям микроорганизмов, а также непосредственного бактерицидного действия УФИ [8].
К недостаткам КРЛ относится ограниченное проникновение УФИА в ткани — наибольший эффект достигается в поверхностных и средних слоях роговицы на глубине примерно до 300 мкм [9]. Поэтому УФИ может не достигать гнойной инфильтрации, захватывающей глубокие слои роговицы. Помимо этого в отличие от прозрачной стромы здоровой роговицы в плотных непрозрачных гнойных инфильтратах глубина проникновения УФИ может значительно уменьшаться и, таким образом, снижать эффективность КРЛ в лечении глубокорасположенной гнойной инфильтрации.
Также известно, что после КРЛ проницаемость роговицы уменьшается на 16—28%, что снижает эффективность инстиллируемых в послеоперационном периоде противоинфекционных препаратов [10, 11].
Одним из способов терапевтического лечения ГК и ГЯР являются форсированные инстилляции (ФИ) растворов противоинфекционных средств (10—16 раз в сутки и более) [12]. ФИ растворов противомикробных лекарственных средств создают и поддерживают стабильно высокую терапевтическую концентрацию вещества в роговице и влаге передней камеры, что позволяет достичь большего терапевтического эффекта [13, 14]. ФИ обеспечивают доказанную клиническую эффективность и входят в алгоритмы лечения ГЯР и ГК [14—16].
В эксперименте на крысах показано, что КРЛ и местная антибиотикотерапия потенцируют эффекты друг друга при лечении резистентного бактериального кератита, вызванного Pseudomonas aeruginosa и резистентным к метицилину Staphylococcus aureus [17].
Исходя из вышесказанного, мы модифицировали КРЛ, дополнив его ФИ противоинфекционных препаратов (антибиотики, антисептики либо противогрибковые препараты) во время проведения процедуры, используя синергидный эффект КРЛ и местных ФИ.
Цель работы — оценить клиническую эффективность модифицированного КРЛ (М-КРЛ) при лечении ГК и ГЯР.
Материал и методы
Метод М-КРЛ заключается в одновременном проведении КРЛ и ФИ противоинфекционных средств (1 раз в 5 мин в течение 1 ч), что позволяет использовать синергидное действие КРЛ и противоинфекционной терапии.
Критериями включения в исследование являлись ГК с изъязвлениями не глубже 1/2 толщины или без таковых, возраст пациентов от 18 до 81 года; критериями исключения — глубина язвенного дефекта больше 1/2 стромы, десцеметоцеле и перфорация роговицы, распространение гнойной инфильтрации на склеру.
Под нашим наблюдением находились 39 пациентов (41 глаз) от 18 лет до 81 года (42,0±15,8 года), среди которых было 22 женщины и 17 мужчин.
Все пациенты были разделены на две группы. В основную группу вошли 26 пациентов (27 глаз), которым проводили сеансы М-КРЛ в сочетании с последующей активной консервативной терапией (ФИ растворов антибактериальных или противогрибковых лекарственных средств от 10 до 16 раз в сутки, периокулярные инъекции и системную противоинфекционную терапию). В контрольной группе (13 пациентов, 14 глаз) применяли только активную консервативную терапию, аналогичную использованной в основной группе.
Инфильтраты чаще всего локализовались в центральной и парацентральной зонах роговицы, что приводило к резкому снижению остроты зрения — от правильного светоощущения до 0,5 c коррекцией.
В основной группе бактериальной кератит был отмечен на 4 глазах, грибковый кератит — на 6 глазах, гнойный кератит смешанной этиологии — на 17 глазах (среди них: вирус простого герпеса (ВПГ) + бактерии — 4 глаза, ВПГ + грибки — 6 глаз; акантамеба + бактерии — 3 глаза, акантамеба + грибки — 4 глаза).
Патогенная микрофлора была выделена методом культивирования в 13 случаях (синегнойная палочка — 2, стафилококки — 7, стрептококки — 2, грибки — 2), цисты акантамебы были выявлены у 4 пациентов с помощью конфокальной микроскопии роговицы. У 2 пациентов цисты акантамебы и грибки были обнаружены при патоморфологическом исследовании (на полутонких срезах) дисков удаленных роговиц после лечебной кератопластики (выполнено в лаборатории фундаментальных методов исследования, руководитель — канд. мед. наук. А.А. Федоров). В остальных случаях результаты бактериологических посевов и исследования мазков с поверхности гнойных инфильтратов и язв были отрицательными и диагноз устанавливали на основании анамнеза, биомикроскопической картины и клинической динамики на фоне проводимого лечения.
