Курышева Н.И.

Офтальмологический центр Федерального медико-биологического агентства, ул. Гамалеи, 15, Москва, Российская Федерация, 123098

Долгосрочное применение латанопроста в лечении глаукомы

Журнал: Вестник офтальмологии. 2020;136(2): 125-132

Просмотров : 260

Загрузок : 14

Как цитировать

Курышева Н. И. Долгосрочное применение латанопроста в лечении глаукомы. Вестник офтальмологии. 2020;136(2):125-132.
Kurysheva N I. Long-term use of latanoprost in the treatment of glaucoma. Vestnik Oftalmologii. 2020;136(2):125-132.
https://doi.org/10.17116/oftalma2020136021125

Авторы:

Курышева Н.И.

Офтальмологический центр Федерального медико-биологического агентства, ул. Гамалеи, 15, Москва, Российская Федерация, 123098

Все авторы (1)

Глаукома — ведущая причина необратимой слепоты в мире [1], от которой, по оценкам, к 2040 г. будут страдать около 111,8 млн людей [2].

Основным фактором риска развития и прогрессирования глаукомы является повышенный уровень внутриглазного давления (ВГД), снижение которого служит на сегодня наиболее возможным способом лечения, позволяющим снизить прогрессирование заболевания и предотвратить слепоту [3]. Среди препаратов для местного гипотензивного лечения аналоги простагландина/простамиды (АП) занимают ведущую позицию, являясь препаратами первого выбора [4]. Они снижают ВГД на 25—35% путем улучшения увеосклерального оттока внутриглазной жидкости (ВГЖ). Согласно данным ряда системных анализов, включая метаанализ 114 рандомизированных контролируемых исследований, АП показали наиболее высокую гипотензивную эффективность по сравнению со всеми другими классами антиглаукомных препаратов местного применения, таких как β-адреноблокаторы, α-адренергические агонисты и ингибиторы карбоангидразы [5].

Важным преимуществом АП является не только их выраженный гипотензивный эффект, но и небольшое количество местных и системных побочных действий [6].

Латанопрост, введенный в клиническую практику в 1996 г., стал первым АП для лечения глаукомы (оригинальный препарат латанопрост 0,005%, был назван «Ксалатан». Несмотря на появление, начиная с 2012 г., большого количества дженериковых форм латанопроста, при описании результатов большинства клинических исследований (и всех приведенных в настоящем обзоре) под латанопростом следует понимать оригинальный «Ксалатан») [7].

По сравнению с другими АП, латанопрост (0,005%), требующий однократного ежедневного закапывания, продемонстрировал благоприятное соотношение эффективности и переносимости при длительном применении, чему посвящен настоящий обзор.

Механизм действия латанопроста

Латанопрост является эстерифицированным предшественником простагландина F2α, который оказывает высокоселективное действие на FP-простаноидные рецепторы, расположенные в цилиарном теле. Гипотензивный эффект латанопроста реализуется главным образом путем увеличения увео-склерального оттока ВГЖ [8]. Механизм действия связывают с активацией матриксных металлопротеиназ [9] и, как следствие, с увеличением межклеточных пространств в коллагене цилиарной мышцы [10].

Особую роль в усилении оттока ВГЖ латанопрост играет в лечении псевдоэксфолиативной глаукомы (ПЭГ). Как известно, основной причиной повышения уровня ВГД при данном заболевании является избыточный синтез и отложение экстраклеточного фибриллярного материала в тканях дренажной системы глаза. Одной из причин образования псевдоэксфолиативного материала является дисбаланс между ферментами, расщепляющими экстраклеточный матрикс (матриксными металлопротеиназами, MMPs), и их ингибиторами (TIMPs). Причиной этого дисбаланса называют трансформирующий фактор роста TGF-b1, который не только снижает активность MMPs, но и повышает экспрессию их ингибиторов, таких как TIMP-2 и ММР-2.

При ПЭГ высокое содержание TGF-b1 в водянистой влаге. Было показано, что у больных ПЭГ, получавших латанопрост, концентрация TGF-b и ММР-2 в водянистой влаге ниже, чем у пациентов, принимавших тимолол [11]. Таким образом, латанопрост является препаратом патогенетического действия при ПЭГ, снижая прогрессирование заболевания в отдаленном периоде [12]. Этим можно объяснить преимущество латанопроста перед другими АП, в частности травопростом, в лечении ПЭГ [13].

