Все больше исследователей, изучающих терапевтическую эффективность и безопасность медикаментозного лечения глаукомы, приходят к выводу, что заболевание, диагностированное в возрасте 58—65 лет, выявляется, как правило, на развитой и далекозашедшей стадии, а уровень офтальмотонуса у пациентов значительно превышает нормативные показатели и находится в «коридоре» от 25 до 30 мм рт.ст. Очевидно, что в такой клинической ситуации монотерапия на старте лечения не приводит к достижению давления цели [1—7]. Такое положение свидетельствует об объективных трудностях, связанных как с диагностикой [8, 9], так и с лечением данного заболевания [10, 11].

На эффективность гипотензивной терапии существенно, а порой принципиально влияет приверженность пациентов к лечению [12, 13]. Известно, что по меньшей мере в 37,5% случаев отказ от лечения был связан с переносимостью медикаментозной терапии [14] и возможными местными побочными эффектами, оказываемыми на глазную поверхность препаратами местного гипотензивного действия. Бесконсервантные формы препаратов оказывают меньшее детергентное действие на глазную поверхность [15—17], что в свою очередь не только снижает частоту и выраженность нежелательных побочных эффектов, но и минимизирует необходимость инстилляций слезозаместительных препаратов, а соответственно приводит к снижению затрат пациента на лечение [12].

С учетом увеличения стоимости лечения [18] и низкой эффективности монотерапии на старте лечения продвинутых стадий глаукомы [10, 11] была сформулирована цель нашего исследования — оценить гипотензивную эффективность фиксированной комбинации биматопроста (0,03%) с тимололом (0,5%) и ее влияние на глазную поверхность у пациентов с впервые выявленной глаукомой в развитой стадии.

Материал и методы

Работа выполнена в период с февраля по ноябрь 2018 г. на базе МБУЗ «Городская клиническая больница № 2», Поликлиника № 1, городской глаукомный кабинет Челябинска. Дизайн исследования: аналитическое наблюдательное исследование случай—контроль. В соответствии с критериями включения и невключения участниками исследования стали 46 пациентов (76 глаз) с впервые выявленной первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) (группа наблюдения) и здоровые люди (контрольная группа). Во всех случаях диагноз был установлен в соответствии с системой дифференциальной диагностики заболеваний и подтвержден специальными методами исследования. В итоговый протокол вошли данные наблюдений: на момент включения в исследование всем пациентам проведена визометрия, тонометрия IСare (Tiolat, Финляндия), эластотонометрия тонометрами Маклакова (грузом 5, 10 и 15 г), компьютерная периметрия (КП) (Octopus-600, Haag-streit diagnostics, Швейцария), оптическая когерентная томография (ОКТ) макулярной зоны и диска зрительного нерва, пахиметрия (Spectralis OCT, «Heidelberg Engineering», Германия).

Также на старте исследования и через 1 мес препаратом «Ганфорт» (Аллерган, США) исследовали состояние глазной поверхности: тест Норна, проба Ширмера, витальное окрашивание лиссаминовым зеленым и опрос по опроснику OSDI.

Критерии включения: регион проживания — Челябинск; пациенты с впервые выявленной ПОУГ, на развитой стадии заболевания и уровень внутриглазного давления (ВГД) выше среднестатистической нормы, возраст на момент включения в исследование — от 45 до 89 лет (средний, пожилой и старческий возраст, по классификации Всемирной рганизации здравоохранения от 2012 г., www.who.int/ru); клиническая рефракция в диапазоне ±3,0 дптр и астигматизм ±1,5 дптр; показатель толщины роговицы в центральной зоне (ЦТР) — любой без ограничений.

Критерии невключения: любая другая форма глаукомы, кроме указанной выше; помутнения оптических сред, препятствующие выполнению периметрических исследований с помощью стандартной автоматической периметрии (САП); другие заболевания сетчатки (возрастная макулодистрофия — любая форма, состояния после окклюзий, диабетическая ретинопатия и ее осложнения, как это принято согласно методу проведения клинических исследований (https://clinicaltrials.gov); оперативное офтальмологическое лечение в анамнезе, травмы и заболевания органа зрения и его придаточного аппарата; сахарный диабет, а также другие общие заболевания, требующие гормональной терапии.

Среди обследованных пациентов было 32 (69%) женщины и 14 (31%) мужчин. Средний возраст всех пациентов на момент включения в исследование составил 73,6±6,3; 73,2 (68,7; 79,4); года; у мужчин — 74,5±7,9; 75,7 (69,7; 81,5) года; у женщин — 73,7±5,7; 72,6 (69,0; 78,6) года (W=46,5, p=0,54). Развитая стадия ПОУГ была установлена на 46 (60%) глазах, возраст 74,0±5,9; 73,2 (70,6; 79,8) года — основная группа. В группу контроля вошли здоровые люди, не получающие никакого местного лечения, — 30 (40%) глаз, в возрасте 72,9±7,2; 73,8 (67,9;78,6) года (W=73, p=0,41). Уровень ВГД на момент включения в исследование отличался по группам (см. таблицу) и при этом максимальный, минимальный и средний уровень офтальмотонуса, как показано в нашем предыдущем исследовании, значительно отличались между собой [10, 11], для анализа использовался средний уровень ВГД. На момент верификации диагноза статистически значимо были больше уровни офтальмотонуса в группе наблюдения. Эластоподъем, характеризующий биомеханические свойства фиброзной оболочки глаза [19—21], в обеих группах находился в пределах средних значений (см. таблицу), что свидетельствует о средних характеристиках упругих свойств фиброзной оболочки глаза в обеих группах.

Примечание. При межгрупповом сравнении до назначения гипотензивной терапии p<0,05 по всем наблюдениям, кроме эластоподъема; при сравнении уровня ВГД во время лечения р>0,05, по всем наблюдениям.