В основной группе было выделено 5 подгрупп в зависимости от глубины и площади гнойной инфильтрации в строме роговицы (табл. 1).
Из 13 пациентов (14 глаз) в контрольной группе гнойная инфильтрация захватывала до 1/2 глубины стромы у 5 пациентов (6 глаз), более 1/2 (но не более 70% глубины стромы) — у 4 пациентов и все слои до десцеметовой мембраны — у 4 человек.
В контрольной группе бактериальный кератит был отмечен на 2 глазах, грибковый кератит — на 5, гнойный кератит смешанной этиологии — на 7; среди них: ВПГ+бактерии — 2 глаза, ВПГ+грибки — 4 глаза, акантамеба+грибки — 1 глаз.
Всем пациентам помимо подробного сбора анамнеза проводили визометрию, биомикроскопию, посев с поверхности гнойного инфильтрата или язвы роговицы, оптическую когерентную томографию роговицы, фоторегистрацию. Для исключения очагов инфекции всем пациентам с ГК промывали слезные пути, выполняли рентгенографию придаточных пазух носа, корней зубов. При их обнаружении проводили санацию.
При подозрении на предсуществующий герпетический кератит (наличие в анамнезе рецидивирующего кератита, предшествующих эпизодов герпетического кератита) выполняли исследование соскоба с конъюнктивы методом флюоресцирующих антител. Тест считали положительным при наличии флюоресцентного свечения ядра (комплекс антиген—антитело) II степени.
Акантамебный кератит, лежащий в основе ГК, можно было заподозрить у пациентов, применявших контактные линзы, при наличии сильного болевого синдрома в начале заболевания, кольцевидного инфильтрата роговицы, отсутствии эффекта от предшествующей антибактериальной и противогерпетической терапии. Этим пациентам выполняли конфокальную микроскопию роговицы.
М-КРЛ включал деэпителизацию роговицы над зоной гнойного инфильтрата с захватом 3 мм зоны прозрачной роговицы вокруг него, попеременные инстилляции 0,1% раствора рибофлавина и растворов противоинфекционных средств (глазные капли 0,5% раствора левофлоксацина либо раствора флуконазола 2 мг/мл или раствора антисептика — 0,02% хлоргексидина в зависимости от вида патогена, вызвавшего ГЯР) и проведение КРЛ. Длительность инстилляций раствора рибофлавина и растворов противоинфекционных средств составляла 60 мин, частота закапываний рибофлавина — каждые 3 мин, лекарственных глазных капель — каждые 5 мин [18]. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на проведение М-КРЛ. Данная процедура одобрена этическим комитетом ФГБНУ НИИ ГБ.
Детализирована схема интенсивного консервативного лечения в зависимости от этиологии и клинической картины ГК. При смешанных кератитах использовали комбинированную терапию.
Антибактериальная терапия: ФИ растворов глазных капель левофлоксацина, тобрамицина, мазь тетрациклина или колбиацин на ночь, периокулярно — гентамицин, системно — левофлоксацин.
Противогрибковая терапия: ФИ растворов флуконазола, 0,15% амфотерицина Б, 0,02% хлоргексидина; внутрь — флуконазол либо итраконазол 200 мг/сут).
Противоамебная терапия: инстилляции хлоргексидина, флуконазола, полигексаметилена бигуанида (входит в состав глазных капель Комфорт-дропс) и внутрь — флуконазол 150 мг /сут.
Противогерпетическая терапия: полудан — капли и периокулярные инъекции, внутрь — валацикловир 1000—1500 мг/сут.
Результаты
Критериями эффективности метода являлись: резорбция гнойного инфильтрата роговицы, эпителизация и устранение роговичного синдрома.
На 21 (77,8%) из 27 глаз (все пациенты 1-й и 2-й подгрупп, 7 пациентов из 3-й подгруппы и 2 пациента из 4-й) полное купирование гнойного процесса достигнуто через 32,6±10,66 дня после применения М-КРЛ в сочетании с противоинфекционной терапией (рис. 1—7). У 9 пациентов (9 глаз) после М-КРЛ была достигнута высокая острота зрения (0,5—1,0 с коррекцией).
