Аллогенная трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является наиболее эффективным средством лечения гематологических злокачественных новообразований [1]. Расширение показаний к проведению алло-ТГСК привело к увеличению случаев возникновения реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — основного осложнения алло-ТГСК, влияющего на продолжительность и качество жизни пациента [2, 3].
После алло-ТГСК различные глазные заболевания выявляют у 30—60% пациентов, при хронической РТПХ — у 50—90% пациентов. Среди данных осложнений наиболее частым является поражение глазной поверхности и век [4]. Патогенетические особенности повреждения век и ассоциированного с этим синдромом сухого глаза при хронической РТПХ обусловлены представлением антигенов реципиента на CD4 и CD8 Т-клетках донора и проявляются различной степенью воспаления, апоптозом и фиброзом конъюнктивы, век и слезных желез [5, 6].
Согласно критериям Национального института здоровья, к отличительным проявлениям хронической РТПХ относят рубцовый конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, сливные зоны точечной кератопатии [7].
По данным ряда исследователей, после алло-ТГСК часто развиваются поражение краев век (иррегулярность края века, сосудистый застой, смещение кпереди или кзади перехода кожно-слизистой зоны в интермаргинальном пространстве), деструкция протокового эпителия, обструкция протока и устья мейбомиевых желез, фиброз средних и малых протоков и области вокруг устья мейбомиевых желез, снижение ацинарной плотности, уменьшение среднего диаметра ацинуса, атрофия мейбомиевых желез [8, 9]. Развитию перигландулярного воспаления и фиброза способствует старение организма [10—12].
Изменения в системе глазной поверхности при хронической РТПХ часто необратимы и при возникновении осложнений могут привести к тяжелым последствиям. Раннее выявление поражения может предотвратить прогрессирование течения сухого кератоконъюнктивита [13—16].
Основной целью лечения глазных проявлений после алло-ТГСК при хронической РТПХ является устранение воспалительного процесса с учетом общего состояния пациента [17, 18]. По данным современной литературы, лечение глазных проявлений после алло-ТГСК и хронической РТПХ основано на эмпирических знаниях и имеет низкий уровень доказательности [19].
Приводим клинический случай комплексного обследования и результатов лечения хронического заднего блефарита пациента с хронической РТПХ, развившейся после алло-ТГСК.
Пациент Р. 1968 года рождения обратился в ФГБНУ «НИИ ГБ» 20.05.18 с жалобами на покраснение и отек век, светобоязнь, ощущение «инородного тела» и жжение в глазах, отсутствие эффекта от проводимого лечения (рис. 1). Из анамнеза: пациент страдает хроническим миелолейкозом (хроническая фаза) перенес алло-ТГСК и находится под наблюдением гематолога. Базисная терапия на момент обследования включала прием системных противоопухолевых и иммуносупрессивных препаратов (иматиниба мезилата, преднизолона ацетата, микофенолата мофетила).
Помимо стандартного офтальмологического обследования (визометрии, биомикроскопии, офтальмоскопии), пациенту была проведена комплексная функциональная и инструментальная диагностика морфофункционального состояния глазной поверхности и век: измерение ширины глазной щели, тест Ширмера I, проба Норна, тест с витальными красителями флюоресцеином (Fluo Strips, Contacare Ophthalmics and Diagnostics, Индия) и лиссаминовым зеленым (Lissamine Green, Contacare Ophthalmics and Diagnostics, Индия), компрессионная проба, определение числа функционирующих мейбомиевых желез, лазерная допплеровская флоуметрия век (ЛДФ), лазерная сканирующая конфокальная микроскопия век, тиаскопия, анкетирование «Standard Patient Evaluation of Eye Dryness» («SPEED») [20, 21].
Лабораторная диагностика включала микробиологическое исследование отделяемого конъюнктивальной полости.
По данным анамнеза и клинико-инструментального обследования пациенту был поставлен диагноз: хронический задний блефарит, сухой кератоконъюнктивит (эпителиальная дистрофия роговицы I степени), гиполакримия III степени обоих глаз. У пациента отмечалось отсутствие клинического ответа на ранее проводимую локальную терапию (слезозаменители на основе гидроксипропилгуара и гиалуроновой кислоты и гели по уходу за веками на основе гиалуроновой кислоты и полоксамера 188).
Учитывая особенности течения основного заболевания и результаты офтальмологического обследования, пациенту было назначено зондирование мейбомиевых желез [22].
Процедуру проводили под местной анестезией проксиметакаином. При биомикроскопии стерильный тонкий зонд диаметром 250 мкм вводили перпендикулярно краю века в устье мейбомиевых желез — сначала на 2, затем 4 и 6 мм последовательно на верхнем и нижнем веках с двух сторон. После проведения процедуры инстиллировали дезинфицирующее средство (рис. 2).
Мониторинг результатов осуществляли через 1 нед и 1 мес после лечения.
На момент первичного осмотра клиническая картина была представлена выраженным отеком и гиперемией краев век, светобоязнью, иррегулярностью заднего края века, наличием дилятированных сосудов на межреберном крае, сужением ширины глазной щели до 2 мм с двух сторон. При проведении функциональных тестов у пациента выявили снижение суммарной слезопродукции до 1 мм, дестабилизацию слезной пленки (проба Норна 3 с), снижение числа функционирующих мейбомиевых желез до 2. При проведении теста с витальными красителями была зафиксирована эпителиопатия роговицы и конъюнктивы (100 точек). Отсутствовало выделение секрета из устьев мейбомиевых желез при компрессионной пробе, что свидетельствовало об обструкции протоков более 2/3 мейбомиевых желез.