В эксперименте на мышах впервые было показано, что латанопрост усиливает отток по лимфатической системе глаза: краситель, введенный в переднюю камеру, попадал в соответствующий (на той же стороне) подчелюстной лимфатический узел, и это было более выражено у тех мышей, кому в глаз закапывали латанопрост, причем скорость накопления красителя у экспериментальных животных была в 3 раза выше, чем у контрольных [14]. Авторы объяснили этот эффект воздействием латанопроста на эндотелий лимфатических сосудов и усилением перистальтики лимфатических каналов цилиарной мышцы [15]. Данный путь оттока был назван увео-лимфатичеcким, поскольку краситель, введенный в переднюю камеру, определялся также в склере, хориоидее и орбите позади глаза.

Гипотензивная эффективность латанопроста

Уже первые исследования показали высокую гипотензивную эффективность латанопроста [16]. Снижение значений ВГД начиналось спустя 3—4 ч после инстилляции и достигало максимума через 8—12 ч, сохраняя уровень ниже исходного на 6—8 мм рт.ст. в течение полугода. Полагают, что величина снижения ВГД не зависит ни от степени дистрофии переднего отрезка глаза, ни от стадии глаукомы [17].

Гипотензивный эффект латанопроста возрастает, если препарат назначают дополнительно к β-блокаторам [18] или ингибиторам карбоангидразы [19].

Особого внимания заслуживает возможность длительного применения латанопроста. В исследовании А. Alm (2004) было показано, что к концу 5-го года лечения уровень ВГД был снижен до 17,8 мм рт.ст. по сравнению с исходным 23,8 мм рт.ст., причем снижение значения ВГД на 6,6 мм рт.ст. отмечено уже в 1-й месяц терапии и оставалось на постоянном уровне в течение всего периода наблюдения [20]. Снижение значения ВГД на 30% от исходного и стабилизация морфометрических показателей диска зрительного нерва (ДЗН) при длительном лечении глаукомы [21], в том числе при сочетании глаукомы с миопией [22], были отмечены отечественными авторами.

Сравнение латанопроста с другими АП

При сравнении латанопроста по относительной эффективности с другими АП результаты, как правило, похожи [23]. Например, в японском проспективном рандомизированном исследовании, сравнивающем снижение уровня ВГД у больных глаукомой с нормальным давлением, получавших латанопрост или тафлупрост, не обнаружили существенных различий в значениях ВГД между двумя группами [24]. Аналогичные результаты были получены другими авторами [25], в том числе с разной расовой принадлежностью [26]. Об этом также свидетельствуют данные недавнего метаанализа на основе 114 исследований [27]. Согласно другим авторам, более высокой гипотензивной активностью обладает биматопрост, что было замечено на 12-й неделе при сравнении трех АП: латанопроста, биматопроста и травопроста. При этом активность латанопроста была сопоставима с таковой у травопроста, однако латанопрост показал более благоприятную переносимость, вызывая гиперемию и дискомфорт в 2 раза реже [28]. В систематическом обзоре, основанном на результатах 32 рандомизированных клинических исследований, сделан аналогичный вывод [29]. Важно подчеркнуть, что латанопрост положительно зарекомендовал себя и при длительном использовании у больных с закрытоугольной глаукомой, что было показано в недавнем метаанализе, выполненном R. Chen [30].

Применение латанопроста у детей

Возможность использования латанопроста в лечении глаукомы у детей появилась после того, как препарат был официально разрешен для этой цели в 2010 г. Было установлено, что он эффективно снижает уровень ВГД при различных формах глаукомы у детей [31]. Тем не менее оставался открытым вопрос о безопасности такого лечения. В 2018 г. были опубликованы результаты проспективного трехлетнего когортного исследования, в котором приняли участие 175 участников из 29 офтальмологических центров 14 стран Европы и Южной Америки [32]. Результаты показали безопасный профиль применения латанопроста (исследовалась острота зрения, появление гиперемии глаза и макулярного отека, а также влияние препарата на диаметр роговицы) и подтвердили данные, полученные другими авторами, согласно которым латанопрост вызывает гиперемию конъюнктивы у детей не чаще, чем в 0,87% случаев [33].

