Этиология, локализация, клиническая симптоматика увеитов весьма разнообразны. Выделяют две группы: инфекционные и неинфекционные увеиты. Инфекционные связаны с размножением патогенов во внутренних оболочках глаза. Генез неинфекционных увеитов неясен, полагают, что среди них преобладают аутоиммунные заболевания.

Инфекционные увеиты. Учитывая разнообразие офтальмотропных возбудителей (бактерии, вирусы, простейшие, грибки), в статье обобщены литературные и собственные данные преимущественно о роли вирусных инфекций в этиопатогенезе инфекционных увеитов.

Вирусы герпеса человека (ВГЧ): вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типа (ВПГ1, ВПГ2), вирус варицелла-зостер (ВВЗ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ) играют важную роль в инфекционной патологии глаза. Первичное заражение ВГЧ происходит в детстве и в дальнейшем вирусы пожизненно персистируют в клетках хозяина: ВПГ и ВВЗ в нейронах чувствительных ганглиев, ЦМВ – в клетках миелоидного происхождения (макрофагах, моноцитах), ВЭБ – преимущественно в В-лимфоцитах. Латентные ВГЧ легко реактивируются под влиянием разных факторов. Бóльшая часть герпетических увеитов обусловлена не первичной инфекцией, а реактивацией персистирующего вируса.

ВПГ 1-го, 2-го типа и ВВЗ – частая причина передних увеитов у иммунокомпетентных пациентов. Эти увеиты характеризуются острым рецидивирующим течением, снижением остроты зрения, болью в глазу, фотофобией, гиперемией, наличием роговичных преципитатов, повышением уровня ВГД, возможна секторальная атрофия радужки. По сравнению с ВПГ ВВЗ вызывает увеит у лиц более старшего возраста [1]. Преимущественно односторонний характер этих увеитов связан, вероятно, с неравномерным распределением латентных ВПГ и ВВЗ в парных ганглиях с обеих сторон головы и шеи.

С реактивацией хронической инфекции ВЭБ (высокий уровень в крови IgG-антител к раннему антигену или длительное выявление IgM-антител к капсидному антигену) ассоциируют двусторонние передние негрануломатозные увеиты и периферические хориоидиты, возможны васкулиты и геморрагии сетчатки. При вовлечении ЦНС отмечают двусторонние дефекты полей зрения. Специфических симптомов увеитов, вызванных ВЭБ, нет, необходимо лабораторное подтверждение.

Прием валганцикловира (450 мг 2 раза в день в течение 1 мес) дал хороший терапевтический эффект у 9 из 14 больных с увеитами и серологическими маркерами реактивации хронической инфекции ВЭБ, однако у 5 пациентов воспаление не купировалось [2].

По нашим данным, реактивация латентных ВПГ 1, 2 и ЦМВ влияет существенно на частоту возникновения рецидивов и характер течения увеитов неясной этиологии у взрослых и детей. Включение в комплексную терапию противогерпетических препаратов сокращает срок лечения [3, 4].

Анализ внутриглазных жидкостей (ВГЖ) в полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления генома возбудителя и в иммуноферментном анализе (ИФА) для определения внутриглазного синтеза специфических антител повысил эффективность этиологической диагностики и расширил имеющееся представление о спектре инфекционных увеитов.

На результаты ПЦР и ИФА влияли сроки взятия материала: интраокулярная продукция противогерпетических антител наблюдалась в течение всего периода заболевания, а вирусная ДНК детектировалась только в начале увеита, что существенно отличало герпетические увеиты от токсоплазмозных, при которых геном токсоплазмы не выявлялся в глазу раньше 3-й недели от начала воспаления [5].

ЦМВ долго ассоциировали с внутриутробной патологией глаза и ретинитами у пациентов с иммуносупрессией. Накопились данные о его значении при передних увеитах, эндотелиитах роговицы у иммунокомпетентных лиц [6].

Важную роль в клиническом проявлении заболеваний глаз, вызванных ЦМВ, играет состояние иммунной системы: при иммунодепрессии воспаление локализуется в заднем отрезке глаза, а у иммунокомпетентных лиц – в переднем [1]. Однако многие пациенты с эндотелиитами роговицы при ЦМВ ранее получали иммуносупрессивную терапию (местно или системно), что могло привести к ослаблению местного иммунитета [1].