а — до М-КРЛ. Наблюдаются множественные гнойные инфильтраты роговицы; б — после 2 сеансов М-КРЛ. Полная резорбция гнойных инфильтратов, нежное помутнение роговицы в центре. Острота зрения с коррекцией 0,6.
а — до М-КРЛ; б — через 28 дней после второго сеанса М-КРЛ. Гнойная инфильтрция полностью резорбировалась. Помутнение роговицы. Острота зрения 0,5 н/к.
а — до М-КРЛ. Гнойная инфильтрация захватывает более 50% стромы; б — 47 дней после М-КРЛ и биопокрытия. Купирование гнойной инфильтрации с формированием помутнения. Острота зрения 0,5, с коррекцией сф-2,0 цил-3,0 ах5=0,9.
а — до М-КРЛ. Роговица отечная, гнойный инфильтрат захватывает до 50% толщины стромы; б — 19 дней после М-КРЛ. Помутнение роговицы; в — 3 мес после М-КРЛ. Острота зрения 0,1 с корр. сф-3,0 цил-3,5; ах140=1,0.
а — до М-КРЛ. Абсцесс захватывает всю толщу стромы; б — после 2 сеансов М-КРЛ. Гнойный процесс купирован, диффузное помутнение трансплантата.
а — гнойная инфильтрация роговицы с распространением на периферию и захватом лимба. В зоне кератотомических насечек — гнойное расплавление стромы. Острота зрения OS — 0,01; б — через 9 дней после 1 сеанса М-КРЛ. Значительное сокращение площади гнойного инфильтрата, лизис стромы в области насечек купирован, остаточная гнойная инфильтрация в центре; в — после 2-го сеанса М-КРЛ. Почти полная резорбция гнойного инфильтрата. Интенсивное помутнение с истончением роговичной ткани на периферии и утолщением ее в центре; г — через 10 мес после СКП; д — через 3 года после СКП. Прозрачное приживление трансплантата. Острота зрения OS=0,1 сф.-2,0=0,4, со склеральной контактной линзой — 0,9.
а — вид глаза до проведения М-КРЛ. Активная гнойная инфильтрация захватывает более 50% глубины стромы; б — через 3 нед после сеанса М-КРЛ: 2 кольцевидных инфильтрата с остаточной инфильтрацией в передних и средних слоях стромы; в — через 1,5 мес после М-КРЛ. Помутнение роговицы, vis OD=0,08 н/к. Планируется оптическая кератопластика.
У одной пациентки (5-я подгруппа) с ГЯР смешанной этиологии (акантамеба + грибки), где обширный (11 мм) гнойный инфильтрат захватывал все слои роговицы до десцеметовой мембраны, был отмечен частичный эффект в виде сокращения площади инфильтрата на 1,5 мм и остановки кератомаляции. Ей была проведена плановая сквозная лечебно-оптическая кератопластика. У остальных 5 (18,5%) пациентов (1 пациент из 3-й подгруппы, 1 — из 4-й и 3 — из 5-й) эффекта М-КРЛ отмечено не было, им была проведена лечебная сквозная кератопластика (рис. 8).
а — обширный гнойный инфильтрат захватывает все слои роговицы до десцеметовой мембраны; б — диск удаленной роговицы после лечебной кератопластики. Грибки рода Candida в строме роговицы в комбинации с акантамебной инфекцией (указано стрелкой). Полутонкий срез. Окраска толуидиновым синим. Ув. 200.
Среднее время выздоровления в 1-й подгруппе составило 21,1±4,48 дня, во 2-й — 32,6±4,89 дня, в 3-й — 35,6±7,8 дня, в 4-й — 36±4,0 дня, в 5-й подгруппе во всех случаях эффекта лечения не было или был недостаточным (табл. 2).
Полное купирование гнойного процесса у пациентов с кератитом бактериальной этиологии было отмечено на 4 (100%) глазах, грибковой этиологии — на 5 (83%), смешной этиологии — на 12 (70,5%) (при ГК на фоне ВПГ — 70%, а на фоне акантамебной инфекции — 71,4%).
У 15 пациентов провели по 2 сеанса М-КРЛ с интервалом в 1 нед в связи с недостаточным эффектом после 1 сеанса. У 11 пациентов (12 глаз) выраженный клинический эффект был достигнут уже после 1 сеанса М-КРЛ.