Эффективность латанопроста в сохранении зрительных функций при глаукоме

Целью лечения глаукомы является сохранение зрительных функций в отдаленном периоде. Уже первые исследования по латанопросту показали, что у больных, получающих это лечение, происходит снижение прогрессирования заболевания, оцененное как методом cтандартной автоматизированной периметрии (САП), так и ОКТ [21]. Однако результаты первого плацебо контролируемого тройного слепого исследования латанопроста у больных с впервые выявленной глаукомой были опубликованы только в 2015 г. [34]. В течение 2 лет в 10 центрах Великобритании осуществляли мониторинг 516 пациентов с применением периметрии не менее 11 раз. В результате спустя 1 год наблюдения скорость прогрессирования глаукомы в группе плацебо была достоверно выше, чем в группе латанопроста.

В определенной степени дизайн UKGTS напоминал дизайн другого известного исследования по впервые выявленной глаукоме EMGT [35]: исходное значение ВГД в UKGTS было 19,9 мм рт.ст., а в EMGT — 20,6 мм рт.ст.; возраст обследуемых пациентов также одинаков (66 лет в UKGTS и 68 лет в EMGT). Важность обоих исследований состоит в том, что в них было прослежено «естественное» (т.е. без лечения) течение глаукомы (в UKGTS — в качестве контрольной группы). Если сравнить результаты наблюдения в этих двух исследованиях за один и тот же период (24 мес), то прогрессирование оказалось несколько более высоким в UKGTS, причем как в группе больных, получавших лечение (20% в UKGTS и 11% в EMGT), так и без лечения (34% в UKGTS и 25% в EMGT соответственно). Количество случаев с прогрессированием на фоне лечения было снижено на 41% в UKGTS по сравнению с 58% в EMGT.

Безопасность и переносимость латанопроста

АП могут вызывать побочные эффекты со стороны органа зрения, которые чаще всего включают гиперемию конъюнктивы, ощущение инородного тела и резь при закапывании, обострение герпесвирусной инфекции, атрофию периорбитальной клетчатки, пигментацию радужки, гипертрихоз, окологлазную пигментацию кожи, проблемы на поверхности глаз и раздражение [4]. Латанопрост, как и все АП, может постепенно изменять цвет глаз, повышая количество коричневого пигмента в радужке за счет увеличения числа меланосом (пигментных гранул) в меланоцитах стромы радужки. Обычно коричневая пигментация, располагающаяся вокруг зрачка, распространяется по направлению к периферии радужки пораженного глаза, однако возможно сплошное коричневое окрашивание радужки или только ее участков. Изменение цвета радужки происходит медленно и может быть незаметным в течение нескольких месяцев или лет [36]. В клинических испытаниях коричневое окрашивание радужки не прогрессировало после отмены терапии, однако оно может стать необратимым. Влияние на меланоциты и/или отложение пигментных гранул в других участках глаза при длительном использовании на настоящий момент неизвестно. Наблюдая за пациентами в течение 5 лет, A. Alm заметил, что пигментация радужки повышалась у трети из них, причем — в первые 36 мес лечения, а затем постепенно снижалась [20].

Латанопрост может вызывать потемнение кожи век, а также постепенно изменять ресницы: увеличение их длины, толщины и пигментации, а также нарушение направления их роста (эти изменения могут быть необратимыми). Влияние латанопроста на эндотелий роговицы при длительном применении изучено недостаточно. Значимых отличий в безопасности или эффективности латанопроста у пациентов молодого и пожилого возраста не выявлено.