ЦМВ ассоциируют с синдромом Познера–Шлоссмана: ДНК вируса и местный синтез антител обнаруживается во влаге передней камеры в острый период при повышении уровня ВГД и не выявляется в период ремиссии, что указывает на связь глаукомо-циклитического криза с реактивацией вируса [1, 7]. В эксперименте было показано, что ДНК ЦМВ сохраняется в радужке мышей в течение нескольких месяцев после заражения [1].

Обсуждается также роль ВВЗ, ВПГ, Helicobacter pylori, но наиболее достоверные данные свидетельствуют об этиологическом значении ЦМВ. Роль ЦМВ подтверждается также терапевтической эффективностью ганцикловира и валганцикловира, подавляющих его репликацию. Местное применение ганцикловира снижало частоту эпизодов повышения уровня ВГД [7].

Клиническая картина вирусного увеита определяется комбинацией двух факторов: внутриглазной репликацией вируса и локальным иммунным ответом на него, включающим реакции врожденного иммунитета (ВИ) и адаптивного (АИ). Инфекция усиливает продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, способствует притоку в глаз нейтрофилов, натуральных киллеров, Т- и В-лимфоцитов, секретирующих провоспалительные цитокины (TNF-α, INF-γ и др.) и способных оказывать цитотоксическое действие на зараженные клетки. Активное воспаление при увеитах, вызванных ВПГ и ВВЗ, направлено на элиминацию вируса, но травматично для тканей глаза. Синтез противовоспалительных цитокинов, Т-регуляторные (Тreg) клетки ограничивают его. Прогноз во многом определяется балансом между сроками подавления интраокулярной репликации вируса и ослаблением воспалительного ответа. Тяжесть и исходы увеитов, вызванных ВГЧ, зависят от патогенности вируса, иммунного статуса и генетических особенностей пациента [1].

ВГЧ играют важную роль в развитии ретинитов у иммуноподавленных и острого некроза сетчатки (ОНС) у иммунокомпетентных пациентов. Этиологию ОНС определяют по результатам ПЦР и ИФА анализа ВГЖ. Значение каждого ВГЧ при ОНС, по данным литературы, варьирует. При двусторонних ОНС ВПГ1 выявлен у 66,6%, ВПГ2 – у 16,6%, ВВЗ – у 13,3% [8–10]. При одностороннем ОНС чаще обнаруживали ВВЗ.

У мышей линии ВАLB/С с экспериментальным ОНС, вызванным ВПГ 1, инфильтрат состоял из CD4+ Т-клеток, полиморфонуклеаров, В-клеток, макрофагов. В очаге некроза выявляли клетки пигментного эпителия сетчатки и активированные клетки Мюллера. Клетки инфильтрации и клетки сетчатки продуцировали повышенный уровень TNF-α, INF-γ [11].

У пациентов с тяжелой иммунодепрессией (СПИД, пересадка органов, прием иммунодепрессантов) описаны медленно прогрессирующий ЦМВ-ретинит (обычно при количестве CD4+ Т-хелперов меньше 50 клеток/мл) и быстро прогрессирующий наружный некроз сетчатки в основном ВВЗ-этиологии [11]. При ОНС наблюдается моно-, а при ретинитах в условиях иммунодепрессии нередко отмечается смешанная инфекция разными ВГЧ. Хотя при всех герпетических некротизирующих ретинитах в сетчатке выявляют активно реплицирующийся вирус, клиническая форма заболевания во многом определяется иммунным статусом пациента.

Роль иммунного ответа в патогенезе вирусных ретинитов видна на примере увеита иммунного восстановления (Immune recovery uveitis, IRU) – глазного проявления общего воспалительного синдрома иммунного восстановления (Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). IRU возникает у больных СПИДом с ретинитом ЦМВ этиологии в анамнезе, у которых в результате высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) число Т-хелперов начинает превышать 50–100 клеток/мл (иммунное восстановление). В отличие от перенесенного в период иммуносупрессии цитомегаловирусного ретинита для IRU характерно активное воспаление: передний увеит, витриит, отек макулы, эпиретинальные мембраны, ангиит, папиллит [12].