Методом тиаскопии до лечения выявлены преобладание зоны неопределенности в липидном слое слезной пленки и неравномерность его распределения. С помощью конфокальной микроскопии были объективно подтверждены признаки поражения век: обструкция устьев мейбомиевых желез, наличие воспалительных клеток и клеток Лангерганса в пальпебральной конъюнктиве, интерстиции, стенках ацинусов мейбомиевых желез, а также выраженные атрофические изменения и обширный фиброз самих желез (рис. 3, а).
Методом ЛДФ в веках было установлено умеренное нарушение кровообращения смешанной формы — артериовенозная гиперемия (застойно-гиперемическая форма).
По всей вероятности, данное изменение кровотока было связано с переходом от артериальной гиперемии к застою в очаге воспаления. При застойно-гиперемической форме рост притока сопровождается снижением оттока крови по венулам, а в амплитудно-частотном спектре увеличиваются значения сердечных и дыхательных ритмов, но снижается отношение их амплитуд. Остальные показатели ЛДФ имеют промежуточный характер между артериальной гиперемией и венозным застоем. Выраженный отек обоих век был причиной снижения активности фазных осцилляций лимфотока (рис. 4, а). Результаты клинико-функционального и инструментального обследования пациента до лечения представлены в табл. 1—3.
Примечание. ЧФМЖ — число функционирующих мейбомиевых желез.
Примечание. Прочерк — показатель не определяется.
Через 1 нед после интрадуктального зондирования пациент отмечал субъективное улучшение: уменьшение гиперемии и отека краев век, ощущения жжения и светобоязни, увеличение глазной щели. Результаты клинического обследования продемонстрировали: расширение глазной щели до 6 мм с двух сторон, сохранение утолщения межреберного края с наличием сосудистого застоя, повышение числа функционирующих мейбомиевых желез (до 8), увеличение слезопродукции (до 4 мм) и времени разрыва слезной пленки (до 5 с), снижение степени эпителиопатии роговицы и конъюнктивы (менее 32 точек) (рис. 5).
По данным инструментальных методов отмечены уменьшение площади зон с минимальной толщиной липидного слоя слезной пленки и увеличение толщины липидного слоя слезной пленки в диапазонах 0,13—0,27 и 0,27—0,5 мкм. Появилась тенденция к более равномерному распределению липидов (по результатам тиаскопии). О снижении воспалительной активности глазной поверхности свидетельствовало уменьшение количества воспалительных клеток и клеток Лангерганса. Зафиксированы сужение диаметра устьев, увеличение ацинарной площади и приближение размеров ацинусов мейбомиевых желез к нормальным значениям.
Возрастание активности эндотелиальных, нейрогенных и миогенных осцилляций кровотока свидетельствовало об улучшении микроциркуляторного состояния век. В амплитудно-частотном спектре лимфотока верхнего века уже наблюдали обычную фазную активность (см. рис. 4, б). Результаты клинико-функционального и инструментального обследования пациента через 1 нед после лечения представлены в табл. 1—3.
Через 1 мес после проведенной процедуры у пациента исчезли светобоязнь и жжение в глазах. При объективном обследовании установлены увеличение ширины глазной щели до 9 мм с двух сторон, незначительная гиперемия и отек краев век, сохранение утолщения краев век с уменьшением числа дилятированных сосудов, увеличение времени разрыва слезной пленки и дальнейший рост числа функционирующих мейбомиевых желез (до 12).
Достигнутые результаты были подтверждены тиаскопическим исследованием: уменьшилась зона неопределенности и увеличилась толщина липидного слоя слезной пленки в диапазоне 0,27—0,5 мкм с более равномерным распределением липидов.
Нормализация состояния век характеризовалась значительным уменьшением обструкции и диаметра устьев, зон атрофии мейбомиевых желез и фиброза вокруг них, дальнейшим ростом ацинарной площади и приближением диаметра ацинусов к нормальным значениям по данным лазерной конфокальной микроскопии (см. рис. 3, б).
При проведении ЛДФ кровотока нарушений микроциркуляции не выявили. Анализ амплитудно-частотного спектра лимфотока показал увеличение активности фазных осцилляций в верхнем веке, а в нижнем веке — тенденцию к обычной фазной активности (см. рис. 4, в). Результаты клинико-функционального и инструментального обследования пациента через мес после лечения представлены в табл. 1—3.
Таким образом, достигнутый положительный клинический результат был обусловлен улучшением морфофункционального состояния век после проведенного лечения.
Заключение
Лечение пациентов, перенесших алло-ТГСК, особенно осложненную РТПХ, является сложной медико-социальной проблемой. Это связано с повышенным риском у этих пациентов патологии системы глазной поверхности. Механизм поражения мейбомиевых желез у пациентов этой категории заключается в воздействии лимфоцитов и/или макрофагов донора на эпителий мейбомиевых желез реципиента (устья, протоки, ацинусы), приводящем к образованию вторичной фибротической окклюзии и адгезии различных структур мейбомиевых желез. Развитие фиброза мейбомиевых желез усугубляется на фоне воспалительного процесса при взаимодействии воспалительных клеток и фибробластов с их последующей активацией, что приводит к чрезмерному накоплению внеклеточного матрикса вокруг мейбомиевых желез. Это является отличительным признаком поражения мейбомиевых желез при хронической РТПХ по сравнению с дисфункцией мейбомиевых желез другой этиологии и может служить объяснением развития резистентности к проведению локальной медикаментозной терапии. Малоинвазивное вмешательство — зондирование мейбомиевых желез — было в данном случае методом выбора у пациента с РТПХ. Нормализация оттока секрета мейбомиевых желез после проведения лечебной процедуры стала предпосылкой улучшения количественного и качественного состава липидного слоя слезной пленки и фактором, способствующим уменьшению воспаления, что нашло отражение в клинико-функциональных результатах.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.