Одним из наиболее тяжелых осложнений терапии считается развитие кистозного макулярного отека, которому наиболее подвержены пациенты с артифакией вследствие нарушения гемато-офтальмического барьера [37]. Следует, однако, подчеркнуть, что в результате метаанализа, проведенного недавно D. Hernstadt (было проанализировано 412 публикаций на данную тему и отобрано 13 из них с наиболее качественным статистическим анализом), авторы заключили, что АП не повышают риск макулярного отека после ФЭК [38]. Некоторые авторы тем не менее допускают опасность развития макулярного отека на фоне лечения АП, что связывают не с самим действующим веществом, а с наличием консерванта — бензалкония хлорида (БХ). Однако увеличение толщины сетчатки в макуле, по данным некоторых авторов, было более выраженным на фоне лечения биматопростом, чем латанопростом, хотя концентрация БХ выше в последнем: Xalatan 0,005%, БХ: 0,2 mg/mL; Lumigan 0,03%, БХ: 0,05 mg/mL) [39]. Кроме того, в недавнем исследовании с применением нового метода — ОКТ-ангиографии — было обнаружено, что уже через 1 нед после начала закапывания тафлупроста или его фиксированной комбинации с тимололом (препаратов, не содержащих БХ) происходило достоверное увеличение толщины внутренних слоев сетчатки [40] и снижение кровотока в перипапиллярной сетчатке по сравнению с аналогичными показателями в группе плацебо [41]. Таким образом, вопрос о влиянии АП на толщину сетчатки и микроциркуляцию в ней заслуживает более детальных исследований.

Если сравнивать латанопрост и тафлупрост по переносимости, то частота возникновения побочных эффектов, включая гиперемию конъюнктивы, раздражение глаз, боль в глазах и ощущение инородного тела, была выше в группе тафлупроста, чем в группе латанопроста [42]. Эти данные свидетельствуют о том, что непереносимость АП не может быть объяснена наличием в них БХ. Действительно, в исследовании, сравнивающем препараты без консервантов латанопроста и биматопроста, было выявлено, что показатели гиперемии были значительно ниже для латанопроста, чем для биматопроста [43]. Систематический обзор, проведенный L. Lin и соавт. [44], сравнивал переносимость биматопроста, латанопроста, тафлупроста и травопроста при монотерапии для снижения уровня ВГД и показал, что биматопрост обладает самым высоким риском развития гиперемии, а латанопрост — самым низким. Здесь следует подчеркнуть, что латанопрост без консервантов обладает такой же эффективностью, как и латанопрост с содержанием БХ, но его местная переносимость выше [45].

Имеются единичные случаи развития системных побочных эффектов, таких как одышка, обострение астмы, боли в груди и в мышцах спины [4]. Исторически латанопрост имел хорошие показатели безопасности по сравнению с другими аналогами простагландина [46].

Фиксированная комбинация латанопроста с тимололом

Согласно рекомендациям Европейского глаукомного общества, монотерапию аналогами простагландина необходимо рассматривать в качестве терапии первой линии при лечении глаукомы и офтальмогипертензии [4]. Однако добавление второго, альтернативного класса лекарственных препаратов, как правило, очень эффективно и превосходит монотерапию отдельными лекарственными препаратами. Это обусловливает эффективность применения фиксированных комбинаций (ФК). Согласно данным литературы, включая системный анализ, ФК латанопроста — тимолола показала более высокую эффективность, чем монотерапия латанопростом [47—49]. Это утверждение верно и в отношении ФК всех АП с тимололом [50]. Важно, что применение ФК, кроме того, уменьшает суточные колебания уровня ВГД, чем при применении латанопроста или тимолола по отдельности [51], а также число случаев возникновения гиперемии конъюнктивы при сравнении с ФК других АП [52]. По данным J.-W. Cheng и соавторов, ФК латанопрост — тимолол и травопрост — тимолол являются самыми сильными комбинированными препаратами с фиксированной дозой [53].

Применение ФК латанопроста с тимололом повышает приверженность больных лечению: 80% пациентов c глаукомой нормального давления сообщили, что они предпочитают использовать комбинированные глазные капли [54].

24-часовой контроль значения ВГД и глазное перфузионное давление

Прямое сравнительное исследование АП не выявило значительной разницы в 24-часовой эффективности между режимами лечения. Согласно недавнему метаанализу, АП могут стабильно снижать суточный (и ночной) уровень ВГД [55].

Следует, однако, помнить, что в развитии глаукомы важную роль играет низкое глазное перфузионное давление (ГПД), и оно может оставаться на низком уровне, даже если значения ВГД в пределах нормы. Было обнаружено, что монотерапия латанопростом значительно увеличивает среднесуточное диастолическое ГПД [56]. C.J.-L. Liu и соавт. (2002) обнаружили, что латанопрост существенно повышает пульсационный глазной кровоток при нормотензивной глаукоме [57]. Согласно 6-месячному исследованию, сравнивающему влияние латанопроста, биматопроста и травопроста на глазное кровообращение, все три препарата значительно повышали ГПД за счет снижения офтальмотонуса, но только латанопрост и травопрост оказывали положительное влияние на глазную гемодинамику [58]. Сходные результаты были получены в перекрестном исследовании, сравнивавшем латанопрост и биматопрост [59].