Факторы риска возникновения IRU: большая площадь перенесенного ранее цитомегаловирусного ретинита и быстрое восстановление иммунной системы: снижение титра ВИЧ и увеличение числа CD4+ хелперов. Патогенез IRU во многом неясен. Иммуногистологическое исследование эпиретинальной мембраны при IRU выявило хроническое воспаление с преобладанием Т-лимфоцитов.

Обобщая имеющиеся данные, большинство исследователей полагают, что IRU обусловлен реакцией T-лимфоцитов на ЦМВ антиген, сохранившийся в сетчатке после ранее перенесенного цитомегаловирусного ретинита. Есть и другие версии патогенеза IRU: аутоиммунные реакции на измененные вирусом клетки сетчатки, дисбаланс в восстановлении Т-эффекторных и Т-регуляторных клеток, что приводит к избыточному воспалительному ответу у больных, получавших ВААРТ [12].

Кроме ЦМВ, причиной IRU могут быть и другие оппортунистические инфекции, вызвавшие ретинит в период иммунодепрессии.

Вирус краснухи (ВК). Генез гетерохромного увеита Фукса (СФ) долго был неясен. Впервые о возможной этиологической роли ВК сообщили Quentin CD и Reiber, обнаружив в ВПК больных РНК ВК и специфические антитела. СФ связывают и с другими вирусами (ЦМВ, вирусом Чикунгунья).

Увеит при СФ отличает хроническое, медленно прогрессирующее, слабовыраженное воспаление. В отличие от герпесвирусных увеитов радужка инфильтрирована в основном CD8+, а не CD4+ Т-лимфоцитами. Уровни провоспалительных цитокинов в ВПК при СФ выше, чем в контрольной группе, но ниже, чем при других вирусных увеитах, что согласуется с умеренным воспалением при СФ (данные получены при обследовании небольшого числа больных) [13]. Для С.Ф. характерно преобладание в радужке и ВГЖ CD8+ Т-лимфоцитов, высокий уровень во ВПК IL-10 и INF-γ, снижение концентрации TGF-β.

ВК попадает в глаз гематогенно при внутриутробном либо постнатальном заражении. Его этиологическая роль подтверждается внутриглазным синтезом антител к вирусу почти у 100% больных с СФ; наличием у 18–22% больных РНК ВК в ВГЖ; снижением частоты СФ в США после введения массовой вакцинации против краснухи. Но ряд авторов считают, что ставить знак равенства между СФ и увеитом, ассоциированным с ВК, нельзя [13, 14].

Если для ВПГ, ВВЗ, ЦМВ характерна острая литическая инфекция, то для ВК – медленное прогрессирование, не связанное с непосредственным цитопатическим действием вируса на ткани глаза. В отличие от ВГЧ, находящихся в межрецидивный период в латентном состоянии, полностью подавить активность ВК не удается. Полагают, что СФ – результат постоянной слабой иммунной активации, обусловленной ВК [13].

Энтеровирусы (ЭВ). В конце ХХ в. в ряде территорий России у новорожденных и детей раннего возраста отмечались вспышки переднего увеита, вызванного ЭВ ЕСНО19 и ЕСНО11 [15]. Энтеровирусный увеит (ЭУ) отличался острым течением, быстрой очаговой деструкцией радужки, деформациями зрачка, формированием мембран в передней камере глаза. У 15–30% детей развивались осложнения: катаракта, глаукома, нарушение зрительных функций. Введение в переднюю камеру глаза обезьян штаммов, выделенных от больных с ЭУ, полностью воспроизводило симптоматику увеита у детей [16].

Особенность ЭУ – прогрессирующий характер развития осложнений после первичного острого заболевания без явных клинических признаков рецидива увеита. В опыте на обезьянах выявили длительную репликацию ЭВ в глазу (до 2 мес с постепенным снижением титра) и наличие антигена вируса в оболочках глаза (до 4 лет) после начала клинического заболевания.

В отдаленные сроки антиген ЭВ в большем количестве был в заднем отрезке глаза: в ганглиозных и ядерных слоях сетчатки, сосудах хориоидеи, зрительном нерве [17]. По-видимому, после острой фазы ЭУ с активным размножением вируса в тканях глаза наступает стадия его длительной слабой репликации, чем можно объяснить развитие и прогрессирующий характер поздних осложнений ЭУ [18].