Методы статистического анализа

Обработку полученных данных проводили с помощью R Core Team (2016). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL https://VVV.R-project.org/. Приводимые параметры, имеющие нормальное распределение (нормальность распределения проверяли с помощью теста Шапиро-Уилка, гомогенность дисперсии — с помощью теста Бартлетта), представлены в формате М±σ, где М — среднее значение, σ — стандартное отклонение среднего значения. Параметры, имеющие распределение, отличное от нормального, представлены в формате Me (Q25%; Q75%), где Мe — медиана, Q25% и Q75% — квартили. При нормальном распределении параметров для сравнения двух независимых групп или повторных внутригрупповых изменений использовали t-критерий Стьюдента. При отличном от нормального распределения параметров при сравнении нескольких выборок использовали критерий Уилкоксона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным меньше 0,05, при необходимости применяли поправку на множественные сравнения Бенферрони.

Результаты

На фоне применения фиксированной комбинации биматопроста и тимолола, Ганфорт (Аллерган, США), произошло снижение офтальмотонуса (Ро Icare) на 7,9 (37,7%) и 6,1 (29,1%) мм рт.ст. (V=271, p=5,496e—05; V=239, p=0,002214) через 2 и 4 нед лечения соответственно (рис. 1). Однако стоит отметить разницу в снижении офтальмотонуса, зафиксированную разными грузами. Максимальное снижение выявлено тонометром массой 5 г, 22,2 и 24,7% (V=246, p=0,0001102; V=274.5, p=3,505e—05) через 2 и 4 нед соответственно, тонометром массой 10 г, 19,2 и 19,1% (V=274, p=3,73e—05; V=272, p=4,83e—05), а тонометром 15 г — 14,4 и 16,6% (V=256.5, p=0,0003296; V=228, p=9,823e—05). Вероятно, это можно объяснить разницей воздействия на фиброзную оболочку глаза: так, датчик тонометра Icare массой 26,5 мг настолько мал, что практически не изменяет форму роговицы, в отличие от тонометров Маклакова, которые по мере увеличения массы груза приводят к большей деформации роговицы, особенно ее периферической части, что описано М.М. Красновым при конвекс-тонометрии еще в 1981 г. [22, 23].

Изменения состояния глазной поверхности за 1 мес наблюдения, по данным пробы Норна, теста Ширмера, витального окрашивания лиссаминовым зеленым и опросника OSDI, отражены на рис. 2.

На старте исследования и через 1 мес применения фиксированной комбинации биматопроста и тимолола, Ганфорт (Аллерган, США), показатели состояния глазной поверхности в группе наблюдения и группе контроля были сопоставимы (р>0,05).

За 4 нед применения фиксированной комбинации биматопроста и тимолола, Ганфорт (Аллерган, США), статистически значимых изменений глазной поверхности, по данным пробы Норна, теста Ширмера, витального окрашивания лиссаминовым зеленым и опросника OSDI не произошло. Однако стоит отметить некоторое улучшение состояния глазной поверхности у пациентов в группе наблюдения, которое не достигло статистической значимости по данным теста Норна, пробы Ширмера, витального окрашивания и опросника OSDI (р>0,05) (см. рис. 1).

Обсуждение

По-прежнему единственным доказанным способом сохранения зрения при ПОУГ остается снижение уровня ВГД [7, 24]. При этом общепризнано, что для стартовой гипотензивной терапии используется монотерапия [25], однако зачастую уже в начале лечения некоторым пациентам, особенно на продвинутых стадиях, требуется второй агент для достижения давления цели [26]. Препараты с фиксированной комбинацией предпочтительнее по нескольким причинам. Во-первых, не происходит вымывания, как при последовательном применении двух и более лекарственных препаратов, и это приводит к увеличению адгезии за счет уменьшения количества капель [27]. Во-вторых, такое лечение позволяет увеличить комплаенс [28]. В-третьих, применение фиксированных комбинаций является актуальным для пациентов с синдромом сухого глаза, который может усугубляться при увеличении консервантной нагрузки [13, 29]. Применение бесконсервантных форм гипотензивных препаратов не только улучшает состояние глазной поверхности [30], но и снижает финансовые затраты пациента, как показано в предыдущем нашем исследовании [12].

Фиксированная комбинация биматопрост/тимолол, по данным метаанализа 20 клинических исследований, показала большую эффективность по сравнению с фиксированными комбинациями травопроста и латанопроста с тимололом и монотерапией биматопростом [31]. Большую эффективность стартового лечения, фиксированной бесконсервантной терапии биматопрост/тимолол, а также большую эффективность при переводе с предшествующей терапии, содержащей консерванты, вероятно, можно объяснить эффектом удаления бензалкония хлорида и оптимизацией эффективности фиксированной комбинации биматопрост/тимолол [32].

Заключение

Назначение фиксированной комбинации биматопроста и тимолола, Ганфорт (Аллерган, США), на старте лечения привело к снижению офтальмотонуса на 7,9 (37,7%) и 6,1 (29,1%) мм рт.ст. (Ро Icare; V=271, p=5,496e—05). Применение фиксированной комбинации биматопроста и тимолола при хорошей гипотензивной эффективности не повлекло за собой статистически значимых изменений глазной поверхности. Следует отметить некоторое улучшение объективных и субъективных показателей, непосредственно связанных с использованием препарата «Ганфорт», у пациентов в группе наблюдения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Д.Д., А.К., А.Ц.

Сбор и обработка материала: Д.Д., А. К., А. Ц.

Статистическая обработка: Д.Д.

Написание текста: Д.Д., А. К., А. Ц.

Редактирование: Д.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.