Приверженность больных лечению латанопростом

Отсутствие приверженности больных к использованию того или иного местного гипотензивного препарата создает одну из наибольших проблем в лечении глаукомы. Несоблюдение режима обычно находится на уровне 30—70% [4]. Переход на другой вид лечения из-за побочных эффектов имеет экономические последствия. На основе данных исследования приверженности и постоянства в лечении глаукомы G. Schwartz и соавт. [60] создали модель, в которой оценивали относительную стоимость лечения из-за смены препарата ввиду развития гиперемии у пациентов с глаукомой, которым изначально назначали монотерапию латанопростом, биматопростом или травопростом. Примечательно, что расходы на смену препарата ввиду гиперемии были ниже при применении латанопроста по сравнению с другими АП. Применение ФК латанопроста-тимолола обеспечивает хорошую или улучшенную приверженность и постоянство в сравнении с другими АП и их ФК [61].

Качество жизни

Оценка качества жизни является очень важной при лечении глаукомы и тесно связана с сохранением зрительных функций. Определение скорости прогрессирования заболевания методом периметрии считается новым стандартом лечения [4] и позволяет осуществлять персонализированный подход [62]. В соответствии с Европейскими рекомендациями для достижения целевого уровня ВГД важно учитывать качество жизни больных, и для определения «верхнего» предела уровня ВГД необходимо учитывать скоростью прогрессирования заболевания, которая должна быть достаточно медленной, чтобы поддерживать это качество на всем протяжении ожидаемой продолжительности жизни пациента [4]. Согласно опросу 117 больных глаукомой, получавших в течение длительного времени различные АП, оцененное ими самими качество их жизни зависело от вида препарата: были получены одинаковые показатели для латанопроста и травопроста, и они оба превосходили биматопрост [63].

Нейропротекторные свойства латанопроста

Исследования, выполненные R. Yamagishi на культуре изолированных ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) мышей, показали, что все аналоги простагландинов обладают прямым нейропротекторным свойством, повышая выживаемость нейронов в условиях гипоксии, причем это действие не было связано с гипотензивными свойствами препаратов [64]. А. Kanamori и соавт.(2009) на культуре ГКС выявили прямое нейропротекторное действие латанопроста за счет блокады поступления ионов кальция внутрь нейронов и ингибирования действия каспазы 3, что было также подтверждено на лабораторных животных при аксотомии [65].

Точный механизм нейропротекторного действия латанопроста оставался, однако, непонятным. Некоторые исследователи полагали, что в случаях ишемии это обусловлено подавлением активности циклооксигеназы (COX-2) [66]. Было также установлено, что латанопрост стимулирует выработку эндогенных простагландинов PGE2, которые, в свою очередь, защищают нейроны от эксайтотоксического поражения [67], в частности — от проникновения в них ионов кальция, и это действие носит дозозависимый характер [68]. В работе H. Kudo в 2007 г. было продемонстрировано прямое нейропротекторное действие латанопроста при его интравитреальном введении, причем в качестве модели поражения ГКС применялся как NMDA-индуцированный механизм, так и пересечение зрительного нерва. Важно, что повышение выживаемости ГКС в условиях ишемии было получено уже при небольшой дозе вводимого внутрь стекловидного тела латанопроста (30 пмоль) [69]. Следует иметь в виду, что при закапывании препарата в глаз концентрация лекарства внутри стекловидного тела в два раза превышает ту, что необходима для обеспечения выживания ГКС.

Тем не менее долгое время оставалось неясным, как именно реализуются нейропротекторные свойства латанопроста, учитывая, что рецепторы FP в сетчатке имеют диффузное расположение и их возбуждение менее выражено по сравнению с передним сегментом глаза. Было высказано предположение, что эти нейропротекторные свойства реализуются не через FP-рецепторы, а через особый белок — полипептид 2В1 (OATP2B1), и действие это направлено на активацию белка Klotho [70]. Известно, что этот белок играет ключевую роль при нейродегенеративных процессах в головном мозге (ген Klotho был открыт в 1997 г. и назван в честь греческой богини судьбы Клото, «прядущей» нить жизни). Количество Klotho в организме снижается с возрастом. Повышенная экспрессия увеличивает продолжительность жизни, а пониженная вызывает ускоренное старение, что было показано в эксперименте на мышах.