Арбовирусы – группа вирусов, передающихся человеку через укус членистоногих. В последние годы появились данные о заболеваниях глаз, вызванных вирусами Зика и Эбола. Преобладают хориретиниты, ретиниты, васкулиты сетчатки, также описаны и конъюнктивиты [19].

В эксперименте обнаружен гематогенный занос вируса Зика в глаз: при подкожном заражении новорожденных мышей развивалась продуктивная инфекция тканей глаза с дегенерацией сетчатки. Вирус выделялся из тканей глаза в течение 30 дней после заражения, вирусная РНК выявлялась до 53 нед [20].

Таким образом, увеиты вызываются разными вирусами, наиболее известны вирусы группы герпеса. По-видимому, в дальнейшем спектр увеитогенных вирусов будет расширяться. Воспаление увеального тракта может быть обусловлено интраокулярной репликацией вируса как при ВГЧ или острых ЭУ либо персистенцией вирусов в тканях глаза как при СФ, ассоциированном с ВК, и поздних осложнениях Э.У. Клиническая картина, тяжесть и исходы вирусных увеитов зависят не только от этиологического агента, но во многом определяются адекватностью иммунного ответа и генетическими особенностями пациента. Выявление инфекционной этиологии некоторых увеитов неясного генеза способствует своевременному назначению специфических препаратов.

Неинфекционные или недифференцированные увеиты (undifferentiated uveitis) – гетерогенная группа увеитов неясного, предположительно иммуноопосредованного, генеза, хотя термин «неинфекционный увеит» нельзя рассматривать как синоним «аутоиммунного увеита» (АИУ) [21]. Термин «недифференцированные увеиты» (НДУ) предложен в связи с тем, что неудачные попытки выявить возбудитель не исключают полностью роли инфекций в их патогенезе. В настоящее время этот вопрос активно изучается, современное состояние проблемы изложено в обзорах [21–26, 31].

Возможность развития АИУ подтверждена в опытах на грызунах, иммунизированных экстраокулярно антигенами сетчатки. Показано, что для развития экспериментального АИУ (ЭАИУ) одних антигенов сетчатки недостаточно, необходимо иммунизировать животных смесью антигенов сетчатки с полным адъювантом Фрейнда (ПАФ), в состав которого входят убитые микобактерии туберкулеза или бактериальные эндотоксины. Эти данные косвенно указывают на роль инфекции в патогенезе АИУ.

Еще одно подтверждение роли инфекций в развитии АИУ получено в опытах на трансгенных мышах, имеющих специфичный к антигену сетчатки Т-клеточный рецептор. У этих грызунов ЭАИУ воспроизводится без адъюванта. Однако обязательным условием является наличие у них собственной микробной флоры, так как ЭАИУ не развиваются у линии мышей, выведенных в стерильных условиях [21].

Аутоиммунные заболевания опосредуются адаптивным иммунитетом (АИ), но главную роль в его активации играют клетки врожденного иммунитета (ВИ): макрофаги, моноциты и нейтрофилы [22]. Основным триггером ВИ являются инфекции.

С помощью поверхностных паттерн-распознающих рецепторов (ПРР) (Pattern Recognition Receptors-PRRs) клетки ВИ взаимодействуютс молекулярными структурами (Pathogen Associated Molecular Patterns-PAMPs), характерными для больших групп микроорганизмов (вирусов, бактерий, грибов, простейших, паразитов) и чужеродными для человека, идентифицируют их, перерабатывают и представляют клеткам АИ [21], после чего развивается реализуемый Т- и В-лимфоцитами специфический иммунный ответ.

Накапливаются данные о роли экстраокулярно локализованных микроорганизмов в патогенезе АИУ, хотя механизмы их участия не вполне ясны. Обсуждается роль молекулярной мимикрии, неспецифической активации, распространения эпитопа, собственной микробиоты кишечника и т. д. [21–26, 31].

Молекулярная мимикрия. АИУ могут возникнуть из-за наличия перекрестно реагирующих антигенов у ряда микроорганизмов с антигенами тканей глаза (молекулярная мимикрия), в результате чего синтезируются антитела к аутоантигенам и активируются аутореактивные Т-лимфоциты [25, 26].

Выявлены гомологичные последовательности у пептидов ротавирусов и S-ag сетчатки: ЭАИУ при подкожном введении пептида ротавируса в комплексе с ПАФ клинически и гистологически не отличается от вызванного S-аg сетчатки, возможно, ротавирусы могут участвовать в индукции и хронизации неинфекционных увеитов у людей [22, 27].

У некоторых энтеробактерий (Klebsiella, Enterobacter, Shigella, Yersinia), у Chlamydia trachomatis обнаружены сходные участки с белком, кодируемым геном HLA-B27, в связи с этим исследуется их роль при HLA-B27-ассоциированных увеитах [28]. Триггерным фактором может быть мимикрия между антигенами комменсальных бактерий и сетчатки.

Полагают, что патогенными аутоантигенами при классической аутоиммунной болезни Фогта–Каянаги–Харада являются пептиды тирозиназы_450−462 (фермента, катализирующего синтез меланина). Обнаружена структурная гомология между ними и одним из оболочечных антигенов ЦМВ. У инфицированных ЦМВ лиц возможно образование Т-лимфоцитов, перекрестно реагирующих с тирозиназой [29].

Неспецифическая активация (bystander асtivation). Повреждение клеток, вызываемое микроорганизмами, может сопровождаться высвобождением аутоантигенов и активацией аутореактивных Т- и В-лимфоцитов с последующим повреждением собственных клеток [23, 24].

Распространение эпитопа (еpitope spreading) – один из механизмов прогрессии иммунного ответа за счет включения новых Т-лимфоцитов, стимулированных разными эпитопами (антигенными детерминантами) одного белка либо эпитопами разных белков [25]. При наличии аутоантител одного вида аутоиммунная болезнь прогрессирует медленнее, чем при наличии аутоантител к разным антигенам. Клинически распространение эпитопа проявляется вовлечением в процесс все новых и новых тканей организма, не ограничиваясь лишь «первоначальным» органом. Этот эффект сравнивают с «эффектом домино» [30].

Суперантигены. Суперантигены в отличие от остальных антигенов вызывают массовую неспецифическую поликлональную активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов без предварительного процессинга и представления его антигенпрезентирующими клетками в комплексе с молекулами HLA 2-го класса. Это приводит к быстрому выбросу большого количества провоспалительных цитокинов. Все известные сегодня суперантигены выявлены у патогенных микроорганизмов и имеютбелковую природу [23].

Кишечная микробиота. Обсуждается важная роль кишечной микробиоты – совокупности микроорганизмов, населяющих кишечник, в патогенезе аутоиммунных заболеваний [24, 31, 32]. Потенциальным триггерным фактором может быть мимикрия между антигенами комменсальных бактерий и антигенами ретины. При ЭАИУ мышей тяжесть увеита ассоциировалась с определенными видами кишечных комменсалов, причем штаммы бактерий у мышей с увеитами и контрольной группы различались. Лечение мышей с ЭАИУ смесью из 4 противомикробных препаратов (ампициллин, метронидазол, неомицин и ванкомицин) изменяли кишечную микробиоту и cущественно уменьшали тяжесть увеита.

Таким образом, инфекционные микроорганизмы прямо или опосредованно вовлекаются в патогенез многих форм неинфекционных или недифференцированных увеитов. Экспериментально подтверждено, что дисрегуляция микробиома, особенно кишечного, способствует развитию иммуноопосредованного интраокулярного воспаления. Неконтролируемый, избыточный иммунный ответ хозяина может вызвать продолжающееся повреждение клеток даже после удаления инфекции. Несмотря на экспериментально установленные причинно-следственные связи между инфекцией и аутоиммунными заболеваниями, определить инфекционные триггеры у конкретного человека трудно. Это может быть связано с отсроченной клинической манифестацией аутоиммунных болезней уже после элиминацияпатогена (гипотеза «hit-and-run» «ударил (поразил) и беги»). Также возможно, что инициирующая инфекция локализуется в удаленном от органа-мишени месте [25].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Кричевская Г. И. – канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отд. иммунологии и вирусологии – https://orcid.org/0000-0001-7052-3294

Катаргина Л. А. – д-р мед. наук, профессор, зам. директора по научной работе, нач. отд. патологии глаз у детей – https://orcid.org/0000-0002-4857-0374

Автор, ответственный за переписку: Кричевская Галина Исааковна – e-mail: gkri.ru