В контрольной группе выздоровление было достигнуто в среднем за 52,4±16,6 дня; полное купирование гнойного процесса наблюдалось у 8 (64,3%) пациентов (9 глаз). В связи с неэффективностью консервативной терапии на 5 (35,7%) глазах была проведена лечебная кератопластика.
Таким образом, сравнение показателей основной и контрольной групп показало (табл. 3), что длительность лечения инфекционных поражений роговицы при использовании М-КРЛ сокращалась в 1,6 раза (различие достоверно).
В связи с высоким риском обострения герпетической инфекции после КРЛ [19, 20] пациентам, у которых ГК и ГЯР развились на фоне герпетического кератита, помимо активной противинфекционной терапии (антибиотики, антисептики либо противогрибковые препараты) до проведения М-КРЛ назначали валацикловир внутрь в дозах от 1000 до 1500 мг в сутки (курс приема препарата после проведения М-КРЛ составлял от 14 до 40 дней), инстилляции и периокулярные инъекции интерфероногена полудана. В 3 случаях при замедленной эпителизации выполняли лечебное покрытие роговицы корнеосклеральным лоскутом. В дальнейшем всем пациентам, в анамнезе которых имелся рецидивирующий герпетический кератит, проводили противогерпетическую вакцинацию (1 раз в полгода в течение последующих 3 лет) во избежание рецидивов.
При гнойных кератитах, развившихся на фоне акантамебной инфекции, помимо антибиотикотерапии или противогрибковых препаратов, осуществляли лечение частыми инстилляциями двух антисептических препаратов бигуанидного ряда (капли «Комфорт-дропс» и 0,02% раствор хлоргексидина биглюконата или «Витабакт»), противогрибкового препарата «Дифлюкан» (флуконазол) — 2 мг на 1 мл раствора и 150 мг внутрь курсом 21—30 дней.
Учитывая длительную персистенцию цист акантамебы в ткани роговицы, лечение продолжали после клинического выздоровления в течение 6—20 мес.
На основании нашего опыта с целью прогнозирования результатов М-КРЛ мы предложили следующую систематизацию ГЯР (табл. 4).
Выводы
- У 77,8% пациентов М-КРЛ продемонстрировал выраженный лечебный эффект в виде полного купирования инфекционного кератита. Сроки выздоровления после проведения М-КРЛ были в 1,6 раза короче, чем в контрольной группе (р<0,05).
- До и после М-КРЛ пациенты должны получать активную противоинфекционную терапию (форсированные инстилляции (10—16 раз в сутки), периокулярные инъекции и системную терапию). При ГЯР и кератитах смешанной этиологии дополнительно назначается этиотропная терапия: противогерпетическая — при ГЯР, развившихся на фоне герпес-вирусной инфекции, противоамебная — при ГЯР на фоне акантамебной инфекции.
- Полное купирование гнойного кератита было достигнуто в 100% случаев при ГЯР и кератитах бактериальной этиологии, в 83% — при грибковых кератитах и язвах роговицы, в 70,5% — при ГЯР и кератитах смешанной этиологии.
- Купирование гнойного кератита после М-КРЛ было достигнуто во всех случаях в группе с гнойным инфильтратом глубиной до 50% стромы. При инфильтрации, захватывающей всю толщу стромы, эффективность М-КРЛ снижалась до 66,6% при ее малой (менее 6 мм) площади. При инфильтрате, распространяющемся до десцеметовой мембраны и площадью очага более 7 мм, эффект М-КРЛ отсутствовал или был недостаточен; этим пациентам было показано проведение лечебной сквозной кератопластики. С учетом этого предложена систематизация гнойных поражений роговицы в зависимости от их глубины и площади, позволяющая прогнозировать эффективность М-КРЛ.
- Пациентам с кератитами смешанной этиологии после достижения клинического выздоровления после М-КРЛ с целью профилактики рецидивов герпетической и акантамебной инфекции рекомендуется проводить противогерпетическую вакцинацию и длительный курс инстилляций противоамебных препаратов.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Е.К.
Сбор и обработка материала: Е.К., А. Ф., Б.Я.
Статистическая обработка данных: Б.Я.
Написание текста: Е.К., Б.Я.
Редактирование: Е.К., А.Ф.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.