В головном мозге Klotho играет ключевую роль в борьбе с нейродегенерацией. В ЦНС он действует на гомеостаз кальциевого обмена, на гены, отвечающие за работу NMDA-рецепторов, регулирует окислительный стресс, способен вызывать регенерацию и может быть использован как биомаркер рассеянного склероза. В сетчатке наиболее высокая активность Klotho отмечается именно в ГКС. В процессе нейродегенерации происходит существенное нарушение кальциевого гомеостаза, что приводит к активации протеазы под названием кальпаин, имеющей ключевое значение при аксональной дегенерации.

При этом Klotho играет защитную роль, подавляя активность кальпаина. В эксперименте на крысах К. Yamamoto и соавторы недавно продемонстрировали, что латанопрост активирует белок Klotho, подавляя экспрессию кальпаина после аксотомии, что приводит к сохранению ГКС [71]. Кроме того, было замечено, что описанный эффект зависит от активации латанопростом не FP-рецепторов, а упомянутого выше анионного транспортера полипептида 2B 1, который также называют «простагландиновым транспортером в тканях глаза». Ингибитор Klotho усиливает гибель ГКС при аксотомии. Именно таким образом объясняется в настоящее время прямое нейропротекторное действие латанопроста.

Нейропротекторное действие ФК латанопроста с тимололом реализуется, кроме того, через антиоксидантные свойства препарата. Было показано, что ФК латанопроста с тимололом обладает в 4 раза более высокой антиоксидантной способностью, чем ФК травопроста с тимололом, и в 2 раза превосходя таковую у ФК биматопроста с тимололом [72]. В работе S. Fuma было показано, что ФК латанопроста с тимололом обладает более высокой антиоксидантной активностью, чем отдельные составляющие этой ФК, приводя, таким образом, к большей выживаемости ГКС [73].

Перспективы

По прогнозам авторов, в ближайшие 5 лет латанопрост продолжит занимать лидирующие позиции в лечении глаукомы благодаря своей эффективности и хорошей местной и системной переносимости. Несмотря на появление в ближайшем будущем новых антиглаукомных препаратов (ингибиторов ро-киназы, селективных агонистов аденозина или актин-деполимеризующих препаратов), пока нет данных о том, что они будут превосходить по своей эффективности и безопасности латанопрост. В настоящее время ведутся испытания новых фиксированных комбинаций с латанопростом. Новый препарат «Латанопрост плюс» (латанопростина бунод 0,024%), который уже стал доступным, высвобождает молекулу оксида азота, которая, как считается, увеличивает отток ВГЖ через трабекулярную сеть и шлеммов канал.

В ближайшие годы, несомненно, появятся новые пути введения или новые составы, которые будут иметь более удобную дозу и обеспечивать более высокое качество жизни для пациентов с глаукомой. В настоящее время ведутся испытания или разработки новых систем устойчивой доставки препаратов для аналогов простагландина, содержащие лекарственные вещества, которые будут медленно высвобождаться на протяжении нескольких месяцев. Они включают в себя обтураторы слезных точек, сводообразные кольца и имплантаты для передней камеры. Вполне вероятно, что некоторые из этих устройств будут утверждены в течение следующих нескольких лет для лечения глаукомы.

Заключение

Баланс между эффективностью того или иного препарата, его переносимостью и безопасностью, обеспечивающих приверженность больных длительному лечению и сохранение ими качества жизни, составляет основной принцип терапии глаукомы.

Из всех доступных в настоящее время АП латанопрост имеет наиболее благоприятный баланс между эффективностью и безопасностью. Кроме того, имеются данные о нейропротекторных свойствах препарата, а также клинические наблюдения за сохранением зрительных функций при его долгосрочном использовании. В последнее время диапазон показаний для назначения латанопроста расширился и включает лечение глаукомы у детей.

Таким образом, латанопрост может быть рекомендован как препарат выбора в лечении больных глаукомой.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail